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Abordaje terapéutico del paciente coinfectado por VIH y VHC Dr. Juan A Pineda Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Jornadas de 2012 de actualización en atención farmacéutica al paciente con patologías víricas Tratamiento antiviral del paciente coinfectado: Dos caras de una misma moneda. TAR Tratamiento de la Hepatitis C Tratamiento antirretroviral del paciente coinfectado: Peculiaridades. • Momento de inicio. • Toxicidad hepática. • Compatibilidad con el tratamiento de la hepatitis C. Toxicidad hepática aguda por TAR 100 Frecuencia de hipertransaminasemia Grado 3-4 según 3º fármaco 90 100 Grade 4 TE Grade 3 TE 90 Grade 3 and 4 TE (%) • Estudio prospectivo 80 observacional. 70 60 • 262 pacientes VIH/VHC que 50 iniciaron un TAR con 2 ITIAN 40 + 1 IP o EFV. 30 • 7 hospitales españoles 20 10 • Enero 2007-Diciembre 2009. 0 EFV • HT G3 y G4: Criterios de Sulkowski. • 4 (1.5%) pacientes tuvieron que interrumpir el TAR debido a toxicidad hepática. 80 70 60 G G 50 40 FPV LPV 30 ATV 20 10 SQV 7 (7.8) 5 (6.6) 0 3 (23.1) 3 (9.7) 2 (4.9) 0 n= EFV DRV/r FPV/r LPV/r ATV/r SQV/r 76 11 41 90 31 13 Neukam K. et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2605-2614. Esteatosis en pacientes coinfectados por VIH/VHC • Estudio retrospectivo multicéntrico español. Frecuencia de EH y grado de esteatohepatitis en las biopsias basal y de seguimiento NAS Score 100% • TAR 117 (80%). p=0.002 8 (5.5%) 4 (3-4) 19 (13%) 22 (15%) 80% Propor on of pa ents • 146 pacientes VIH/VHC con biopsias hepáticas separadas [3.3 (2.0-5.2) años)]. 3 (3-4) 60% p<0.001 57 (39%) 64 (44%) 40% 20% 30 (21%) 59 (40%) 33 (23%) 0% Ini al biopsy • Esteatohepatitis asociada a progresión de la fibrosis. Grade 0, absent steatosis Follow-up biopsy Grade 1, <33% steato c hepatocytes Grade 2, 33%-66% steato c hepatocytes Grade 3, >66% steato c hepatocytes Macías J et al. Hepatology 2012 (epub ahead of print). Progresión de la esteatosis en pacientes coinfectados por VIH/VHC: Relación con tiempo de exposición al TAR. P<0.001 88% Propor on of pa ents with progression 100% P=0.002 88% P=0.310 80% 60% 53% 40% 38% 38% 36% 42% 22% 20% 10% 0% n= 39 ddX 25 25 <2 years 27 EFV 16 2-4 years 8 50 3TC 50 17 >4 years Macías J et al. Hepatology 2012 (epub ahead of print). TAR en el paciente coinfectado: Interacciones con interferón y ribavirina • • • • ddI: – Contraindicado. – Riesgo de toxicidad mitocondrial x5: pancreatitis, hiperlactatemia1 y descompensación en cirróticos2. ZDV: – No recomendado – Mayor riesgo de neutropenia y anemia3 ABC: – Usar con precaucion – Reducción de la tasa de RVS4-5. EFV: – Usar con precaución. – Aumento de la frecuencia de síntomas neuropsiquiátricos 1. Moreno A, et al. Antivir Ther 2004; 9: 133-138. 2. Mauss S, et al. AIDS 2004; 18(13):F21-F25. 3. Lo Re V, et al. AIDS Read 2004; 14: 555-571. 4. Vispo Anivir Ther 2008: 13: 428-437. 5. Mira JA, et al. JAC 2008; 62: 1365-1373 6. Quereda C, et al. JAIDS 2008; 49: 61-63. Interacciones de los IPs frente al VHC y el TAR: Telaprevir. Antirretrovirales Tenofovir* Recomendación No se requiren ajustes de dosis. Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica Efavirenz* Requiere ajuste de dosis de TVR Se debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8 horas Atazanavir/r* No se requiren ajustes de dosis. Vigilar hiperbilirrubinemia Raltegravir** No se requiren ajustes de dosis. Rilpivirina*** No se requiren ajustes de dosis. Etravirina*** No se requiren ajustes de dosis ( 25% Cmin TVR). Fosamprenavir/r* Lopinavir/r* Darunavir/r* No se recomiendan *van Heeswijk R. 18th CROI. Abstract 119. Boston. Marzo 2011. **van Heeswijk R, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. 1738a. ***KP Hammond. 13th International HIV Clinical Pharmacology Workshop. Barcelona. April 2012. Interacciones de los IPs frente al VHC y el TAR: Boceprevir. Interacción Antirretrovirales Tenofovir * No Raltegravir** No Efavirenz* Reducción concentraciones valle de boceprevir Etravirina*** Reducción 29% concentraciones valle ETV Atazanavir/r **** Reducción concentraciones valle de atazanavir Lopinavir/r (LPV/r)**** Darunavir (DRV/r)**** Reducción concentraciones valle de boceprevir Reducción ABC LPV/r y DRV/r *Kasserra C.. 18th CROI. Abstract 118. Boston. Marzo 2011 **De Kanter C. 19th CROI. Abstract LB772. Seattle. Marzo 2012. ***KP Hammond. 13th International HIV Clinical Pharmacology Workshop. Barcelona. Abril 2012. ****H Hulskotte. 19th CROI. Abstract LB771. Seattle. Marzo 2012. Interacciones de Boceprevir y el TAR: Recomendaciones • ATV/r: En general no recomendado. La EMEA señala que se pueden considerar caso a caso si el paciente no tiene resistencias previas a TAR y la CV de VIH está suprimida. • DRV/r, FPV/r, LPV/r: no recomendado. • EFV: No recomendado. • RAL: No se requiere ajuste de dosis. • ETV: pendiente de establecer recomendaciones. Merck Dear doctor letter: 6-Feb-2012. FDA Safety Announcement. 8-Feb-2012. EMA press release. 17-Feb-2012. Interacciones entre el TAR y los nuevos DAA Fármaco Información disponible BI-201335 • Permitido uso de RAL, TDF, FTC, ABC, EFV, DRV/r, ATV/r, maraviroc Inhibidores de la polimerasa NS5B (análogos de nucleósidos) • Mericitabina: posibles interacciones con 3TC y FTC (implicaciones clínicas no conocidas y datos muy limitados) Daclatasvir • • No interacciones con TDF Interacción manejable con ATV/r (30 mg de DCT) y EFV (90 mg de DCT). Permitidos en EC: ATV/r, LPV/r, DRV/r, EFV, NVP, RPV, FTC, ABC, TDF, 3TC, RAL, T20 y MVC. • Simeprevir (TMC-435) • • Niveles reducidos con EFV (no recomendado) No interacciones significativas con RPV, TDF, or RAL. TAR en el paciente coinfectado Sumario • Como en muchos más pacientes infectados por VIH, hay datos que soportan el inicio del TAR lo más precoz posible en los coinfectados por VHC. • Debe darse preferencia a las drogas metabólicamente más benignas, con objeto de prevenir la estatosis y la NASH, que aceleran la progresión de la fibrosis. • La elección de los constituyentes del TAR debe orientarse prioritariamente a hacia la compatibilidad con el tratamiento de la hepatitis C. Tratamiento de la hepatitis C en el paciente coinfectado: genotipo 1. Telaprevir: Estudio 110 100 • ECR en fase 2 • Dos partes A: No ART B: TDF+FTC/3TC+EFV o ATV-r • Brazos: PR 48 s. + TVR 12 s. PR 48 s. + PCB 12 s. 80 Patients with SVR (%) • N=60 pacientes naive 90 80 74 71 69 70 60 50 50 45 50 40 33 30 20 10 0 n/N = 5/7 11/16 12/15 28/38 T/PR No ART EFV/TDF/FTC 2/6 4/8 4/8 10/22 PR ATV/r/TDF/FTC Total Dieterich. 19th CROI. Abstract 46. Seattle. Marzo 2012. Efectos adversos de TVR en el coinfectado. Estudio 110. • Pruritus, headache, nausea, fever, depression more common among TVR recipients. • Greater risk of mild to moderate rash events observed in TVR groups (34%) vs placebo (23%) – No severe rash in either arm. • Greater frequency of grade 3 hemoglobin abnormalities (29% vs 23%), use of erythropoietin (8% vs 5%), blood transfusions (11% vs 5%) with TVR vs placebo, respectively Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46. Boceprevir en coinfectados con genotipo 1. Estudio P05411. • ECR en fase 2 RVS semana 12. 100 • Brazos: PR 4 s + PRB 44 s. PR 4 s + PRPCB 44s. % HCV RNA Undetectable • N=98 pacientes naive ddI, d4T, ITINAN, IP no potenciados. B/PR 80 73.4 65.6 60.7 59.4 60 42.2 40 32.4 23.5 20 TAR no permitido: AZT, PR 0 26.5 14.7 8.8 3/34 29.4 4.7 3/64 4 5/34 27/64 8 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 37/61 12 24 EOT SVR12 Treatment Week Sulkowski. 19th CROI. Abstract 47. Seattle. Marzo 2012. Boceprevir en coinfectados. Estudio P05411. RVS-12 según régimen de IP el día 1 PR B/PR Atazanavir/r 8/13 (62%) 12/18 (67%) Lopinavir/r 0/10 (0%) 10/15 (67%) Darunavir/r 0/5 (0%) 8/12 (67%) Otros IP/r* 0/3 (0%) 4/7 (57%) 9/34 (26%) 37/61 (61%) Total *Incluye saquinavir, fosamprenavir y tipranavir La frecuencia de repuntes de viremia VIH no fue mayor en el grupo PR que en los pacientes que recibieron BOC. Sulkowski. 19th CROI. Abstract 47. Seattle. Marzo 2012. Efectos adversos de BOC en el coinfectado. Estudio P05411. • Overall and serious AE rates similar between arms – Anemia, pyrexia, asthenia, decrease appetite, diarrhea, dysgeusia, vomiting, neutropenia more common among BOC recipients • Most cases of anemia and neutropenia mild (WHO grade 1/2) • More patients discontinued study because of toxicity in BOC vs placebo arm – BOC plus pegIFN/RBV: 20% – Placebo plus pegIFN/RBV: 9% Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46. Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado: Actividad de nuevos fármacos frente a genotipos no 1 Fármaco Familia Genotipos activos GS-7977 IP NS5B 2,3,4 BI-201335 IP NS3/4A 4 TMC-435 IP NS3/4A 4 MK-5172 IP NS3/4A 2,3,4 Daclatasvir I. NS5A 2,3,4 Alisporivir Ant. ciclofilina 2,3,4 Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado: Genotipos no 1 • Genotipo 3: 19% de pacientes con infección activa*. Probabilidad de RVS en GT4 según IL28B (análisis OT)** %SVR – Perfil de RVS favorable, independientemente de otros predictores. – Si RVR, tratamiento 6 meses. • Genotipo 4: 18% de pacientes con infección activa*. – Probabilidad de RVS estrechamente dependiente del genotipo de IL28B. *Cifuentes C. Enf Infecc Microbiol Clin 2012; Epub ahead of print. **Mira JA. AIDS 2012 (en prensa) Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado: ¿Diferir o tratar ya? Tratar • • • Considerar en todos los pacientes Serán candidatos la mayoría de las recidivas, muchos naïve y algunos respondedores parciales y nulos. Dar preferencia a los pacientes urgentes (fibrosis avanzada, manifestaciones extrahepáticas, concepción, etc) y motivados. Diferir • Pacientes poco adherentes • Problemas de tolerabilidad a PegIFN/RBV. • Muy malos predictores de respuesta (cirróticos respondedores nulos). • Pacientes no motivados. • Tratamiento no urgente. • Interacciones de difícil manejo.