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ELIMINACION DEL AMONIACO • AMONIOTELICOS: Especies acuáticas como peces óseos. • URICOTELICOS: Aves y reptiles • UREOTELICOS: Animales terrestres NH3 Acido úrico Urea En el hombre: Urea compuesto no tóxico y muy soluble. A nivel renal parte del amoníaco se excreta como ión amonio siendo muy importante este mecanismo para el mantenimiento del equilibrio ácido-base. • Además del amoníaco formado en los tejidos, una cantidad considerable es producida por las bacterias intestinales a partir de las proteínas de la dieta . • Este amoníaco se absorbe y pasa a la sangre portal. • Normalmente el hígado elimina el amoníaco de la sangre portal, de tal manera que la sangre periférica está exenta del mismo. • Esto es esencial ya que cantidades muy pequeñas de amoníaco son tóxicas para el SNC, produciendo temblor, visión borrosa y en los casos mas graves, coma y muerte. • Por un mecanismo cíclico, el AMONÍACO resultante de la desaminación oxidativa del glutamato (proceso que ocurre en casi todos los tejidos), se convierte en el hígado en UREA que luego por vía sanguínea llega a los riñones y se excreta por orina. TOXICIDAD DEL AMONIACO • A NIVEL CEREBRAL [NH4+] : revierte la reacción de la glutamato deshidrogenasa [a-cetoglutarato] Inhibición del CK [ATP] Valores normales: 5-10 mM de NH3 en sangre Transporte de los grupos aminos de los aminoácidos • El amoníaco producido permanentemente en los tejidos, es transportado hacia el hígado bajo la forma de un compuesto, no tóxico, la GLUTAMINA, que puede atravesar con facilidad las membranas celulares por ser una molécula neutra. • La reacción es catalizada por una enzima mitocondrial, muy abundante en tejido renal, denominada GLUTAMINA SINTETASA la cual requiere energía en forma de ATP. REACCION DE LA GLUTAMINA SINTETASA ATP + ADP + Pi NH4+ Glutamina sintetasa Glutamato Glutamina REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE LA ENZIMA GLUTAMINA SINTETASA • Regulación alostérica (+) a-cetoglutarato, ATP (-) Carbamil-fosfato (ciclo de la urea), Glutamina, Pi (+) Desadenilación • Regulación Covalente GS ACTIVA (-) Adenilación GS AMP INACTIVA REACCION DE LA GLUTAMINASA + H2O + Glutaminasa Glutamina Glutamato Enzima Mitocondrial Muy activa en hígado y riñón NH4+ TRANSPORTE Y DESTINO DEL AMONÍACO La mayoría de los tejidos Glutamato Glutamina sintetasa Glutamina Hígado Músculo Aminoácidos Glutamato Glutaminasa Glutamato deshidrogenasa Glutamina Piruvato Alanina Alanina Piruvato Ciclo de la Glucosa Alanina Glucosa Glucosa Ciclo de la Glucosa- Alanina Translocasas El grupo amino proveniente de la desaminación oxidativa del glutamato en la mitocondria, y el CO3H- de las oxidaciones biológicas, forman un compuesto inestable, el Carbamil fosfato Entra el 2° grupo amino El carbamilfosfato es utilizado en la síntesis de las bases pirimidínicas que intervienen en la formación de los nucleótidos pirimidínicos REGULACION DEL CICLO DE LA UREA Regulación a corto plazo Regulación a largo plazo Carbamil fosfato sintetasa I Biosíntesis de las enzimas del ciclo (+) N-Acetil glutamato (+) Aumento proteínas de la dieta Aumento degradación proteínas endógenas (Inanición ) GASTO ENERGETICO DEL CICLO DE LA UREA • Formación de Carbamil fosfato: 2 ATP • Ingreso de Aspartato: 1 ATP AMP + PPi EN TOTAL: 3 ATP 4 enlaces ricos en energía 2 Pi PROPIEDADES DE LA UREA • Molécula pequeña, sin carga. • Difusible • Soluble • Atóxica • El 50% de su peso es nitrógeno. • Permite la eliminación de 2 productos de desecho: CO2 y NH3 • Valores Normales: 25-30 gr de urea diarios Lanzadera malato-aspartato Biciclo o shunt (desviación) aspartato- argininosuccinato. Rutas que conectan los destinos de los grupos amino con los esqueletos carbonados de los aac. • Existen defectos genéticos en diferentes enzimas del ciclo de la Urea que lleva a una incapacidad para convertir amoníaco en urea • Hiperamoniemias, Citrulinemia, Argininemia y otras. • Los pacientes que tienen esta patología no pueden tolerar dietas ricas en proteínas. • En estos casos para suplementar los aminoácidos esenciales se incluyen en la dieta los a-cetoácidos análogos que constituyen la parte esencial de estos aminoácidos. Catabolismo del esqueleto carbonado de los aminoácidos. Aminoácidos cetogénicos y glucogénicos. Vías metabólicas a piruvato. Vías del alfa-cetoglutarato, del oxalacetato, de fumarato y acetoacetil CoA. Gluconeogénesis a partir de aminoácidos. GLUCONEOGENESIS • TIENE LUGAR PRINCIPALMENTE EN HIGADO • SE SINTETIZA GLUCOSA A PARTIR DE PRECURSORES QUE NO SON HIDRATOS DE CARBONO. • PRECURSORES: • GLICEROL • a -CETOACIDOS • LACTATO • PIRUVATO • ES UN PROCESO QUE CONSUME ENERGIA Clasificación de los aminoácidos de acuerdo al destino de sus esqueletos carbonados • Aminoácidos Glucogénicos: Los esqueletos carbonados pueden utilizarse para la síntesis de glucosa (aa. no esenciales) • Aminoácidos Cetogénicos: Los esqueletos carbonados pueden ser convertidos en cuerpos cetónicos (Leucina y Lisina) • Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos: Fenilalanina, Tirosina, Isoleucina y Triptofano GLUCOGÉNICOS Los que forman: # piruvato # intermediarios del ciclo de Krebs. CETOGÉNICOS Son los que generan: acetil-CoA o aceto-acetato COFACTORES UTILIZADOS EN REACCIONES DE DEGRADACION DE ESQUELETOS CARBONADOS • TETRAHIDROFOLATO (FH4): Transferencia de unidades de un carbono (metilo, formilo, metileno, etc.) • S-ADENOSILMETIONINA (SAM): Transferencia de metilos. • TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4): Transportador de electrones AMINOACIDOS QUE FORMAN PIRUVATO TREONINA Treonina aldolasa TRIPTOFANO ACETALDEHIDO GLICINA N5N10-Met FH4 PPL FH4 Serina hidroxi metil transferasa SERINA PPL CISTEINA 2 pasos Oxidación y transaminación Gluconeogénesis ACETO ACETIL CoA PPL ALANINA Serina deshidratasa ALT ó GPT PIRUVATO PDH ACETIL-CoA AMINOACIDOS QUE RINDEN OXALACETATO ASPARRAGINA H2O Asparraginasa NH4+ ASPARTATO GOT PPL OXALACETATO acetoglutarato Glutamato AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN aCETOGLUTARATO Arginina H2O Prolina Oxidasa Arginasa Urea aminotransferasa Ornitina g-semialdehído Glutámico Glu-semialdheído deshidrogenasa NH4+ FH4 N5FormiminoFH4 Glutaminasa Glutamato Histidina 4 pasos Glutamina Glutamato deshidrogenasa a-cetoglutarato AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN SUCCINIL- CoA Treonina Metionina a-cetobutirato Valina Isoleucina Propionil-CoA Metil malonil-Co A Succinil-CoA Solo los AG con número impar de C originan un producto glucogénico. AMINOACIDOS QUE PRODUCEN ACETOACETILCoA Fenilalanina Lisina Triptofano Alanina Tirosina Fumarato Leucina Glutaril-CoA ACETOACETATO Acetil-CoA ACETOACETIL-CoA Acetil-CoA Treonina Aldolasa (Microorganismos) Degradación de AG de n° impar DEGRADACION DE AMINOACIDOS RAMIFICADOS EN TEJIDOS EXTRAHEPATICOS Aminoácido ramificado aminotransferasa Transaminación • Esta degradación tiene lugar en riñón, músculo, corazón y tejido adiposo. • Hígado no posee la aminotransferasa específica a-cetoácido deshidrogenasa a-cetoácidos derivados de acil-CoA X