Download Tratamiento farmacológico de la hepatitis C

Abordaje terapéutico del paciente
coinfectado por VIH y VHC
Dr. Juan A Pineda
Unidad de Enfermedades Infecciosas y
Microbiología. Hospital Universitario de Valme.
Sevilla.
Jornadas de 2012 de actualización en atención farmacéutica
al paciente con patologías víricas
Tratamiento antiviral del paciente
coinfectado: Dos caras de una misma
moneda.
TAR
Tratamiento
de la
Hepatitis C
Tratamiento antirretroviral del
paciente coinfectado: Peculiaridades.
• Momento de inicio.
• Toxicidad hepática.
• Compatibilidad con el tratamiento de la
hepatitis C.
Toxicidad hepática aguda por TAR
100
Frecuencia de hipertransaminasemia
Grado 3-4 según 3º fármaco
90
100
Grade 4 TE
Grade 3 TE
90
Grade 3 and 4 TE (%)
• Estudio prospectivo
80
observacional.
70
60
• 262 pacientes VIH/VHC que
50
iniciaron un TAR con 2 ITIAN
40
+ 1 IP o EFV.
30
• 7 hospitales españoles 20
10
• Enero 2007-Diciembre 2009.
0
EFV
• HT G3 y G4: Criterios de
Sulkowski.
• 4 (1.5%) pacientes tuvieron
que interrumpir el TAR
debido a toxicidad hepática.
80
70
60
G
G
50
40
FPV
LPV
30
ATV
20
10
SQV
7 (7.8)
5 (6.6)
0
3 (23.1)
3 (9.7)
2 (4.9)
0
n=
EFV
DRV/r
FPV/r
LPV/r
ATV/r
SQV/r
76
11
41
90
31
13
Neukam K. et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2605-2614.
Esteatosis en pacientes coinfectados por
VIH/VHC
• Estudio retrospectivo
multicéntrico español.
Frecuencia de EH y grado de esteatohepatitis
en las biopsias basal y de seguimiento
NAS Score
100%
• TAR 117 (80%).
p=0.002
8 (5.5%)
4 (3-4)
19 (13%)
22 (15%)
80%
Propor on of pa ents
• 146 pacientes VIH/VHC
con biopsias hepáticas
separadas [3.3 (2.0-5.2)
años)].
3 (3-4)
60%
p<0.001
57 (39%)
64 (44%)
40%
20%
30 (21%)
59 (40%)
33 (23%)
0%
Ini al biopsy
• Esteatohepatitis asociada
a progresión de la
fibrosis.
Grade 0, absent steatosis
Follow-up biopsy
Grade 1, <33% steato c hepatocytes
Grade 2, 33%-66% steato c hepatocytes Grade 3, >66% steato c hepatocytes
Macías J et al. Hepatology 2012 (epub ahead of print).
Progresión de la esteatosis en pacientes
coinfectados por VIH/VHC: Relación con
tiempo de exposición al TAR.
P<0.001
88%
Propor on of pa ents with progression
100%
P=0.002
88%
P=0.310
80%
60%
53%
40%
38%
38%
36%
42%
22%
20%
10%
0%
n= 39
ddX
25
25
<2 years
27
EFV
16
2-4 years
8
50
3TC
50
17
>4 years
Macías J et al. Hepatology 2012 (epub ahead of print).
TAR en el paciente coinfectado:
Interacciones con interferón y ribavirina
•
•
•
•
ddI:
– Contraindicado.
– Riesgo de toxicidad mitocondrial x5: pancreatitis, hiperlactatemia1
y descompensación en cirróticos2.
ZDV:
– No recomendado
– Mayor riesgo de neutropenia y anemia3
ABC:
– Usar con precaucion
– Reducción de la tasa de RVS4-5.
EFV:
– Usar con precaución.
– Aumento de la frecuencia de síntomas neuropsiquiátricos
1. Moreno A, et al. Antivir Ther 2004; 9: 133-138.
2. Mauss S, et al. AIDS 2004; 18(13):F21-F25.
3. Lo Re V, et al. AIDS Read 2004; 14: 555-571.
4. Vispo Anivir Ther 2008: 13: 428-437.
5. Mira JA, et al. JAC 2008; 62: 1365-1373
6. Quereda C, et al. JAIDS 2008; 49: 61-63.
Interacciones de los IPs frente al VHC y
el TAR: Telaprevir.
Antirretrovirales
Tenofovir*
Recomendación
No se requiren ajustes de dosis.
Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica
Efavirenz*
Requiere ajuste de dosis de TVR
Se debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8
horas
Atazanavir/r*
No se requiren ajustes de dosis.
Vigilar hiperbilirrubinemia
Raltegravir**
No se requiren ajustes de dosis.
Rilpivirina***
No se requiren ajustes de dosis.
Etravirina***
No se requiren ajustes de dosis ( 25% Cmin TVR).
Fosamprenavir/r*
Lopinavir/r*
Darunavir/r*
No se recomiendan
*van Heeswijk R. 18th CROI. Abstract 119. Boston. Marzo 2011.
**van Heeswijk R, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. 1738a.
***KP Hammond. 13th International HIV Clinical Pharmacology Workshop. Barcelona. April 2012.
Interacciones de los IPs frente al VHC y
el TAR: Boceprevir.
Interacción
Antirretrovirales
Tenofovir *
No
Raltegravir**
No
Efavirenz*
Reducción concentraciones valle de boceprevir
Etravirina***
Reducción 29% concentraciones valle ETV
Atazanavir/r ****
Reducción concentraciones valle de atazanavir
Lopinavir/r (LPV/r)****
Darunavir (DRV/r)****
Reducción concentraciones valle de boceprevir
Reducción ABC LPV/r y DRV/r
*Kasserra C.. 18th CROI. Abstract 118. Boston. Marzo 2011
**De Kanter C. 19th CROI. Abstract LB772. Seattle. Marzo 2012.
***KP Hammond. 13th International HIV Clinical Pharmacology Workshop. Barcelona. Abril 2012.
****H Hulskotte. 19th CROI. Abstract LB771. Seattle. Marzo 2012.
Interacciones de Boceprevir y el TAR:
Recomendaciones
• ATV/r: En general no recomendado. La EMEA señala que se
pueden considerar caso a caso si el paciente no tiene
resistencias previas a TAR y la CV de VIH está suprimida.
• DRV/r, FPV/r, LPV/r: no recomendado.
• EFV: No recomendado.
• RAL: No se requiere ajuste de dosis.
• ETV: pendiente de establecer recomendaciones.
Merck Dear doctor letter: 6-Feb-2012.
FDA Safety Announcement. 8-Feb-2012.
EMA press release. 17-Feb-2012.
Interacciones entre el TAR y los
nuevos DAA
Fármaco
Información disponible
BI-201335
•
Permitido uso de RAL, TDF, FTC, ABC,
EFV, DRV/r, ATV/r, maraviroc
Inhibidores de la
polimerasa NS5B
(análogos de nucleósidos)
•
Mericitabina: posibles interacciones con
3TC y FTC (implicaciones clínicas no
conocidas y datos muy limitados)
Daclatasvir
•
•
No interacciones con TDF
Interacción manejable con ATV/r (30 mg
de DCT) y EFV (90 mg de DCT).
Permitidos en EC: ATV/r, LPV/r, DRV/r,
EFV, NVP, RPV, FTC, ABC, TDF, 3TC,
RAL, T20 y MVC.
•
Simeprevir (TMC-435)
•
•
Niveles reducidos con EFV (no
recomendado)
No interacciones significativas con RPV,
TDF, or RAL.
TAR en el paciente coinfectado
Sumario
• Como en muchos más pacientes infectados por VIH,
hay datos que soportan el inicio del TAR lo más
precoz posible en los coinfectados por VHC.
• Debe darse preferencia a las drogas
metabólicamente más benignas, con objeto de
prevenir la estatosis y la NASH, que aceleran la
progresión de la fibrosis.
• La elección de los constituyentes del TAR debe
orientarse prioritariamente a hacia la compatibilidad
con el tratamiento de la hepatitis C.
Tratamiento de la hepatitis C en el
paciente coinfectado: genotipo 1.
Telaprevir: Estudio 110
100
• ECR en fase 2
• Dos partes
 A: No ART
 B: TDF+FTC/3TC+EFV o ATV-r
• Brazos:
 PR 48 s. + TVR 12 s.
 PR 48 s. + PCB 12 s.
80
Patients with SVR (%)
• N=60 pacientes naive
90
80
74
71
69
70
60
50
50
45
50
40
33
30
20
10
0
n/N
=
5/7 11/16 12/15 28/38
T/PR
No ART
EFV/TDF/FTC
2/6
4/8
4/8 10/22
PR
ATV/r/TDF/FTC
Total
Dieterich. 19th CROI. Abstract 46. Seattle. Marzo 2012.
Efectos adversos de TVR en el
coinfectado. Estudio 110.
• Pruritus, headache, nausea, fever, depression more
common among TVR recipients.
• Greater risk of mild to moderate rash events observed in
TVR groups (34%) vs placebo (23%)
– No severe rash in either arm.
• Greater frequency of grade 3 hemoglobin abnormalities
(29% vs 23%), use of erythropoietin (8% vs 5%), blood
transfusions (11% vs 5%) with TVR vs placebo,
respectively
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.
Boceprevir en coinfectados con genotipo 1.
Estudio P05411.
• ECR en fase 2
RVS semana 12.
100
• Brazos:
 PR 4 s + PRB 44 s.
 PR 4 s + PRPCB 44s.
% HCV RNA Undetectable
• N=98 pacientes naive
ddI, d4T, ITINAN, IP no
potenciados.
B/PR
80
73.4
65.6
60.7
59.4
60
42.2
40
32.4
23.5
20
 TAR no permitido: AZT,
PR
0
26.5
14.7
8.8
3/34
29.4
4.7
3/64
4
5/34
27/64
8
8/34 38/64
11/34 47/64
10/34 42/64
9/34 37/61
12
24
EOT
SVR12
Treatment Week
Sulkowski. 19th CROI. Abstract 47. Seattle. Marzo 2012.
Boceprevir en coinfectados. Estudio P05411.
RVS-12 según régimen de IP el día 1
PR
B/PR
Atazanavir/r
8/13 (62%)
12/18 (67%)
Lopinavir/r
0/10 (0%)
10/15 (67%)
Darunavir/r
0/5 (0%)
8/12 (67%)
Otros IP/r*
0/3 (0%)
4/7 (57%)
9/34 (26%)
37/61 (61%)
Total
*Incluye saquinavir, fosamprenavir y tipranavir
La frecuencia de repuntes de viremia VIH no fue mayor en el grupo PR que en
los pacientes que recibieron BOC.
Sulkowski. 19th CROI. Abstract 47. Seattle. Marzo 2012.
Efectos adversos de BOC en el
coinfectado. Estudio P05411.
• Overall and serious AE rates similar between arms
– Anemia, pyrexia, asthenia, decrease appetite, diarrhea,
dysgeusia, vomiting, neutropenia more common
among BOC recipients
• Most cases of anemia and neutropenia mild (WHO
grade 1/2)
• More patients discontinued study because of toxicity in
BOC vs placebo arm
– BOC plus pegIFN/RBV: 20%
– Placebo plus pegIFN/RBV: 9%
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.
Tratamiento de la hepatitis C en el
coinfectado: Actividad de nuevos
fármacos frente a genotipos no 1
Fármaco
Familia
Genotipos
activos
GS-7977
IP NS5B
2,3,4
BI-201335
IP NS3/4A
4
TMC-435
IP NS3/4A
4
MK-5172
IP NS3/4A
2,3,4
Daclatasvir
I. NS5A
2,3,4
Alisporivir
Ant. ciclofilina
2,3,4
Tratamiento de la hepatitis C en el
coinfectado: Genotipos no 1
•
Genotipo 3: 19% de pacientes
con infección activa*.
Probabilidad de RVS en GT4 según IL28B
(análisis OT)**
%SVR
– Perfil de RVS favorable,
independientemente de otros
predictores.
– Si RVR, tratamiento 6 meses.
•
Genotipo 4: 18% de pacientes
con infección activa*.
– Probabilidad de RVS
estrechamente dependiente del
genotipo de IL28B.
*Cifuentes C. Enf Infecc Microbiol Clin 2012; Epub ahead of print.
**Mira JA. AIDS 2012 (en prensa)
Tratamiento de la hepatitis C en el
coinfectado: ¿Diferir o tratar ya?
Tratar
•
•
•
Considerar en todos los
pacientes
Serán candidatos la mayoría de
las recidivas, muchos naïve y
algunos respondedores
parciales y nulos.
Dar preferencia a los pacientes
urgentes (fibrosis avanzada,
manifestaciones extrahepáticas,
concepción, etc) y motivados.
Diferir
• Pacientes poco adherentes
• Problemas de tolerabilidad a PegIFN/RBV.
• Muy malos predictores de
respuesta (cirróticos
respondedores nulos).
• Pacientes no motivados.
• Tratamiento no urgente.
• Interacciones de difícil manejo.