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BACTERIAS REPLICACION EXTRACELULAR REPLICACION INTRACELULAR Neumococo Mycobacterium tuberculosis BACTERIAS Gram positivas Gram negativas VIRUS Replicación de los virus Herpes simplex Parásitos Helmintos Protozoos Taenia Tripanosoma Crusi Hongos Histoplasma capsulatum Trichophyton Respuesta Inmune Innata Adaptativa • Inmediata (horas) • Lenta (días) • Menos específica • Más específica Respuesta inmune innata Redundancia y especialización Adherencia al epitelio Penetración sub- epitelial Infección local de tejidos Protección contra la infección Flora Normal Factores químicos locales (ácidos grasos antibacterianos, lisozima, transferrina, lactoferrina, defensinas, etc) Factores físicos (descamación, secreciones, oscilaciones ciliares, movimiento peristáltico, etc) Fagocitos (especialmente a nivel alveolar) Péptidos y proteínas antibacterianas Fagocitos Células Tgd Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos, dendríticas) Mastocitos Células NK Complemento Respuesta inflamatoria aguda 1-ACTIVACION DEL COMPLEMENTO VIA CLASICA VIA LECTINAS VIA ALTERNA Complejo Ag-AC Unión de la lectina de unión a manosa (MBP) a carbohidratos ricos en manosa de la superficie de microorganismos SUPERFICIE DEL MICROORGANISMO MBP C3 B,D,P C3 CONVERTASA C3a,C5a C3b MEDIADORES INFLAMATORIOS OPSONIZACION RECLUTAMIENTO FAGOCITOS Remoción complejos ines. MICROORGANISMOS REMOCION DE Componentes Terminales C5b, C6, C7, C8 y C9 COMPLEJO ATAQUE LITICO OPSONIZACION INFLAMACION C3a C5a C3b COMPLEMENTO C5-C9 CITOTOXICIDAD C3bi y productos degradación POTENCIACION DE LA RESPUESTA B Cascada de extravasación leucocitaria El desplazamiento (rolling) celular sobre la superficie del endotelio vascular, se debe a la débil unión de las selectinas Flujo sanguíneo S-Lex E-Selectin Adhesion y rolling Unión estable Diapédesis (A favor de gradiente de quimioatractantes) (Activación de integrinas) Mac-1 Rc IL-8 IL-8 Quimoquinas (IL-8) Migración ICAM-1 2-ACTIVACION DE CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA (MACRÓFAGOS, NEUTRÓFILOS) Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PMAP (patrones moleculares asociados a patógenos) Características de los PMAP son patrimonio de los patógenos pero no de sus huéspedes son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente) Ejemplos de PMAP LPS Peptidoglicano Acido lipoteicoico manosa de oligosacáridos microbianos DNA conteniendo motivos CpG no metilados RNA doble cadena Los RRP mejor estudiados son los Receptores Tipo Toll (TLR) El macrófago destruye al microorganismo por mecanismos dependientes e independientes del oxígeno 1- Reconocimiento del patógeno. 2- Fagocitosis. 3- Destrucción del patógeno por mecanismos microbicidas: Dependientes del oxígeno hipohalitos, cloraminas, etc.) (O2-, H2O2, OH-, 1O , 2 Independientes del oxígeno (Enzimas lisosomales, péptidos anti-microbianos como defensinas, catelicidinas, BPI, etc.) El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatractantes Citoquinas Quimioatractantes IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 • Aumento de expresión de • Activación de células NK moléculas de adhesión Extravasación leucocitaria IL-8 LTB4 • Reclutamiento de neutrófilos al foco inflamatorio • Aumento de la permeabilidad vascular Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase aguda Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos Efectos locales El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas que también ejercen efectos sistémicos IL-1, IL-6, TNF Respuesta de fase aguda IL-12, IL-18 Activación de células NK HIGADO Síntesis de Proteínas de Fase Aguda MEDULA OSEA Movilización de neutrófilos HIPOTALAMO Inducción de la diferenciación de células T CD4 al fenotipo TH1 Aumento de la temperatura corporal Efectos sistémicos Cinética de la respuesta inmune IFN TNF IL-12 Células T citotóxicas Anticuerpos Células NK Carga viral Días post-infección 3- Activación de células NK durante procesos infecciosos: IFN-g, IFN- e IFN- IFN-g IL-12 Efectivo frente a bacterias intracelulares IL-15 IL-18 Células NK Macrófago IFN-, IFN- Célula infectada con virus LPS Bacterias Productos bacterianos Funciones conocidas de las células NK Actividad anti-tumoral y anti-viral (citotoxicidad mediada por receptores NK y secreción de IFN-g) Inmunidad contra infecciones por bacterias y parásitos intracelulares (activación de macrófagos por secreción de IFN-g) CCDA: citotoxicidad celular dependiente de Ac (receptores para fracción constante de Ac) Regulación de la respuesta inmune a través de un diálogo recíproco con CDs y secreción de citoquinas La lógica del sistema inmune y las células NK “lo microbiano no-propio” “lo propio ausente” “lo propio alterado/inducido” RRPs NKRs RECEPTORES DE LAS CÉLULAS NK (NKRs): KIRs, NKG2, etc. UN PATÓGENO PODRÁ TRANSFORMAR UNA CÉLULA DEL HUÉSPED EN BLANCO POTENCIAL DE LAS CÉLULAS NK POR DOS MECANISMOS: Diferencias entre inmunidad innata y adaptativa Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Inmediata Lenta No es clonal Es clonal Reconoce motivos conservados: RRP pesentes en la línea germinal Antígeno-específica: TCR y BCR generados por reordenamientos génicos No genera memoria Genera memoria INTERACCION Diferenciación de la respuesta adaptativa PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS Y SU PRESENTACIÓN A LOS LINFOCITOS T Células Presentadoras de Antígenos Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B El TCR reconocen tanto el MHC como el peptido Linfocito T CPA ¿cómo llega el péptido hasta este sitio? 1. Vía endógena o biosintética péptidos presentados por CMH de clase I a LT CD8+ 2. Vía endocítica péptidos presentados por CMH de clase II a LT CD4+ Vía endógena o biosintética Vía endocítica Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I Clase II En células pesentadoras de antígeno En todas las células del organismos LT citotoxicos (CD8+) LT helpers (CD4+) Características del MHC POLIMORFISMO POLIGENISMO citoplasmático Intravesicular Extracelular Sitio de degradación citosol Vesículas endocíticas Vesículas endocíticas Unido a Clase I Clase II Clase II Presentado a LT citotóxico LT helper LT helper Ejemplos virus Micobacterias Hongos, bacterias Tipo de patógenos LINFOCITOS T ONTOGENIA, MECANISMOS DE ACTIVACIÓN Y FUNCIONES Los timocitos generan su receptor antigénico (TCR) por recombinación somática SELECCIÓN POSITIVA SELECCIÓN NEGATIVA Cambios en el patrón de expresión de moléculas de adhesión inducidos a consecuencia de la activación T Ingresa al ganglio por las HEV Ingresa al endotelio activado de un tejido inflamado ACTIVACION Linfocito T CD8+ naive Linfocito T CD8+ citotóxico Linfocito T CD4+ naive Linfocito Linfocito Linfocito Linfocito Linfocito B naive Plasmocito secretor de Ac Th1 Th2 Th17 Treg Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol Perfil Th1 y activación del macrófago LB Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol Th17 Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol Paradigma Th1/Th2 • El camino de diferenciación esta determinado por el patrón de citocinas presente en el ganglio linfático durante la activación, el cual depende de las señales que recibió la CD en el tejido infectado a través de sus RRPs. • Los linfocitos Th1 y Th2 secretan diferentes citocinas las cuales marcan el perfil completo de la respuesta inmune que se montara. Th1 Respuesta celular Th2 Respuesta humoral Activación de linfocitos T CD8+ Colaboración de LT CD4 en la activación de LT CD8 LINFOCITOS B ONTOGENIA, MECANISMOS DE ACTIVACIÓN Y FUNCIONES Recombinación somática de los genes de inmunoglobulinas (médula ósea) IgM IgD IgG IgE IgA INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL DE LINFOCITOS B (médula ósea) ZONA PARACORTICAL Señal 1 Señal 2 Funciones de los anticuerpos Activación de complemento Degranulación de mastocitos Estimulación de ADCC en neutrófilos Transporte de IgA a través de mucosas Homeostasis del sistema inmune Inducción de tolerancia Central Periférica Regulación postactivación Inducción de anergia clonal de linfocitos T Inducción de anergia clonal de linfocitos B Células T regulatorias Apoptosis inducida por activación Resolución del proceso inflamatorio agudo CTLA-4 en el control de la expansión clonal T FUNCIONES EFECTORAS LT CD8+ citotóxico Apoptosis de células infectadas LT CD4+ Th1 Colaboración con macrófagos y LT CD8+ LT CD4+ Th2 Colaboración con LB LT CD4+ Treg Regulación de la respuesta inmune Inmunidad antiparasitaria?, autoinmunidad? LT CD4+ Th17 Plasmocitos Secreción de Ac específicos contra el agente patógeno Hepatitis Autoinmune Pediátrica (HAIp) o Adulta (HAIa) Presentan características serológicas e histológicas similares Las manifestaciones autoinmunes extrahepáticas son más frecuentes en HAIa. La HAIp tiene una evolución más severa a pesar de emplearse dosis mayores de inmunosupresores. La HAIp se asocia con HLA DRB1*1301 y DRB1*03. La HAIa con HLA DRB1*03 y DRB1*04. El infiltrado portal predominante de LT CD4+, junto con la asociación con el HLA de clase II, es indicativo de la participación de estos linfocitos en la patogénesis de la HAIp y la HAIa Objetivo: Definir el patrón de citocinas secretadas por las células CD4+ en el hígado de pacientes con Hepatitis Autoinmune tipo I. Expresión de citocinas Th1 y Th2 en el hígado de pacientes HAIp y HAIa: INF-g e IL-4 RT-PCR-Southern blot *** (n=11) *** (n=11) ** (n=3) (n=7) # (n=3) (n=9) ** p<0.01 y *** p<0.001 en comparación con los controles sanos; # p<0.05 en comparación con los HAIp (test U de Mann-Witney) La IL-12 juega un papel central en la diferenciación hacia LTh1 La IL-12 es un heterodímero formado por las subunidades p35 y p40, reguladas independientemente. El receptor de IL-12 está constituido por 2 subunidades: IL12R1 e IL-12R2. La IL-12R2 se induce con la diferenciación hacia LTh1. La IL-18 colabora con la IL-12 en la inducción de las respuestas Th1 y en la secreción de IFN-g. El IFN-g es la principal citocina efectora de las respuestas Th1. Sobreexpresión de otras citocinas Th1 en el hígado de HAIp: IL-12p40, IL-12R2 e IL-18 RT-PCR-Southern blot Western blot IL-12p40 ** (n=6) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 40 Kda- ** (n=11) HAIp CS Western blot IL-18 ** (n=5) (n=5) 1 (n=5) (n=5) 2 3 4 5 7 8 9 24 Kda18 Kda- HAIp ** p<0.01 pacientes HAIp vs. controles sanos (test U de Mann-Witney) 6 CS 10 11 Expresión de otra citocina Th2 en el hígado de HAIp: IL-10 RT-PCR-Southern blot (n=8) (n=8) El análisis del polimorfismo de IL-10, tampoco mostró diferencias entre pacientes y controles Estos resultados sugieren que la IL-10 no estaría implicada en la patogénesis de la HAI El aumento de la citocina Th2 IL-4 no se acompaña de IL-10. Sin embargo, se encontró un incremento de la cadena del TCR V24 en estos pacientes. La IL-4 podría provenir de linfocitos NKT V24+ Transcriptos Predominantes en HAIp Mayor expresión de moléculas asociadas a respuestas Th1 en HAIp respecto del hígado control: • IFN-g • IL-12p40 • IL-12R2 • IL-18 Estos resultados confirman la diferenciación Th1 local