Download Miguel O`Ryan - Sabin Vaccine Institute

Norovirus: Enfermedad y
Desarrollo de Vacunas
Miguel O’Ryan, M.D.
Universidad de Chile
Contribución de
Robert L. Atmar, M.D.
Baylor College of Medicine
Vaccinology 2015
Conflicto de interés
• Takeda Vaccines, Inc.  research grant
funding
Vaccinology 2015
Objetivos de la presentación
• ¿Que es norovirus?
• ¿Porqué es importante en adultos?
• ¿Porqué es importante en niños?
• ¿Es posible prevenir la infección/ enfermedad?
• ¿Desarrollo de vacunas, donde estamos?
• ¿Como usaremos vacunas contra norovirus?
Vaccinology 2015
¿Que es el norovirus?
Familia Caliciviridiae
• Norovirus
• Sapovirus
• Lagovirus
• Vesivirus
• Nebovirus
• No cultivable
Vaccinology 2015
Genogroup II
Genogroup I
Porcine
Norovirus
Clasificación
Genogroup VI
Canine
Feline/Canine
Genogroup III
Genogroup IV
Bovine
Genogroup V
Murine
Vaccinology 2015
Ramani et al. Curr Opin GE 2014;30:25
Variaciones genéticas derivan en cambio de
cepas predominantes a través del tiempo
Vaccinology 2015
Lindesmith et al. J Virol 2011;85:231
http://www.cdc.gov/norovirus/reporting/calicinet/data.html
Vaccinology 2015
Características de Transmisión
•
•
•
•
Baja dosis infectante (10.000 partículas)
Alta concentración en deposiciones y vómitos
Alta resistencia a inactivación
Vías de transmisión
– Fecal-oral
• Alimento, agua
• Persona-a-persona
• Ambiente/fómites
– Vía aérea– vómito
Vaccinology 2015
Manifestaciones clínicas
• Diarrea acuosa
• Vómito
• Otros – cólicos intestinales/dolor, nausea,
fiebre, cefalea
• Complicaciones
– Deshidratación
– Hypokalemia
– Desnutrición (immunocomprometido)
– CID
– Muerte
Vaccinology 2015
¿Porqué es importante en
adultos?
Vaccinology 2015
Impacto
• Causa el 16% de las gastroenteritis aguda de
la comunidad
• Brotes asociado a alimentos
– Causa ~50% de brotes asociado a agentes
conocidos
– ~26% de la enfermedad por norovirus se debe a
alimentos contaminados
Vaccinology 2015
Impacto Annual en los Estados Unidos y
Riesgo por Persona a lo Largo de la Vida
1 in 5,000 to 7,000
570-800
Deaths
56,000-71,000
Hospitalizations
1 in 50 to 70
400,000
Emergency department visits
1.7-1.9 million
Outpatients visits
19-21 million
Total illnesses
Vaccinology 2015
1 in 9
1 in 2
5 times
Hall et al. Emerg Infect Dis 2013;19:1198
Impacto de Norovirus en Brotes de
Gastroenteritis
• Colegios
• Restaurantes
• Campamentos de
verano
• Complejos hoteleros
• Hospitales
• Hogares de ancianos
• Cruceros
• Barcos de guerra
• EE.UU.: 50-60% brotes
asociados a agua y
alimentos.
• Inglaterra: 43% brotes
asociado a alimentos.
• Suecia y Holanda: 67% y
80% de brotes
respectivamente.
• Chile: 46% de 55 brotes
reportados
oportunamente entre
Julio 2000-Enero 2003
Vaccinology 2015(EID Julio 2005)
http://www.cdc.gov/norovirus/reported-outbreaks.html
Vaccinology 2015
Otras poblaciones especiales
• Hogares de ancianos/hospitales
• Cruceros/viajeros
• Inmunocomprometidos
• Militares
Vaccinology 2015
Un adulto mayor fallecido y un
Segundo hospitalizado!!
ICMSS 2015
Diarrea del Viajero
• 2nda-4ta causa más común
Vaccinology 2015
Duración Prolongada de Enfermedad en
Receptores de Trasplante de Médula Ósea
Vaccinology 2015
Roddie et al. Clin Infect Dis 2009;49:1061
Impacto en Militares
• Brotes en
– Campamentos de Entrenamiento
– Bases Internacionales
– Barcos de guerra
Vaccinology 2015
¿Porqué es importante en niños?
Vaccinology 2015
Impacto de la diarrea aguda infecciosa al año 2013-2014
Vaccinology 2015
Fisher-Walker Lancet 2013; 381: 1405-16
U. De Chile
Contexto: Una variedad de patógenos
O’Ryan et al Exp Rev Anti infect ther 2010; 8: 671-681
Vaccinology 2015
Relevancia relativa de Rotavirus y Norovirus en Chile
Vaccinology
2015
Acute Diarrheal Episodes Requiring Medical Visit
O’Ryan et
al. Ped Infect Dis J, 2010
Impacto de la vacunación por Rotavirus:
Norovirus el “nuevo líder”
United States
Finland
Payne D. N Eng J Med 2013; 368:1121-30
Hemming M. Eur J Pediatr 2013; 172:739-746
Vaccinology 2015
O´Ryan M, Riera-Montes
M, Lopman B
Norovirus in Latin
America: Systematic
Review and MetaAnalysis
Setting
Number of studies
Mean prevalence (95% CI)
Submitted
Total
Pre-RV
vaccine
Post-RV
vaccine
All
Pre-RV vaccine
Post-RV
vaccine
Overall
29
21
8
15% (13 - 18)
15% (12 - 19)
16% (12 - 22)
Community
8
3
5
15% (11 - 21)
11% (4 - 21)
18% (14 - 23)
Outpatient
7
6
1
14% (10 - 19)
13% (9 - 17)
21% (15 - 27)
Hospital
19
16
3
16% (12 - 21)
17% (12 - 22)
13% (4 - 26)
Excreción asintomática 7-8%
Vaccinology 2015
Impacto de Norovirus
Rotavirusc
440,000 deaths
2 M hospitalized
25 M clinic visits
111 M episodes of
gastroenteritis
requiring only
home care
c
Vaccinology 2015
worldwide children <5 yrs of age
Parashar et al, EID, 2003
En resumen..
 Norovirus es la segunda causa en frecuencia causante de
gastroenteritis aguda en niños y pasará a ser la primera
una vez implementada la vacunación contra rotavirus.
 Infecciones asintomáticas por NV son más frecuentes
 Ambos virus causan una proporción similar de casos leves
 Norovirus causa en general casos menos severos pero:
 Casos moderados a severos son frecuentes a nivel
hospitalario y en personas de edades avanzadas
 Norovirus en bastante mayor medida que Rotavirus se
asocia con enfermedad en adultos y grandes brotes
asociados a agua y/o alimentos contaminados.
Vaccinology 2015
Vacuna: ¿Qué esperar?
 Reducción de visitas médicas por diarrea
 Dependiendo de la eficacia vaccinal podría reducir en:


Hasta un 19% las visitas SU/Hospitalizaciones por diarrea
aguda en niños < 5 años de edad.
Hasta un 15% de las consultas ambulatorias por diarrea
aguda(similar a rotavirus)
 Reducción de muertes asociadas a diarrea
 Se estiman 200.000 muertes al año en los países más
pobres del mundo
 Prioridad : media-alta
Vaccinology 2015
¿Es posible prevenir la
infección/enfermedad?
Vaccinology 2015
Inmunidad
• Protección (corta duración) documentada en
adultos expuestos a “challenge” sucesivos.
– Identificación de marcadores inmunológicos
correlacionados con protección
• Historia natural en poblaciones pediátricas
Vaccinology 2015
Niveles séricos de anti-NV HBGA (histo
blood group antigen) y desarrollo de
enfermedad en voluntarios
HBGA blocking
Total anti-NV ELISA Titer
BT50
1,000
ELISA
100
100,000
10,000
1,000
100
10
10
GE
No GE
p=0.0015, Fisher’s
GE
No GE
Not significant
Vaccinology 2015
Reeck et al. JID 2010;202:1212
La respuesta de anticuerpos puede ser
heterotípica
10,000
BT50 Titer
1000
100
10
1
Pre
Post
Pre
Post
Pre
Vaccinology 2015
Post
Pre
Post
Pre
Post
Lindesmith et al. J Virol 2010;84:1800
Otros posibles marcadores
inmunológicos
• IgA salivar – riesgo de enfermar
• Células B IgG de memoria – riesgo de
enfermar
• IgA fecal al día 7 – duración de excreción viral
Vaccinology 2015
Ramani et al. J Infect Dis 2015; 212:397
Posible rol protector de infecciones previas
Cohorte chilena
Vaccinology 2015
Cohorte peruana
Saito M et al CID 2014;58:483
54 children had repeated GII.4 diarrhea with no difference in symptoms
Vaccinology 2015
Cohorte ecuatoriana
Lopman B JID 2015;2011:1813
Vaccinology 2015
Que se puede concluir
 Semejante a rotavirus, una primo infección por
norovirus GII en lactantes parece proteger contra una
reinfección sintomática por norovirus GII.
 Protección cruzada entre tipos G parece menos
probable.
 La protección entre clades de GII podría ser amplia?
 Una vacuna para lactantes parece posible
Cuanto dura la protección?
Cuan amplia es?
Vaccinology 2015
¿Desarrollo de vacunas, donde
estamos?
Vaccinology 2015
Vacunas en estado avanzado de desarrollo
 Dos candidatos que utilizan VLPs (virus-like particles)
en desarrollo clínico
 Prototipo: vacuna inoculación nasal; monovalente 100
mcg GI.1 VLP
 Vacuna IM bivalente incluye tipos GI.1 y GII.4 VLPs

Formulado con Al(OH)3 (aluminum hydroxide) and MPL
adjuvant (GSK)
Vaccinology 2015
Vacunas en estado avanzado de desarrollo
 Porqué VLPs?
 Representación conformacional apropiada de la cápside
viral
 No infeccioso
 Relativamente fácil de producir a gran escala
 Eficacia/efectividad demostrada en otras patologías (eg,
VPH)
Vaccinology 2015
Vaccinology 2015
An Intramuscular Bivalent Norovirus
GI.1/GII.4 Virus Like Particle Vaccine Protects
Acute Gastroenteritis after Experimental
Human GII.4 Oral Challenge
David I. Bernstein MD, MA, Robert L. Atmar MD, G. Marshal Lyon MD, MMSc,
John J. Treanor MD, Wilbur H. Chen MD, MS, Robert W Frenck MD, Xi Jiang
PhD, Jan Vinjé PhD, Mohamed S. AL-Ibrahim MD, Jill Barrett MPH, David Y.
Graham MD, Charles Richardson PhD, Robert Goodwin PhD, Astrid Borkowski
MD, PhD, Ralf Clemens MD, PhD, and Paul M. Mendelman MD
Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, Baylor College
of Medicine and Michael E. DeBakey VAMC, Houston, TX, Emory University School of Medicine,
Atlanta, GA, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY University of Maryland School of
Medicine, Baltimore, MD, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, Shin Nippon
Biomedical Laboratories, Baltimore, MD, The EMMES Corp., Rockville, MD, Takeda Vaccines
(Montana), Bozeman, MT, and Takeda Vaccines, Zurich, Switzerland
ID Week Presentation,
San
Vaccinology
2015Francisco October 5, 2013
Study LV03-105
Resultados: Síntomas severos
• 100% reduction observed in severe vomiting and/or diarrhea in
PCR+ subjects receiving vaccine vs placebo
5
4
No. of Challenged
Subjects with
Severe Symptoms
3
Vaccine
(n=50)
2
Placebo
(n=48)
1
0
Vomiting or Diarrhea
Gastroenteritis
Symptom
Severe vomiting and/or
diarrhea
Vaccine
(%)
n = 50
Placebo
(%)
n = 48
Rate Difference
(95% CI)
% Reduction
(95% CI)
0
(0%)
4
(8.3%)
-8.3
(-16.2, -0.5)
100.0%
(-,-)
Vaccinology 2015
p value
(Fisher’s
Exact)
0.054
Study LV03-105
Síntomas Moderados a Severos
• 68% reduction observed in moderate or severe vomiting and/or
diarrhea in PCR+ subjects receiving vaccine vs placebo
10
8
No. of Challenged
Subjects with
Moderate or
Severe Symptoms
6
Vaccine
(n=50)
4
Placebo
(n=48)
2
0
Vomiting or Diarrhea
Gastroenteritis Symptom
Vaccine
(%)
n = 50
Placebo
(%)
n = 48
Rate Difference
(95% CI)
% Reduction
(95% CI)
p value
(Fisher’s
Exact)
Moderate or severe
vomiting AND/OR diarrhea
3
(6.0%)
9
(18.8%)
-12.8
(-25.6, 0.1)
68.0%
(-11.2, 90.8)
0.068
Vaccinology 2015
Study LV03-105
Síntomas leves, moderados y severos
• 52% reduction observed in mild, moderate or severe vomiting
and/or diarrhea in PCR+ subjects receiving vaccine vs placebo
20
No. of Challenged
Subjects with Mild,
Moderate or Severe
Symptoms
15
10
Vaccine
(n=50)
5
Placebo
(n=48)
0
Vomiting or Diarrhea
Gastroenteritis Symptom
Mild, moderate or severe
vomiting and/or diarrhea
Vaccine
(%)
n = 50
Placebo
(%)
n = 48
Rate Difference
(95% CI)
% Reduction
(95% CI)
p value
(Fisher’s
Exact)
9
(18.0)
18
(37.5)
-19.5
(-36.8, -2.2)
52.0
(3.8, 76.1)
0.042
Vaccinology 2015
¿Que viene?
 Estudios Fase IIb/III en
 Lactantes: modelo vacuna rotavirus
 Poblaciones adultas en riesgo: brotes (fuerzas armadas),
ancianos
 Novedades probables el 2017!
Vaccinology 2015
Preguntas que deberemos contestar
• Protección en poblaciones adultas y pediátricas:
– Infección vs enfermedad
• Cuanto dura la protección?
• Se podrá mejorar la inmunogenicidad/
protección?
• Cuan “amplia” será la protección contra cepas
heterotípicas?; cuantos VLPs se requerirán?
Vaccinology 2015
¿Como usaremos vacunas contra
norovirus?
Vaccinology 2015
Dependerá de varios factores
• Eficacia protectora
• Duración de la protección
• Impacto de la variación antigénica viral
• Co-administración con otras vacunas
• IM en niños; desde los primeros meses de
vida en adelante, 2 o 3 dosis?
Vaccinology 2015
Gracias
Vaccinology 2015
Información Adicional
Vaccinology 2015
Lugares de ocurrencia de 1518 Brotes
confirmados de NoV, U.S., 2010-2011
Other/Unknown
14%
Cruise Ship
School
Hospital
Long Term
Care Facility
4%
4%
4%
59%
7%
Party/Event
8%
Restaurant
Vaccinology 2015
CDC
% Infected
Dos estudios evaluando HID50% de
Virus Norwalk
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
UNC
BCM
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Inoculum Dose (log10 genomic copies)
HID50% ~ 1.0-1.3 x 103 genomic copies
Vaccinology 2015
Teunis et al. J Med Virol 2008;80:1468
Atmar et al. submitted, 2013
Excreción Viral en deposiciones en
enfermos
GE
Vaccinology 2015
Atmar et al. Emerg Infect Dis 2008;14:1553
Excreción Viral en deposiciones en
excretores asintomáticos
Vaccinology 2015
Atmar et al. Emerg Infect Dis 2008;14:1553
Niveles de excreción en personas
infectadas
• Up to 1 million HID50 of virus present in 1
microliter of feces at peak virus shedding
• Up to 1000 HID50 present in 1 microliter of
feces for 7-10 days after illness onset
• Up to 10,000 HID50 present in 1 mL of
vomitus
Vaccinology 2015
Difícil de inactivar
• Acid stable – pH 2.7 x 3 hrs (2/3 ill)
• Heat stable – 60oC for 30 min (4/17 ill)
• Free chorine
– ~5-mg/L (5/8 infected)
– 10 mg/L (0/8 infected)
• Hydrostatic pressure (104 genomic copies)
– 400 MPa, 6oC x 5 min (3/14 infected)
– 600 MPa, 6oC x 5 min (0/10 infected)
Vaccinology 2015
Dolin et al. PSEBM 1972;140:578
Keswick et al. AEM 1985;50:264
Leon et al. AEM 2011;77:5476
Norovirus VLPs
• Different expression systems
–
–
–
–
Baculovirus (Jiang et al. JVI 1992;66:6527)
Yeast (Xia et al. JMV 2007;79:74)
VEE replicons (Harrington et al JVi 2002;76:730)
Plants (e.g., potato, tomato) (Mason et al. PNAS 1996;93:5335)
• Preclinical studies – VLPs immunogenic when
administered by different routes:
– Intramuscular (IM) (Jiang et al. JVI 1992;66:6527)
– Orally (PO) (Ball et al. JVI 1998;72:1345)
– Intranasally (IN) (Guerrero et al. JVI 2001;75:9713)
Vaccinology 2015
Components of Bespak UniDose Intranasal
Delivery Device
Vaccine delivered as dry powder by IN administration
Vaccinology 2015
Sztein Malaga VED2009
Intranasal Vaccine Induces Hemagglutination
Inhibition (HAI) Antibody Against Norwalk
Virus
LV01-102 Study
Vaccinology 2015
El-Kamary et al. J Infect Dis 2010;202:1649
Will IN-Delivered NoV VLP Vaccine Protect
Against Illness?
• Proof of concept study (LV01-103)
• Two stages:
– Stage 1: Vaccine or placebo (Norwalk virus VLPs)
– Stage 2: Homologous virus challenge (10 HID50
of Norwalk virus)
Day
-42
0
21
42 0 4 7 21 30
180
Stage 2
Stage 1
Vaccinology 2015
Atmar et al. NEJM 2011;365:2178
Per Protocol Efficacy Analysis of
Intranasal VLP Vaccine
Endpoint
NV infection
Viral AGE
(Def. 1,2,3)
Vaccine
(N=43)
60.5%
36.8%
P Value
(Fishers’
Exact)
Placebo
(N=41)
% Reduction
(95% CI)
82.1%
26.2%
(0.8%, 45.1%)
0.046
69.2%
46.8%
(15.2%, 66.6%)
0.006
Vaccinology 2015
Atmar et al. NEJM 2011;365:2178
Serum IgA Responses to Bivalent
Intramuscular Vaccine (50/50 mcg)
GII.4
GI.1
Vaccination
Vaccination
Vaccinology 2015
Treanor et al. J Infect Dis epub Jun 20, 2014
LV03-105 Per Protocol Efficacy Analysis
Illness (VorD)
Severity
Infected
Severe
Vaccine
(N=50)
Placebo
(N=48)
% Reduction
(95% CI)
0%
8.3%
100%
Mod-severe
6.0%
18.8%
68%
(-11.2%, 90.8%)
Any
20.0%
37.5%
47%
(-3.6%, 72.5%)
Vaccinology 2015
P Value
(Fishers’
Exact)
0.054
0.068
.074
Bernstein et al. J Infect Dis epub Sep 28, 2014
Potential Impact of a Norovirus Vaccine
• Simulation model by CDC investigators
• Annual costs of NoV-associated hospitalization
~$500M; foodborne NoV ~$2 billion
• Economic evaluation (50% efficacy)
– Low cost vaccine (<$25) & protection for 12 mos.
cost per case averted similar to flu vaccine
– Higher priced vaccine with similar economics with
longer protection or greater efficacy.
Vaccinology 2015
Bartsch et al. Vaccine 2012;30:7097