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Vacunas
e
inmunoterapias
Alejandro Chabalgoity
Desarrollo Biotecnológico
Instituto de Higiene – Facultad de Medicina
Muchos patógenos han
desarrollado mecanismos que
le permiten evadir la
respuesta inmune y no pueden
ser eliminados en forma
natural:
importancia de las vacunas
La utilización masiva de las vacunas disponibles,
en su mayoría desarrolladas empíricamente,
ha tenido un enorme impacto en salud humana,
sólo superado por la disponibilidad de agua
potable
Vaccines have been the
greatest achievement of
biomedical sciences. Their
impact in public health is only
exceeded by the availability
of potable water
Vaccines have been the
greatest achievement of
biomedical sciences. Their
impact in public health is only
exceeded by the availability
of potable water
Cronograma de aparición de las principales vacunas
de uso humano:
-
1796: Vacunación contra la viruela
1885: Vacuna contra la rabia
1925: Toxoide diftérico, Toxoide tetánico y tos combulsa
1937: Vacuna contra la fiebre amarilla
1943: Vacuna contra influenza
1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio
1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio
1960: Vacuna contra el sarampión
1966: Vacuna contra la rubeóla
1975: Vacuna contra hepatitis B
1980: Viruela erradicada
1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B)
1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B
Incidencia pre- y postvacunación de las
enfermedades prevenibles.
¿ Qué hace posible la
vacunación?
Dos propiedades fundamentales de la inmunidad
adquirida:
* Especificidad
* Memoria
¿Que características debe
tener?
- Segura
- Evita la enfermedad
- Protege a una proporción alta de quienes la reciben
- Induce protección duradera
- Carece de efectos secundarios
- Estable
- Bajo costo por dosis
¿Que tipos de vacunas existen?
Tradicionalmente, se han utilizado:
 Microorganismos vivos atenuados empíricamente,
patogenos de otras especies
 Microorganismos muertos
 Antígenos purificados ("subunidades")
Proteínas o polisacáridos del patógeno
* Virus
Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg)
* Bacterias
- Polisacáridos capsulares (ej: neumo y meningo)
- Exotoxinas modificadas (Toxoide tetánico)
Respuesta inmune en la vacunación contra polio
Impacto del uso de vacunas
La utilización masiva de las vacunas tradicionales
(desarrolladas empíricamente):
 Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando
sustancialmente la expectativa de vida de la población
 Ha permitido el control de patógenos:
- causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad
duradera
-carentes de variación antigénica
- para los que existen modelos experimentales
VACUNAS
SISTEMATICAS
NO SISTEMATICAS
Dr. Jorge Quian
MSP - 2008
VACUNAS
SISTEMATICAS
Dr. Jorge Quian
MSP - 2008
VACUNAS
NO
SISTEMATICAS
Antimeningocóccica
Antipapilomavirus
Antigripal
Dr. Jorge Quian
MSP - 2008
Recommended Childhood Immunization
Schedule in U.S.A (2001)
Sin embargo:
 Las enfermedades infecciosas siguen siendo el
principal problema de salud humana (y animal) en el mundo
 Algunos patógenos para las que existen vacunas, mantienen
alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global
con las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable)
Existen situaciones en las que el principio clásico de
vacunación no es aplicable (respuesta inmune débil, o no efectiva)
 Necesidad de vacunas terapéuticas; (HSV, cancer)
Es necesario contar con
nuevas y mas eficaces
vacunas
Situación actual
En los últimos años se ha producido un avance
espectacular en el diseño de nuevas vacunas como
resultado de:
- incremento en el conocimiento de cómo los
patógenos causan enfermedad
- avance en el conocimiento de la inmunología
de las infecciones
- avances tecnológicos: ADN recombinante,
análisis masivo de información genética, etc.
Why can’t we go on with the same
approach used for classic vaccines to
develop new ones?
• First encounter may not result in protective
immunity
• Classical approach may elicit immunopathology
• We may need vaccinate people already infected
Diseño racional de nuevas
vacunas e inmunoterapias
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patógeno en particular
– Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)
Vacunas de mucosas
• La mayoría de los patógenos ingresas por mucosas:
respuesta localizada la mas efectiva
• Ags adminstrados por vía sistémica no generan
RIM
• Estrategias para generar RIM
– Uso de vectores vivos (principalmente bacterias)
– Uso de proteínas derivadas de patógenos con
propiedad adyuante (toxina colérica, toxina
termolabil de E.coli, flagelina, etc.)
Salmonella enterica as a
vector for new vaccines
and immunotherapies
The development of live Salmonellae
into a delivery system for oral vaccines
 Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined
mutations into the chromosome
 Can be administered orally; persist in the tissues for a
limited period of time stimulating strong immune responses
 Engineered to express heterologous antigens
Can elicit protective responses after a single dose
 It has a very good record of safety use, as demonstrated in
phase I and phase II clinical trials
Mucosal vaccination delays or prevents prion
infection via an oral route
Percent survival
100
PrPx2
PrPx1
Control
50
0
0
100
200
300
400
500
600
Incubation
Goni et al Neuroscience (2005)
Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004
A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for
a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine
Chabalgoity et al Vaccine (2000)
An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus
granulosus, the causative agent of human hydatid disease
Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008)
Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006
Flagellin as mucosal adjuvant
Flagellin a mucosal adjuvant
Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5
expression in CLN and spleen
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patógeno en particular
– Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)
– Generación adecuada de memoria inmunológica
(vacunas conjugadas)
Vacunas conjugadas
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patógeno en particular
– Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)
– Generación adecuada de memoria inmunológica
(vacunas conjugadas)
– Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (vacunas a ADN)
Vacunas génicas
 Muy seguras
 Efectivas en modelos experimentales
 Fácil producción y escalado
 Generan mecanismos efectores especiales
Vacunas génicas (DNA
vaccines)
Vacunas génicas
 Muy seguras
 Generan mecanismos efectores especiales
 Fácil producción y escalado
 Efectivas en modelos experimentales
 En clínica RI en general débiles
Necesidad de mejorar su potencia
- adyuvantes moleculares
- pistola génica, inmunización cutánea
- vectores vivos
Adjuvantes moleculares (agonistas
de TLR, CpG, citoquinas, etc.)
Gene-gun para
Vacunas a ADN
Inmunización
transcutánea
Vacunas a DNA portadas por
bacterias atenuadas
MHC
class I ó II
?
Nucleus
APC
Learning from successful vaccines…
J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424
YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR
adaptor proteins.J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424
Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production
The lessons…
• Future vaccinologists should not only concern themselves
with using the right combination of adjuvants but also
having vaccine preparations that are “clean,” but which
recapitulate the immunogenicity of the “dirty” vaccines
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
• Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patógeno en particular
– Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)
– Generación adecuada de memoria inmunológica
(vacunas conjugadas)
– Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (adyuvantes moleculares, coadministración de citoquinas, vacunas a ADN)
– Potenciar respuestas naturalmente débiles
(cáncer)
Vacunas para cáncer:
Células tumorales modificadas
Vacunas para cáncer:
Modificación ex vivo de
Células dendríticas
Towards new Immunotherapies:
Targeting recombinant
cytokines to
the immune system
using live attenuated
Salmonella
Salmonella accumulates inside solid
tumors
1.E+06
UFC/gr
1.E+05
1.E+04
Tumor
1.E+03
Liver
1.E+02
Spleen
1.E+01
1.E+00
7
14
21
Days post-immunization
28
Live attenuated Salmonella as a vector for oral
cytokine gene therapy in melanoma
120
SL-IL4
SL-IL18
SL-VR1012
80
Control
60
40
4000
20
Control
3500
SL-IL4
3000
SL-IL18
2500
SL-VR1012
3
0
20
25
30
35
40
45
Days post-inoculation with B16F1
50
55
Tumor volume mm
% surviving mice
100
2000
1500
1000
500
0
12
14
16
18
20
22
24
26
Days post inoculation w ith B16F1 cells
Agorio et al J Gene Med (2007)
Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella
in a Acute Myeloid Leukemia model
% leukemia free animals
80
60
*p=0,028
WEHI3B
40
WEHI3B LVR03-VR1012
WEHI3B LVR03-VR1012(IL4)
% B cells on bone marrow
20
25
*
20
0
day 19
day 22
day 40
15
* p= 0,039
10
* p= 0,015
5
0
WEHI3B
WEHI3B + LVR03(VR1012)
WEHI3B + LVR03(VR1012IL4)
Naive
* Brugnini et al in preparatioin
Salmonella & Clostridium
into clinical trials…
Applications into veterinary field?
Uso de la información de
proyectos genoma y la
bioinformática para acelerar el
descubrimiento de nuevos
candidatos vacunales
- Inmunoinformática para descubrimiento
de epítopes T
- REVERSE VACCINOLOGY
Is it possible to develop the “magic
bullet”?
Can we exhaust the immune system with
too many vaccines?
Problemas asociados a los
nuevos desarrollos:
 Altas inversiones en I+D resultan en altos precios
 Existencia de “vacunas huérfanas”
 Diferencia genética de patógenos puede resultar
en efectividad relativa
Sumado a esto:
Las vacunas tradicionales “baratas” están
comenzando a escasear
Vacunas tradicionales:
disponibilidad vs. demanda
Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001
Es necesario llevar
adelante Investigación y
Desarrollo en nuevas
vacunas en nuestros países
• There is a growing concern about
safety of vaccines