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Vacunas e inmunoterapias Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnológico Instituto de Higiene – Facultad de Medicina Muchos patógenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no pueden ser eliminados en forma natural: importancia de las vacunas La utilización masiva de las vacunas disponibles, en su mayoría desarrolladas empíricamente, ha tenido un enorme impacto en salud humana, sólo superado por la disponibilidad de agua potable Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water Cronograma de aparición de las principales vacunas de uso humano: - 1796: Vacunación contra la viruela 1885: Vacuna contra la rabia 1925: Toxoide diftérico, Toxoide tetánico y tos combulsa 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla 1943: Vacuna contra influenza 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio 1960: Vacuna contra el sarampión 1966: Vacuna contra la rubeóla 1975: Vacuna contra hepatitis B 1980: Viruela erradicada 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B) 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B Incidencia pre- y postvacunación de las enfermedades prevenibles. ¿ Qué hace posible la vacunación? Dos propiedades fundamentales de la inmunidad adquirida: * Especificidad * Memoria ¿Que características debe tener? - Segura - Evita la enfermedad - Protege a una proporción alta de quienes la reciben - Induce protección duradera - Carece de efectos secundarios - Estable - Bajo costo por dosis ¿Que tipos de vacunas existen? Tradicionalmente, se han utilizado: Microorganismos vivos atenuados empíricamente, patogenos de otras especies Microorganismos muertos Antígenos purificados ("subunidades") Proteínas o polisacáridos del patógeno * Virus Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg) * Bacterias - Polisacáridos capsulares (ej: neumo y meningo) - Exotoxinas modificadas (Toxoide tetánico) Respuesta inmune en la vacunación contra polio Impacto del uso de vacunas La utilización masiva de las vacunas tradicionales (desarrolladas empíricamente): Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando sustancialmente la expectativa de vida de la población Ha permitido el control de patógenos: - causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad duradera -carentes de variación antigénica - para los que existen modelos experimentales VACUNAS SISTEMATICAS NO SISTEMATICAS Dr. Jorge Quian MSP - 2008 VACUNAS SISTEMATICAS Dr. Jorge Quian MSP - 2008 VACUNAS NO SISTEMATICAS Antimeningocóccica Antipapilomavirus Antigripal Dr. Jorge Quian MSP - 2008 Recommended Childhood Immunization Schedule in U.S.A (2001) Sin embargo: Las enfermedades infecciosas siguen siendo el principal problema de salud humana (y animal) en el mundo Algunos patógenos para las que existen vacunas, mantienen alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global con las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable) Existen situaciones en las que el principio clásico de vacunación no es aplicable (respuesta inmune débil, o no efectiva) Necesidad de vacunas terapéuticas; (HSV, cancer) Es necesario contar con nuevas y mas eficaces vacunas Situación actual En los últimos años se ha producido un avance espectacular en el diseño de nuevas vacunas como resultado de: - incremento en el conocimiento de cómo los patógenos causan enfermedad - avance en el conocimiento de la inmunología de las infecciones - avances tecnológicos: ADN recombinante, análisis masivo de información genética, etc. Why can’t we go on with the same approach used for classic vaccines to develop new ones? • First encounter may not result in protective immunity • Classical approach may elicit immunopathology • We may need vaccinate people already infected Diseño racional de nuevas vacunas e inmunoterapias Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular – Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) Vacunas de mucosas • La mayoría de los patógenos ingresas por mucosas: respuesta localizada la mas efectiva • Ags adminstrados por vía sistémica no generan RIM • Estrategias para generar RIM – Uso de vectores vivos (principalmente bacterias) – Uso de proteínas derivadas de patógenos con propiedad adyuante (toxina colérica, toxina termolabil de E.coli, flagelina, etc.) Salmonella enterica as a vector for new vaccines and immunotherapies The development of live Salmonellae into a delivery system for oral vaccines Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined mutations into the chromosome Can be administered orally; persist in the tissues for a limited period of time stimulating strong immune responses Engineered to express heterologous antigens Can elicit protective responses after a single dose It has a very good record of safety use, as demonstrated in phase I and phase II clinical trials Mucosal vaccination delays or prevents prion infection via an oral route Percent survival 100 PrPx2 PrPx1 Control 50 0 0 100 200 300 400 500 600 Incubation Goni et al Neuroscience (2005) Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004 A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine Chabalgoity et al Vaccine (2000) An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus granulosus, the causative agent of human hydatid disease Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008) Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006 Flagellin as mucosal adjuvant Flagellin a mucosal adjuvant Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5 expression in CLN and spleen Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular – Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) – Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) Vacunas conjugadas Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular – Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) – Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) – Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (vacunas a ADN) Vacunas génicas Muy seguras Efectivas en modelos experimentales Fácil producción y escalado Generan mecanismos efectores especiales Vacunas génicas (DNA vaccines) Vacunas génicas Muy seguras Generan mecanismos efectores especiales Fácil producción y escalado Efectivas en modelos experimentales En clínica RI en general débiles Necesidad de mejorar su potencia - adyuvantes moleculares - pistola génica, inmunización cutánea - vectores vivos Adjuvantes moleculares (agonistas de TLR, CpG, citoquinas, etc.) Gene-gun para Vacunas a ADN Inmunización transcutánea Vacunas a DNA portadas por bacterias atenuadas MHC class I ó II ? Nucleus APC Learning from successful vaccines… J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424 YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR adaptor proteins.J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413–424 Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production The lessons… • Future vaccinologists should not only concern themselves with using the right combination of adjuvants but also having vaccine preparations that are “clean,” but which recapitulate the immunogenicity of the “dirty” vaccines Estrategias de desarrollo Dirigidas a: • Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular – Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) – Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) – Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (adyuvantes moleculares, coadministración de citoquinas, vacunas a ADN) – Potenciar respuestas naturalmente débiles (cáncer) Vacunas para cáncer: Células tumorales modificadas Vacunas para cáncer: Modificación ex vivo de Células dendríticas Towards new Immunotherapies: Targeting recombinant cytokines to the immune system using live attenuated Salmonella Salmonella accumulates inside solid tumors 1.E+06 UFC/gr 1.E+05 1.E+04 Tumor 1.E+03 Liver 1.E+02 Spleen 1.E+01 1.E+00 7 14 21 Days post-immunization 28 Live attenuated Salmonella as a vector for oral cytokine gene therapy in melanoma 120 SL-IL4 SL-IL18 SL-VR1012 80 Control 60 40 4000 20 Control 3500 SL-IL4 3000 SL-IL18 2500 SL-VR1012 3 0 20 25 30 35 40 45 Days post-inoculation with B16F1 50 55 Tumor volume mm % surviving mice 100 2000 1500 1000 500 0 12 14 16 18 20 22 24 26 Days post inoculation w ith B16F1 cells Agorio et al J Gene Med (2007) Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella in a Acute Myeloid Leukemia model % leukemia free animals 80 60 *p=0,028 WEHI3B 40 WEHI3B LVR03-VR1012 WEHI3B LVR03-VR1012(IL4) % B cells on bone marrow 20 25 * 20 0 day 19 day 22 day 40 15 * p= 0,039 10 * p= 0,015 5 0 WEHI3B WEHI3B + LVR03(VR1012) WEHI3B + LVR03(VR1012IL4) Naive * Brugnini et al in preparatioin Salmonella & Clostridium into clinical trials… Applications into veterinary field? Uso de la información de proyectos genoma y la bioinformática para acelerar el descubrimiento de nuevos candidatos vacunales - Inmunoinformática para descubrimiento de epítopes T - REVERSE VACCINOLOGY Is it possible to develop the “magic bullet”? Can we exhaust the immune system with too many vaccines? Problemas asociados a los nuevos desarrollos: Altas inversiones en I+D resultan en altos precios Existencia de “vacunas huérfanas” Diferencia genética de patógenos puede resultar en efectividad relativa Sumado a esto: Las vacunas tradicionales “baratas” están comenzando a escasear Vacunas tradicionales: disponibilidad vs. demanda Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001 Es necesario llevar adelante Investigación y Desarrollo en nuevas vacunas en nuestros países • There is a growing concern about safety of vaccines