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Nuevos fármacos: ¿a qué nos enfrentamos?
• Mecanismo de acción diferente a QT
 Diferentes toxicidades
• Mecanismo de acción diferente entre ellos
 Diferente perfil de toxicidad
• Son tratamientos prolongados
 Mayor riesgo de toxicidad
¿Ha mejorado el manejo del CCRm
en la práctica clínica diaria?
• Debido a la amplia disponibilidad de
sunitinib para el CCRm, la experiencia con el tratamiento
con TKI ha aumentado de forma espectacular en los últimos
años
• Un mejor manejo de los efectos secundarios
• ¿El mejor manejo del tratamiento nos lleva a mejores
resultados?
Durante estos años hemos aprendido
que...
1. La duración del tratamiento es importante
2. La dosis es importante
3. Tanto duración como dosis dependen de un
manejo adecuado del tratamiento
Al iniciar el tratamiento, el paciente debe de ser
consciente de los factores que influyen en el resultado
Dosis
Eficacia
Óptima
Manejo Efectos
Secundarios
Duración
Tratamiento
Al iniciar el tratamiento, el paciente debe de ser
consciente de los factores que influyen en el resultado
Dosis
Eficacia
Óptima
Manejo Efectos
Secundarios
Duración
Tratamiento
La dosis es crucial: La probabilidad de Respuesta
Parcial o Completa en CCRm se incrementa con la
media de exposición diaria a Sunitinib
Probabilidad de respuesta
1.0
Media
95% CI
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.023 por AUC
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
AUC sunitinib (ug•hr/mL)
Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009
Con mayor exposición a sunitinib
mayor TPT y SG
TPT
SG
AUC >Mediana (N=120)
AUC <Mediana (N=117)
1.0
Fracción de pacientes vivos
Fracción de pacientes que no
progresan
AUC >Mediana (N=120)
AUC <Mediana (N=117)
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.001
P=0,001
Relative
risk 0.52
Riesgo
relativo
0,52
0.0
0
100
200
300
Días
TPT = Tiempo a la progresión tumoral
400
500
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.014
P=0,014
Riesgo
0,49
Riesgorelativo
relativo
0.49
0.0
0
100
200
300 400
Días
500
600
Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009
Mayor descenso del volumen tumoral con
incremento de dosis de sunitinib de 25 a 50 mg
Efecto de sunitinib en CCRm
Porcentaje de cambio
del volumen tumoral basal
100
25 mg
37.5 mg
50 mg
50
0
–50
–100
0
100
200
Tiempo (días)
300
Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009
Mayor exposición a pazopanib se asocia
con mejora SLP, RR
• Se valoraron los pacientes tratados en el estudio fase 2
• Se evaluó la relación entre SLP y la concentración
plasmática en la semanas 4 y 12
• 225 pacientes en el estudio
– Datos farmacocinéticos 205 a 4 semanas y de 185 a
las 12 semanas
• Cpmin>20,6 mg/dl vs Cpmin ≤ 20,6mg/dl
– SLP mediana de 49,4 s vs a 20,3 s
– RR 45% vs 18%
Suttle B et al ASCO 2010
Con mayor dosis de Everolimus
menor crecimiento tumoral
• RECORD-1 efecto dosis en el crecimiento de la lesión
diana, las lesiones no diana, y nuevas metástasis.
• Mayor efecto a dosis de 10mg que a 5 mg
• En lesiones diana (P <.0001)
– El modelo predice tras 1 año de dosis continuas un
cambio en la suma de los diámetros de las
lesiones diana
»142.1% ± 98.3% con placebo
»22.4% ± 17.2% con 5-mg
»(−15.7%) ± 11.5% con 10-mg
• Lesiones no diana y nuevas lesiones (p>0,05)
Stein AM et al ASCO 2011
Tratamiento concomitante con
inhibidores/inductores de CYP3A4
• Co-administración de inhibidores
potentes de CYP3A4 puede incrementar las
concentraciones en plasma de fármaco se ha
de valorar reducción de dosis
–Ketoconazol
–Diltiazem
–Verapamilo
–Eritromicina
Administración concomitante de
inhibidores/inductores de CYP3A4
• Co-administración de inductores potentes de
CYP3A4 puede disminuir las concentraciones
en plasma del fármaco y se ha de valorar el
incremento de la dosis
–Rifampicina
–Carbamazepina
–Fenobarbital
–Dexametasona
Al iniciar el tratamiento, el paciente debe de ser
consciente de los factores que influyen en el resultado
Dosis
Eficacia
Óptima
Manejo Efectos
Secundarios
Duración
Tratamiento
Una mayor duración de tratamiento con Sunitinib
proporciona una mayor respuesta al tratamiento
• Las tasas de respuesta del fase III se incrementaron con una mayor
duración del tratamiento :
Sunitinib (n=374)
IFN-α (n=373)
Análisis
Duración,
ms (rango)
ORR, % (95%CI)
Duración,
ms (rango)
ORR, % (95%CI)
p
Interino
6 (1–15)
31 (26–36)
4 (1–13)
6 (4–9)
<0.001
11 (<1–41)
39 (34–44)
4 (<1–40)
8 (6–12)
<0.001
Final
Los pacientes se deben mantener en
tratamiento mientras se observe un beneficio
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;
Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009.
Al iniciar el tratamiento, el paciente debe de ser
consciente de los factores que influyen en el resultado
Dosis
Eficacia
Óptima
Manejo Efectos
Secundarios
Duración
Tratamiento
¿Cómo pueden ser evitadas las reducciones de
dosis y la interrupción de tratamientos?
• Con un manejo preventivo y adecuado de
los efectos secundarios lo que incluye:
– Educación al paciente
• Información sobre los efectos secundarios
expectativas de eficacia del tratamiento
y
– Soporte intensivo durante los 2-3 primeros meses
– Medidas profilácticas
– Manejo adecuado de los efectos secundarios cuando
ocurren
– Algunas toxicidades no pueden privar al paciente de los
tratamientos diana más beneficiosos
Probabilidad de supervivencia global
Efectos secundarios como factores pronósticos:
HTA bevacizumab y sunitinib
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Con HTAs (n=442)
Mediana SG, 30.9 meses
Sin HTAs (n=92)
Mediana SG, 7.2 meses
p<0.0001
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tiempo (meses)
*Definida como TAS máxima ≥140 mmHg.
Rini et al JCO 2010
Probabilidad de Supervivencia Global
Efectos secundarios como factores pronósticos:
HTA Bevacizumab y sunitinib
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Con HTAd (n=363)
Mediana SG, 32.2 meses
Sin HTAd (n=171)
Mediana SG, 14.9 meses
p<0.0001
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tiempo (meses)
*Definida como TAD máxima ≥90 mmHg.
Rini et al JCO 2010
Efectos secundarios como factores pronósticos:
Papel del hipotiroidismo: sorafenib y sunitinib
Pacientes tratados con sunitinib y sorafenib, n=87
Medida TSH cada 2 semanas
•
Incremento de la TSH a 2 meses
de tratamiento es un factor
predictivo de supervivencia
– HR: 0.35, p=0.016
•
Mediana de supervivencia Global:
– TSH > 3.77: n.a
– TSH ≤ 3.77: 19.3 meses
•
PFS:
– TSH > 3.77: 17 meses
– TSH ≤ 3.77: 10.8 meses
Supervivencia Global Estimada Kaplan Meier
1.0
Proporción de supervivencia
0.8
0.6
TSHmax2>3.77
TSHmax2≤3.77
0.4
0.2
0
p=0.016
0
5
10
15
Meses
20
25
30
Schmidinger M, et al., Cancer 2010
Efectos secundarios como factores pronósticos:
Síndrome mano pie: Sunitinib
Probabilidad de SLP
1.0
Con SMP (n=179)
Mediana SLP, 14.3 ms
0.8
Sin SMP (n=591)
Mediana SLP, 8.3 ms
0.6
P<0.0001
0.4
0.2
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Tiempo (meses)
Michaelson M.D., et al ASCO GU 2011
Efectos secundarios como factores pronósticos:
Síndrome mano pie: sunitinib
1.0
Con SMP (n=179)
Mediana SG, 38.2 ms
Sin SMP (n=591)
Mediana SG, 18.9 ms
Probabilidad de SG
0.8
0.6
P<0.0001
0.4
0.2
0
0
6
12
18
24
30
36
Tiempo (meses)
42
48
54
60
Michaelson M.D., et al ASCO GU 2011
Efectos secundarios como factores pronósticos:
Neumonitis: Everolimus,Temsirolimus
• 44 pacientes Dana-Farber Cancer Institute y Beth Israel
Deaconess Medical Center
– 21 tratados con temsirolimus
– 23 tratados con everolimus
• Resultados pacientes con neumonitis vs pacientes sin
neumonitis (p=.005)
– Enfermedad Estable 86% vs 43%
– Progesión de enfermedad 7% vs 53%
– Media cambio tamaño lesiones dianas RECIST (-2.9%)
vs (+4.13%)
Dabydeen et al ASCO 2011
¿Cómo conseguir el beneficio
óptimo en CCRm?
Iniciar el tratamiento a las dosis óptimas
Continuar con el tratamiento mientras se observe beneficio
clínico
Mantener la dosis óptima apropiada
Realizar profilaxis adecuada y ofrecer el tratamiento óptimo
para los efectos secundarios
¿Podemos ayudar a
conseguir este beneficio
óptimo?
SOGUG: Guías de manejo nuevos fármacos
• Posología
• Efectos secundarios más frecuentes
– Frecuencia
– Medidas preventivas y controles
– Tratamiento
– Recomendaciones de disminución de dosis o interrupción
del tratamiento
• Interacciones con otros fármacos
• Manejo en situaciones especiales
– Cirugía
– Radioterapia
– Diálisis
– Insuficiencia hepática
Estudio observacional
• Objetivo general
– Evaluar el efecto
de la
implantación de la guía en el
manejo
de
los
efectos
secundarios de los fármacos y
en
la
elección
de
los
tratamientos concomitantes, y la
repercusión de éstos sobre la
modificación de las dosis o
interrupciones del tratamiento
Estudio observacional
• Objetivos específicos
– Comparar cumplimiento/adhesión de recomendaciones
antes y después de la implantación (manejo efectos
secundarios y elección tratamientos concomitantes)
– Valorar si el cumplimiento de las recomendaciones
implica una disminución en la modificación de dosis del
tratamiento y en las interrupciones del mismo
– Estimar las tasas de cumplimiento y las tasas de
modificación/interrupción de tratamiento por hospital y
evaluar su variabilidad
– Analizar si el cumplimiento de las recomendaciones de
la guía difiere según el tipo de hospital y evaluar si el
efecto de la implantación de la guía depende de éste
Estudio observacional
• Metodología
– Diseño observacional transversal
– Se valorará el manejo de los pacientes en dos periodos
de tiempo
• El año previo al inicio de la implantación de la guía
• El año posterior a la implantación de la guía
Estudio observacional
• Metodología
– Criterios de inclusión
• Pacientes con CCRm que hayan recibido tratamiento
con fármacos antidiana en el año previo a la
implantación de las guías
• Pacientes con CCRm que inicien tratamiento con
fármacos antidiana durante el año siguiente a la
implantación de las guías
• Capacidad de otorgar el consentimiento informado
Estudio observacional
• Metodología
– Tamaño muestral
• Participación de 32 centros
• 10 pacientes por hospital y año
• N 272 pacientes al año (544 pacientes en total)
• Potencia del 90% para detectar cambio significativo
del 10%
– Se recogerán los datos de historia clínica
– Se realizará supervisión de revisor independiente
Estudio observacional: estado actual
• Clasificado por la AEMPS como EPA-OD
• Dictamen favorable CEIC de Navarra
• Previsto inicio en septiembre 2011
¿Por qué participar?
Asistencial
Interés
Científico
Práctico