Download Teoria de Receptores - VII Cuatrimestre Medicina
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FARMACODINAMIA FARMACO Captación y transducción de la señal Modulació n de la función Acciones No Deseadas EFECTO ADVERSO Acciones Deseadas Acciones Tóxicas Selectivas EFECTO TERAPEUTI CO Evolución histórica del concepto de receptor John Langley (1905): Nicotina y curare Sustancia Receptiva Paul Ehrlich (1910): Especificidad antiparasitarios Quimioreceptores “Los fármacos no actúan si no se fijan” Toxicidad selectiva Índice Terapéutico: Dtoxica/Dterapéutica RECEPTOR Componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos observados del fármaco. Receptor Tanto la afinidad de un fármaco por su receptor, como su actividad intrínseca, están determinadas por la estructura del fármaco. Las propiedades químicas necesarias para la acción óptima del receptor son: tamaño, forma, posición y orientación de grupos cargados y constante de acidez. • AFINIDAD: Facilidad a unirse al receptor • EFICACIA: Capacidad de iniciar respuesta, en el organismo, célula o tejido; guarda relación con la ocupación de receptores (Afinidad y Actividad Intrínseca) • ACTIVIDAD INTRÍNSECA: Capacidad complejo D-R para generar una respuesta. • POTENCIA: Capacidad de generar respuesta máxima, en relación a dosis: depende de la afinidad y la capacidad intrínseca del fármaco. del Clasificación de los fármacos según su mecanismo de acción INESPECÍFICOS La acción biológica no depende de la estructura química, sino que sus fisicoquímicas (solubilidad, pKa, poder óxido reductor, etc.) Actúan en dosis relativamente altas. Fármacos con estructuras químicas muy variadas provocan reacciones biológicas semejantes. Pequeñas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes de su acción biológica. Ejemplos: Agentes osmóticos (Manitol), Carbón activado. ESPECÍFICOS: La acción biológica depende de la estructura química. Actúan en dosis relativamente bajas. Presentan características estructurales comunes y la estructura fundamental está presente en todos ellos. Pequeñas variaciones en sus estructuras pueden provocan alteraciones importantes de su acción biológica, llevando a compuestos análogos o antagonistas. Poseen especificidad biológica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros. Ejemplos: casi todos. ESPECÍFICOS: No mediados por receptores: • Drogas que actúan modificando el pH • Agentes oxidantes o reductores • Precipitadores de proteínas • Agentes quelantes Mediados por receptores • Proteínas reguladoras • Proteínas de transporte • Proteínas estructurales • Acopladas a canales iónicos • Enzimas Importancia clínica del estudio de RECEPTORES 1. Determinan en gran parte las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentración de un fármaco y sus efectos farmacológicos AFINIDAD y # TOTAL DE RECEPTORES 2. La selectividad de la acción de los fármacos depende de los receptores 3. Sirven de intermediarios en las acciones de los antagonistas farmacológicos Estudio de RECEPTORES Ensayos biológicos Relación estructura química – actividad Agonistas Antagonistas Unión D-R Aislamiento de Receptores Secuenciación de AA en proteínas Aislamiento de genes y clonación Aspectos de la actividad de los receptores de fármacos 1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica 2. Su actividad como proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización 3. Son elementos claves de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos Características de la unión D-R Medible Dependiente de la concentración y de la afinidad del fármaco por el receptor Saturable Específica Reversible 1.La interacción F-R comprende dos fases: Formación del complejo F-R y producción del efecto. 1. Además de afinidad, el fármaco debe tener capacidad para producir el efecto biológico (actividad intrínseca). 1.La actividad intrínseca tiene valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para los agonistas completos, es igual a 0 para los antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para los agonistas parciales. Clasificación de fármacos en relación con la actividad intrínseca Agonistas: se unen al receptor y poseen actividad intrínseca. Antagonistas: se unen al receptor pero carecen de actividad intrínseca. Agonistas parciales: se unen al receptor y posen actividad intrínseca inferior a la presentada por los agonistas puros. Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad intrínseca con efectos opuestos a los del agonista puro. Agonista parcial: tiene actividad intrínseca “per se” aunque inferior al agonista puro (menor eficacia). En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo. Un fármaco con una eficacia muy alta podría alcanzar el efecto máximo sin necesidad de ocupar todos los receptores. La fracción no ocupada se conoce como receptores de reserva. Su existencia se demuestra con bloqueadores irreversibles. Un fármaco de baja eficacia (agonista parcial), no es capaz de alcanzar el efecto máximo aunque ocupe todos los receptores Receptores no ocupados o de reserva Acoplamiento fármaco-receptor Interacción entre fármacos Antagonismo Fisiológico Químico Farmacológico Competitivo No competitivo Mixto Sinérgismo Suma Potenciación ANTAGONISMO Antagonismo fisiológico: Los fármacos tienen acciones opuestas y actúan a través de receptores distintos. Antagonismo químico: Los fármacos, en base a su naturaleza química, reaccionan entre sí lo que conduce a la inactivación del fármaco activo. Antagonismo farmacológico: Implica la unión a un mismo receptor: Competitivo, No competitivo Antagonismo competitivo El agonista y el antagonista compiten por el mismo lugar de unión al receptor (de carácter reversible al aumentar la dosis de agonista) Antagonismo no competitivo Se une a otro lugar del receptor que impide que el agonista ejerza su efecto biológico (no reversible al aumentar la concentración del agonista) Competitivo No Competitivo Modifica la afinidad Modifica la eficacia SINERGISMO Interacción entre un agonista y un agonista parcial Potenciación del efecto de un fármaco: Aumentando su concentración a nivel del receptor Aumentando su afinidad por el receptor Aumentando el número de receptores funcionantes Supersensibilización Desensibilización Modificando su actividad intrínseca Aspectos de la actividad de los receptores de fármacos 1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica 2. Su actividad como proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización 3. Son elementos claves de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos TIPOS DE RECEPTORES a. Receptores de Membrana 1.Canales Iónicos 2.Receptores para sustancias liposolubles 3.Con actividad tirosina quinasa 4.Receptores acoplados a proteínas G b. Receptores intracelulares Receptores de membrana 7TM: METABOTRÓPICOS los receptores 7-TM establece la unión de un agonista a dicho receptor y este activa una secuencia; proteina G, adenilato ciclasa y efectores secundarios. Este receptor se clasifica en cuatro familias principales: clasificacion Clase I o A Clase II o B Clase III o C Clase IV o D Receptores semejantes a rodopsina. Receptores de secretina/glucagon Receptores metabotrópicos de glutamato/sensores de calcio Receptores putativos para feromona Receptores IOnotrÓpicos Estan acoplados a un canal iónico. Su activación produce cambios rápidos de la permeabilidad de la membrana postsináptica al sodio y calcio. Formados por 5 unidades (proteínas) que forman un canal, con un poro en el eje central 1. CANAL IÓNICO Estos receptores se clasifican: RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS NICOTINICOIDES ACETILCOLINA GLUTAMATO ASPARTATO GABA Y GLICINA PURINÉRGICOS P2X PERMITEN PASO DE Na, Ca y K 2. RECEPTOR PARA SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES Mecanismo de acción intracelular de los glucocorticoides 3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA 4. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G Relaciones entre efectos terapéuticos y tóxicos de un fármaco Efector Receptor 1. D + R DR 2. D + R 3. D+ X Respuesta Benéfica Tóxica X Benéfica Y Tóxica DR R1 DR1 X Benéfica R2 DR2 Y Tóxica GRACIAS !!!