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CITODIAGNÓSTICO
EN
SÍNDROMES
MIELODISPLÁSICOS
Mónica Romero Riquelme
5 de febrero de 2009
Introducción
 Los SMD son una enfermedad clonal heterogénea
 Características: displasia, citopenias, hematopoyesis ineficaz, alto riesgo de evolución a leucemia
aguda
 Edad media al diagnóstico : 70 años
 Variada
 Importancia fundamental del citodiagnóstico
Concepto de SMD
Concepto de CRSI
Indices pronósticos
Indices pronósticos
Indices pronósticos
Indices pronósticos
Criterios de respuesta
Criterios de respuesta
Valoración de la displasia
 Fundamental para el diagnóstico
 Evaluar en cada línea celular
 Evaluar en SP y MO ( cuantitativa y cualitativa)
 Calidad de la muestra:
 frotis sin anticoagulante. Si no es posible:EDTA
 realizar extensiones en máximo 2 horas
Diseritropoyesis
 Valorar 100 eritroblastos
 Mayor o = 10% eritroblastos dismórficos: displasia
eritroide OMS
 Sangre periférica: anisocitosis; punteado basófilo;
cuerpos Howell-Jolly; anillos Cabot
Diseritropoyesis
Médula ósea:
 Alteraciones nucleares:; multinuclearidad; picnosis; puentes
internucleares; irregularidad del contorno nuclear; hiperlobulación
nuclear
Diseritropoyesis
Médula ósea:
Alteraciones citoplasmáticas: vacuolización citoplasmática; puentes
intercitoplasmáticos; punteado basófilo; disrelación
núcleo/citoplasma; distribución irregular de la hemoglobina
PAS positividad de eritroblastos
 Tinción de Perls: sideroblastos anillados > o= 15%
 Alteraciones de mayor grado: puentes internuclares; multinuclearidad;
PAS +; sideroblastos anillados
Disgranulopoyesis
 Valorar 200 células ( mejor SP)
 Mayor o = 10% granulocitos dismórficos: displasia granulocítica OMS
 Alteraciones nucleares: bisegmentación (pseudo Pelger-Huet);
hiposegmentación nuclear; hipersegmentación nuclear; clumping
cromatínico; apéndices nucleares
Disgranulopoyesis
Alteraciones citoplasmáticas: hipogranulación; asincronismo
madurativo; granulación tóxica; granulación pseudo-Chediak; cuerpos de
Dohle ; bastones de Auer
 Gold standard: granulocitos hipolobulados agranulares
Distrombopoyesis
Mayor 0 = 10% megacariocitos dismórficos: displasia megacariocítica
OMS
 Sangre periférica: macroplaquetas (pseudo Bernard Soulier);
plaquetas hipogranuladas ( plaquetas grises); plaquetas agranuladas
( plaquetas azules)
Distrombopoyesis
 Valorar 30 megacariocitos
Médula ósea: megacariocitos monolobulados; asincronismo
madurativo; núcleos dispersos; micromegacariocitos mononucleados
(núcleo excéntrico y redondo)
 Alteraciones de mayor grado: micromegacariocitos mononucleados,
megacariocitos hipolobulados; agrupación de micromegacariocitos
Clasificación FAB 1982
Clasificación OMS 2001
Clasificación OMS 2008
Anemia refractaria
Anemia refractaria
Citopenia refractaria con
displasia unilínea: anemia
refractaria; neutropenia
refractaria; trombopenia
refractaria
Anemia refractaria
con sideroblastos
anillados
Anemia refractaria
con exceso de
blastos
Anemia refractaria
con exceso de
blastos en
transformación
Leucemia
mielomonocítica
crónica
Anemia refractaria con
sideroblastos anillados
Citopenia(s) refractaria(s)
con displasia multilínea
Citopenia refractaria con
diaplasia multilínea y
sideroblastos anillados
Anemia refractaria con
sideroblastos anillados
Citopenia refractaria con
displasia multilínea
Anemia refractaria con
exceso de blastos tipo I
Anemia refractaria con
exceso de blastos tipo 1
Anemia refractaria con
exceso de blastos tipo II
Anemia refractaria con
exceso de blastos tipo 2
Sindrome mielodisplásico
sociado a del (5q) como
única alteración genética
Sindrome mielodisplásico
asociado a del (5q)
aislada
Sindrome mielodisplásico
no clasificable
Sindrome mielodisplásico
no clasisficable
Novedades OMS 2008
 Nueva categoría: citopenia refractaria con
displasia unilínea: AR, NR y TR
 Definición de sideroblastos anillados: 5 o+
gránulos, ubicación perinuclear
 Mejor definición de SMSI
Citopenia refractaria con displasia
unilínea - anemia refractaria
Sangre periférica Médula ósea
1.S.eritroide:
Anemia N-N o N-M,
Hb <10
Anisopoiquilocitosis grado
variable
2.S.granulocítica:N
3.S.plaquetar: N
4.Monocitos <
1x109/L
5.Blastos <1%
1.Hipercelular
2.S.eritroide:
aumentada;
displasia > o = 10%,
sideroblastos
anillados <15%
3.S.mieloide: N
4.S.megaca: N
5.Blastos <5%
6.No bastones Auer
Genética
Inmunofe
notipo
Otros
1. 25% casos
alteraciones
2. Más
frecuentes:
+8; alt 5; alt 7,
del (20q)
No patrón
definido
1. 5-10% SMD
2. Media
sobrevida: 66
meses
3. Evol a LA:
5% / 2 años
Citopenia refractaria con displasia
unilínea – neutropenia refractaria
 Recuento neutrófilos : < 1800 cels/ mm
3
 Displasia granulocítica > o= 10%
 Blastos en SP < 1%
 Blastos en MO < 5%
Citopenia refractaria con displasia
unilínea – trombopenia refractaria
 Recuento plaquetar: < 100.000 / mm3
 Displasia megacariocítica > o = 10%
 Blastos en SP < 1%
 Blastos en MO < 5%
AR con sideroblastos anillados
Sangre periférica Médula ósea
1. S.eritroide:
anemia N-N o N-M,
Hb<10 gr/dL
2. S.granulocítica:N
3. S.megacariocí: N
4. Blastos <1%
5. Monocitos<1x109
1. Hipercelular
2. S.eritroide:
aumentada, con
displasia > o = 10%,
sideroblastos
anillados > o = 15%,
PAS –
3. Blastos < 5%
4. S.mieloide: N
5. S.megacario: N
6. No bastones de
Auer
Genética
Inmunofe
notipo
Otros
1. Alteraciones
5-20% casos
No patrón
definido
1. 3-11% SMD
2. Mayor
frecuencia en
varones
3. Edad
media: 60-73
años
4. Evol a LA:
2%
5. Sobrevida:
69-108 meses
Citopenia refractaria con displasia multilínea
Sangre periférica Médula ósea
1. Citopenia(s):
Hb <10 gr/dL
RAN < 1800 cels /
mm3
Plaquetas < 100.000
/mm3
2. Displasia > o =
10% en 2 o + líneas
mieloides
3. Blastos <1%
4. Monocitos
<1x109/L
1. MO Hipercelular
2. Displasia > o =
10% en 2 o + líneas
mieloides
3. Sideroblastos
anillados > o <
15%
4. Blastos < 5%
5. No bastones de
Auer
Genética
1. Alteraciones
50% casos
2. Alt más
frecuentes: +8,
alt 7, del (5q) ;
del (20q)
Inmunofe
notipo
Otros
no patrón
definido
1. 30% SMD
2.Sideroblas
tos anillados
no alteran
pronóstico
3. Media edad:
70 años
4. > frecuen
varones
5. Media
sobrevida: 30
meses
6. Evol a LA:
10% / 2años
AREB TIPO 1 Y 2
Sangre
periférica
Médula ósea
1.Displasia uni o
multilínea
2.s.granulocítica
en todos los
estadios
madurativos
3. No hiato
leucémico
4. AREB 1:
>1 y < 5% de
blastos
5. AREB 2:
5-19% blastos
1. MO hipercelular
2. s.eritroide:
displasia (> rasgos
megalob); < 15% de
sideroblastos
anillados
3. S.megacariocítica:
predominio de
megac pequeños e
hipolobulados
4. AREB 1: 5-9%
blastos
5. AREB 2: 10-19%
blastos; presencia de
bastones Auer;
blastos en MO < 5%
pero 2-4% en SP
Genética
1. 30-50%
casos con
alteraciones
genéticas
2. Alt más
frecuentes: +8;
-5; 5q-; -7; 7q-;
20q-: cariotipo
complejo
Inmunofenotipo
Otros
1. Aumento de
células CD34+
y/o CD 117+
Otros +: CD38;
HLA-DR; CD13;
CD33
2. 20% expres
aberrante de
CD7 y 10%
CD56
3. Micromegac:
+ para CD61 y
CD42b
1. 40% de
SMD
2. Edad
media
50 años
3. Evol a
LA: AREB
1: 25% ;
AREB 2 :
33%
4. Sob
media:
AREB 1 : 16
meses;
AREB 2: 9
meses
Síndrome 5qSangre
periférica
Médula ósea
1.S eritroide:
anemia(> grave);
N-M
2.S
granulocítica:
N o disminuida,
sin rasgos de
displasia
3. S plaquetar:
No
trombocitosis ½
casos
4. Blastos < 1%
1. MO hiper o
normocelular
2. S eritroide:
hipoplasia;
displasia rara
3. S mieloide:
Displasia rara
4.megacariocítica:
Aumentada;
megacariocitos de
tamaño pequeño
con núcleo único o
hipolobulado
( micromega)
5.Frecuentes
agregados linfoides
6.Blastos < 5%
7.No bastones Auer
Genética
Inmunofe
notipo
1.del(5q) como
No patrón
alteración única. definido
2. Pérdida de un
gen supresor
EGR1y CTNNA1
3. Bandas más
afectadas: q3133
4. alteración
genética
agregada : no Sd
5q- ( excepto –Y)
5. Mutación
JAK2 V617F en
algunos casos
Otros
1. Mayor
frecuencia
en mujeres
2. Import
dep- transf
(80% dg)
3. Edad
media 67
años
4. Sob
global
media 145
meses
5. Evol a
LA < 10%
6. Resp a
Lenalidom
SMD no clasificable
2001
 Concepto mal definido
 Incluía neutropenia o trombopenia refractaria
 No % de displasia
2008
Sangre periférica: citopenia(s); blastos < o = 1%
 Médula ósea : MO hipercelular; displasia < 10% en 1 ó
más líneas mieloides y una citogenética alterada
presunta de SMD; blastos MO <5%; displasia unilínea
con pancitopenia; pacientes con CRDU o CRDM pero 1%
de blastos en SP
 Incidencia desconocida, pronóstico no establecido
SMD-formas especiales
SMD hipocelular
 MO hipocelular desde el diagnóstico, gral AR o
AREB
 5-10% de los SMD de novo, > relacionados a
tratamiento
 Mayor frecuencia en mujeres, > evolución a LMA
 Diagnóstico diferencial más importante: anemia
aplásica
 Importancia de la biopsia de MO y tipaje de blastos
con CD34
SMD-formas especiales
SMD CON FIBROSIS O HIPERFIBRÓTICO
 10-20% SMD de novo, > SMD relacionados a
tratamiento
 Sangre periférica: citopenia(s), escasos dacriocitos y
leucoeritorblastosis escasa
 MO: Fibrosis principalmente reticulínica; displasia de
al menos 2 líneas mieloides;MO hipercelular, con
importante proliferación de megacariocitos
 Diagnóstico diferencial: SAMPC; LMA-M7; panmielosis
aguda con fibrosis. Importancia CD34; CD117; MPO
 Citogenética: alteraciones frecuentes y cariotipo
complejo
 Pronóstico desfavorable
SMD-formas especiales
SMD CON CORRELACIÓN
CLÍNICO/CITOGENÉTICA
1. Anomalías del cromosoma 17: (17p-) o i(17)(q20).
Alteración p53
 1-5% de los SMD. Características de SMD y SMPC
 Disgranulopoyesis: hipolobulación núcleo; abundantes y pequeñas
vacuolas citoplasmáticas; abundancia de monocitos y macrófagos;
aumento de blastos
 Elevado riesgo de transformación a leucemia aguda
2. Anomalías del cromosoma 3: inv(3)(q21q26);
t(3,5)(q25;q33); t(3,3)(q21;q26). Alteración EVI1
 2% de los SMD,> relacionados a tratamiento
 Aumento de blastos; plaquetas N o aumentadas; dismegacariopoyesis
( micromegacariocitos)
SMD-formas especiales
SMD CON CORRELACIÓN
CLÍNICO/CITOGENÉTICA
3. Anomalías del cromosoma 7: -7 y 7q Dismegariocitopoyesis ( micromegacariocitos muy dismórficos)
 Infecciones graves
 Evolución desfavorable
SMD con eosinofilia
 7% de los SMD
 Mayor frecuencia en hombres
 Aumento de blastos
 Eosinófilos atípicos ( formas nucleares irregulares; granulación
pseudobasófila; vacuolización citoplasmática ) > o = 5% en MO
SMD secundario
 Pronóstico desfavorable
 50% con MO hipocelular y/o fibrótica al diagnóstico
 Acentuada inmadurez de las líneas hematopoyéticas
 Secundaria a agentes alquilantes:
 Aparición a los 5 – 10 años del tratamiento, con displasia multilínea
 Leucemización más frecuente a LMA M1-M2 FAB
 Anomalías genéticas de cromosomas 7 y 5
 Resistencia total a terapia
 Secundaria a inhidores de topoisomerasa II
 Aparición 2 –3 años del tratamiento
 Leucemización más frecuente a LMA M4-M5
 Alteraciones genéticas balanceadas 11q23, 21q22
 Respuesta parcial a quimioterapia
SMD infantil
 Muy infrecuente, < 5% neoplasias hematológicas en < 14 años
 Mayor frecuencia de MO hipocelular, menor frecuencia de SMD bajo
riesgo
OMS 2008
Citopenia refractaria de la infancia:
 citopenia persistente; blastos en MO < 5% y en SP < 2%, displasia en
al menos 10% de la serie comprometida o rasgos displásicos en 2 o más
líneas mieloides.
 Infrecuentes sideroblastos anillados. 75% MO hipocelular, gran valor
diagnóstico de la biopsia ( clusters de precursores eritroides inmaduros,
micromegacariocitos)
 Monosomía 7: alteración genética más frecuente
Morfología en SMD
Morfología en SMD
Citogenética en SMD
 50% alteraciones genéticas en SMD
 Perfil genética característico: alteraciones no balanceadas (pérdida de
material genético)
inactivación de genes supresores
 Importancia pronóstico (IPSS): 3 grupos
 Riesgo favorable: cariotipo normal; ; del(5q)-Y; del(20q)
 Riesgo intermedio: +8, < 3 alteraciones cromosómicas
 Riesgo desfavorable: cariotipo complejo; 7 Cariotipo normal: 50%
 Alteraciones más frecuentes:
 Del(5q) aislada: banda más afectada q31, frecuencia 16-28%
 Alteraciones cromosoma 7: 11-26%
 Trisomía 8: 8-10%
 Tipo y condiciones de la muestra: elección MO. SP si blastos 10-20%; tubo
heparina y volumen 1-3 mL; tº ambiente no más de 24 horas; cultivos cortos ( 2448 hrs)
 Cariotipo-Metafases a analizar: 20; ISCN2005
 FISH: no reemplaza cariotipo.
 Indicación imprescindible: al diagnóstico, escasas o nulas metafases o
cromosomas de pobre calidad.
 Tejido de elección: MO
 Núcleos a examinar: 200
 Sondas imprescindibles: 5q31; cen7; 7q31, cen8
 Sondas opcionales: 20q; p53(17p13); cromosoma Y
Citogenética en SMD
Inmunofenotipo en SMD
Sindromes
mielodisplásicos/mieloproliferativos
 Leucemia mielomonocítica crónica
 Leucemia mieloide crónica atípica, BCR/ABL
negativa
 Leucemia mielomonocítica juvenil
 Sindrome mielodisplásico/mieloproliferativo
no clasificable
Leucemia mielomonocítica crónica
 Monocitosis persistente en SP: > 1x109/L
 Ausencia de cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL o reordenamiento
PDGFRA o PDGFRB
 < 20% blastos (mieloblastos,monoblastos,promonocitos) en SP y MO
 Displasia en una o más líneas mieloides
 Si displasia ausente o mínima: uno de los siguientes: alteración clonal
citogenética o molecular adquirida, monocitosis persistente por al menos 3
meses, excluir causas de monocitosis
 Subtipos:
o LMMC-1: blastos <5% SP ; <10% MO
o LMMC-2: blastos 5-19% SP,10-19% MO o bastones Auer + con < 20%
blastos
o LMMC-eosinofilia: eosinófilos >=1,5x109/L
Leucemia mieloide crónica atípica BCR/ABL neg
 Leucocitosis en SP > o = 13 x109/L, debido a aumento de neutrófilos y
sus precursores, con prominente disgranulopoyesis
 Ausencia de cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL o de
reordenamiento PDGFRA o PDGFRB
 Precursores neutrófilos (promielocitos,mielocitos,metamielocitos) > o =
10% de los leucocitos
 Basófilos < 2% de los leucocitos
 Monocitos <10% de los leucocitos
 MO hipercelular, con proliferación y displasia granulocítica, con o sin
displasia en serie eritroide y megacariocítica
 Blastos en SP y MO < 20%
Leucemia mielomonocítica juvenil
 Monocitosis SP > 1x109/L
 Blastos (incluídos promonocitos) < 20% en SP y MO
 Ausencia de cromosoma Ph o del gen de fusión BCR/ABL
 Dos o más de los siguientes:
o Hemoglobina F aumentada para la edad
o Granulocitos inmaduros en SP
o Leucocitos > 10x109/L
o Alteración cromosómica clonal ( por ej monosomía7)
o Hipersensibilidad a GM-CSF de progenitores mieloides in vitro
Sindrome mielodisplásico/mieloproliferativo
no clasificable
 Presencia de datos clínicos, morfológicos y de laboratorio de una de las
categorías de SMD con <20% de blastos en SP y MO
 + rasgos mieloproliferativos prominentes
 + ausencia de SMD o SMPC previo, ausencia de tratamiento reciente
con citostáticos o factores de crecimiento. Ausencia de cromosoma Ph o
del gen de fusión BCR/ABL o del reordenamiento PDGFRA o PDGFRB o
FGFR1, ausencia de del(5q), t(3,3)(q21;q26) o inv(3)(q21q26)
 o el paciente tiene rasgos de SMD y SMPC que no puede ser asignado
a ninguna categoría de éstos (RARS-T)
CITODIAGNÓSTICO
EN
SÍNDROMES
MIELODISPLÁSICOS
Mónica Romero Riquelme
5 de febrero de 2009