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Leucemias Agudas
Dra. Judith Izquierdo
Medicina Interna
Leucemias agudas
 Leucemia
: sangre blanca
 Agudo: se conserva por razones históricas
 Leucemia de blastos termino adecuado
(tipo de célula predominante, inmadura,
poco diferenciada)
Leucemias agudas

Letalidad 3-5 casos/ 100mil hab, tendencia
notable al aumento del padecimiento
 En niños es la causa más frecuente de muerte
por neoplasia
 Actualmente es posible la curación en casi todos
los niños y un tercio de adultos con LA
linfoblástica
 En LA mielobásticas la curación aprox. 25 y 15
% respectivamente
Leucemias Agudas
• Grupo heterogéneo de enfermedades.
• Caracterizadas por la proliferación desordenada
de una clona de células hematopoyéticas
•Falla de los mecanismos de control negativo del
crecimiento clonal mutante casi siempre se debe a
cambios en los genes reguladores, Produciendo
células incapaces de madurar y funcionar
normalmente
ETIOLOGÍA
Leucemias Agudas
Factores
Internos
Genéticos
Inmunodef.
Externos
R. ionizantes
Fármacos
S. Químicas
Factores Internos
1. Genéticos:
cromosomopatías estructurales y
numéricas.
•
Sind. de Down
• Sind. de Klinefelter
• Sind. de Bloom
• Sind. de Fanconi
Factores Internos
2. Inmunodeficiencias: existe mayor probabilidad
de desarrollar LA En los siguientes trastornos.
•
•
•
•
•
Ataxia-Telangiectasia
Sind. De Wiskott-Aldrich
Agammaglobulinemias
Sind. De Schwachman
Neurofibromatosis
Factores externos
1. Radiaciones ionizantes
2. Fármacos
•
Agentes Alquilantes: (Melfalán) 3-10% de los
pacientes tratados desarrollan LMA, aprox 4-6 años
post exposición.
Factores externos
•
Inhibidores de Topoisomerasa II: (Etopósido,
Doxorrubicina). El desarrollo se produce 1-3 años post
exposición y generalmente corresponde a LMA.
•
Inmunosupresores y Fact. de Crecimiento:
Ciclosporina y factor estimulador de colonias
granulocitos (G-CSF).
Factores externos
3. Sustancias Quimicas: benzol y sus
derivados, pesticidas, disolventes, metales
pesados.
Oncogenes
 MLL
 MYC
 AVL
 BCL-2
 RAS
 Genes
quiméricos: TEL/AML1, BCR/ABL,
PML/RAR-α, AML1/ETO
virus
 Retrovirus
 HTLV-I
 HTVL-II
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACIÓN

DE ACUERDO A LA EVOLUCIÓN
 AGUDAS
 CRÓNICAS

DE ACUERDO AL ORIGEN CELULAR
 LINFOCÍTICA
 GRANULOCÍTICA
Leucemia aguda
clasificación inmunológica
Propósito
LAL B
LALT
Definición
de línea
CD79a/CD19 CD3c/CD7
MPOc/CD13/
CD33
Maduración
CD34/TdT
CD34/CD15/
HLADR
CD34/TdT
LAM
LAL: leucemia aguda linfoblástico, LAM: leucemia aguda mieloblástica, CD:
designación de grupo, MPOCc: mieloperoxidasa citoplasmática identificada
por Ac monoclonal, TdT.: transferasa de desoxinucleotidos terminales
identificada por Ac monoclonal
Leucemia aguda
clasificación inmunológica
Reconocimiento de Ag en la membrana o
citoplasma de la célula para su
identificación, establecer subtipos
inmunológicos, definir poblaciones
celulares con propiedades biológicas
específicas.
PATOGENIA
Patogenia
1. Alteración de protooncogenes
•
•
•
•
•
Transducción
Mutaciones Puntuales
Inserción
Amplificación
Traslocación Cromosómica
Linfoma de Burkitt: t(8;14)
LA proMc: t(15;17)
Patogenia
2. Alteración de los genes supresores o
antioncogenes:
• Mutación
• Traslocación
P-53 es el gen supresor más conocido y se ha detectado
en pacientes con LA, LMC, LLC.
Leucemias agudas
La clasificación de las LA se relacionan con la serie
hematopoyética donde ha ocurrido la transformación
neoplásica.
1. Leucemia Aguda Linfoblástica: afecta a
precursores de la serie linfoide.
2. Leucemia Aguda Mieloblástica: afecta a
precursores de la serie mieloide, monocítica, eritroide y
megacariocítica
CLASIFICACIÓN LLA
Clasificación FAB
Franco-Estadounidense-Británica
Se basa en la morfología de las células en médula ósea al
microscopio óptico, que reconoce 3 variedades:
• Leucemia Linfoblástica Aguda L1: linfoblástica típica
• Leucemia Linfoblástica Aguda L2: linfoblástica atípica
• Leucemia Linfoblástica Aguda L3: parecida linf.
•
burkitt
Clasificación FAB
Características
LAL1
LAL2
LAL3
Tamaño celular
Predominio de
celulas pequeñas
Células grandes
de tamaño
heterogeneo
Células grandes y
de tamaño
homogeneo
Homogénea
Variable,
heterogéneo
Homogenea y en
punteado fino.
No visibles o
pequeños
Uno o más
visibles
Uno o más muy
visibles.
Cantidad de
citoplasma
escasa
Variable,
moderadamente
Moderadamente
abundante
Basofilia
citoplasmática
Ligera
Variable, a veces
intensa
Muy intenso
Vacuolización
Variable
Variable
Intensa
Cromatina
Nucleolos
Fisiopatología LLA
Leucemias agudas
1. Leucemia Aguda Linfoblástica
• Manifestaciones clínicas dependen de la
insuficiencia medular provocada por la
proliferación blástica y de la infiltración de los
distintos órganos y tejidos.
•Los órganos infiltrados con mayor frecuencia
corresponden al hígado, bazo y ganglios linfáticos.
Leucemias agudas
• Presentación Sx anémico, hemorragico o infiltrativo
•astenia, anorexia y pérdida de peso
•fiebre, hemorragias
•Dolores osteoarticulares, principalmente en niños.
LEUCEMIA AGUDA
CUADRO CLINICO(1)
SINTOMA
LAL(%)
LAM(%)
FATIGA
92
22
FIEBRE
71
75
INFECCION
17
31
HEMORRAGIA
51
22
DOLOR OSEO
79
18
LEUCEMIA AGUDA
CUADRO CLINICO(2)
SIGNO
LAL(%)
LAM(%)
ESPLENOMEGALIA
83
61
HEPATOMEGALIA
74
55
ADENOMEGALIA
76
55
DOLOR OSEO
69
65
HEMORRAGIA
50
46
INFILTRACION SNC
80
38
LEUCEMIA AGUDA
Factores de riesgo habitual









Edad entre 18 meses y 10 años
Estado nutricional normal o adecuado
Menos de 30,000 leucocitos al diagnóstico
Leucemias de estirpe B
Ausencia de traslocaciones
Presencia de traslocación 12:21
Ausencia de marcadores mieloides
Ausencia de infiltración al SNC
Ausencia de infecciones al diagnóstico
Leucemias Linfoblástica Agudas
Laboratorio
Hemograma
• Anemia normocítica-normocrómica y no regenerativa.
• Neutropenia
• Trombocitopenia
• Pesencia de blastos.
• Disminución del recuento de reticulocitos
• Leucopenia o leucocitosis
Leucemias Linfoblástica Agudas
Medula Osea
• Celularidad aumentada
• Presencia de blastos > 30 % (20%)
• Eritropoyesis inefectiva
LAL1
Linfoblastos LAL L1 MO
LAL2
Linfoblastos LAL L2 MO MGG
LAL L3
Linfoblastos LAL L3 SP MGG
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACION CITOQUIMICA
TINCION
PRECURSOR
LAL-B
LAL-T
LAM
MIELOPEROXIDASA
NEG
NEG
POS
SUDAN NEGRO
NEG
NEG
POS
ESTEARASA INESP.
NEG
NEG
POS
(M4,M5)
POS
(GRUESO)
NEG
NEG
POS
POS FINO
(EXCEPTO
M6)
NEG
PAS
FOSFATASA ACIDA
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACION INMUNOLOGICA(1)
TIPO DE LAL
CD19
CD10
CD2
CIg
SIg
B TEMPRANA
POS
NEG
NEG
NEG
NEG
“COMUN”
POS
POS
NEG
NEG
NEG
PRE B
POS
POS
NEG
POS
NEG
B
POS
POS
NEG
POS
DEBIL
POS
T
NEG
POS
DEBIL
POS
NEG
NEG
Fisiopatología LMA
Leucemia Mieloblástica Aguda
• Síntomas
y signos reflejan el fracaso de la
hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la
celularidad leucémica.
• La infiltración de la MO produce un desplazamiento de
las células hematopoyéticas normales lo que conlleva a un
déficit en la producción de eritrocitos, leucocitos y
plaquetas.
Leucemia Mieloblástica Aguda
• Los enfermos presentan un cuadro hemorrágico o
infeccioso de instauración rápida con afección del
estado general.
• Se detectan hepato y/o esplenomegalia, adenopatías,
etc.
Leucemia Aguda Mieloblástica
Laboratorio
Hemograma
• Anemia normocítica-normocrómica y discretamente
hiporegenerativa
• Neutropenia
• Trombocitopenia
• Leucocitosis
Leucemia Aguda Mieloblástica
Médula Ósea
• Hipercelularidad
• Presencia de más de 20% de blastos en MO.
• 5-10% de los pacientes presentan un aspirado
hipocelular.
Clasificación LMA
Clasificación FAB
Tipo FAB
Definición
Frecuencia %
LAM0
No diferencida
2-5
LAM1
Sin maduración
15 - 20
Craracterísticas
< 3% blastos MPX
Mieloides por
inmunofenotipo
≥3% blastos MPX +.
LAM2
Con maduración
25 - 30
≥3% blastos MPX +,
más del 10% con
gran. Variedad con
basofilia (M2Ba)
LAM3
Promielocítica
10 - 15
Cel. Con intensa
granulación
Clasificación FAB
Tipo FAB
LAM4
LAM5
LAM6
LAM7
Definición
Mielomonocítica
Monocítica
Eritroblástica
Megacarioblástica
Frecuencia %
25 - 30
Craracterísticas
Similar a M2, pero
con >20%
promonocitos.
Variedad con
eosinofilia en MO
(M4Eo)
10 - 15
Monoblastos (M5a)
o
Promonocitos (M5b).
Mieloblastos < 20%
3-4
Eritroblastos en MO
> 50%. ≥30% cel.
no eritroides son
blastos.
1
Blastos con
inmunofenotipo
(CD41+, CD16+)
LMA M0
LMA MO MO MGG
LMA M1
LMA M2
LMA M3
LMA M4
LMA M5
LMA M6
LMA M7
Clasificación de la OMS
Se basa en la integración de las características clínicas, citológicas,
inmunológicas, citogenéticas y de biología molecular.
1. LMA con anormalidad genética recurrente:
• El 30 % de los pacientes presenta estas alñteraciones genéticas.
• Generalmente estas LMA se presentan de novo.
• Los genes involucrados en este grupo son vulnerables a la
quimioterapia.
Clasificación de la OMS
Definición
Cariotipo
Gen
FAB
LMA
t(8;21)(q22;q22)
AML1/ETO
M2M1
LMA con
alteración de
eosinófilos en
MO
Inv(16)(p13;q22),
o
t(16;16)(p13;q22)
CBFß/MYH11
(30-100% de los
casos)
M4
LPM
t(15;17)(q22;q12)
y variantes
PML/RARα
M3
LMA
11q23
MLL
M4M5
Clasificación de la OMS
2. LMA con displacia multilinaje
Secundaria a SMD o
SMD/SMP
Con un mínimo de 6
meses antes de la
aparicion manifiesta de
la LMA
La caracterizacion puede hacerse
con la combinacion de morfologia,
genetica y caracteristicas biologicas
y clinicas
Sin antecedentes de
SMD o SMD/SMP,
pero con displacia > a
50% de las celulas en
2 o mas linajes
mieloides
Blastos <20% en SP y
MO. Si la displacia es <
de 50% no puede ser
considerado LMA.
La caracterizacion debe hacerse
combinando morfologia y
citogenetica.
Clasificación de la OMS
3. LMA y SMD relacionado con terapia (t-AML y t-MDS)
Agentes
Aparecen 4 a 7
alquilantes/radiaci años posterior
ones
a la exposición
a agentes
mutagenos
Anomalia cr. 5 y/o 2/3 son SMD
7
1/3 LMA con
hallazgos
mielodisplasicos
Inhibidor de
Aparecen 6
topoisomerasas II meses a 5 años
posterior al
tratamiento
Translocación
balanceada de
11q23 o 21q22 y
otras como:
Inv(16)(p13;q22)
t(15;17)(q22;q12)
otras
LLA con 11q23
(t(4;11)(q21;q2
3) secundaria a
terapia con
topoisomerasa
II
Alto componente
monocítico.
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACION INMUNOLOGICA(1)
TIPO DE
LAL
B
TEMPRANA
“COMUN”
CD19
CD10
CD2
CIg
SIg
POS
NEG
NEG
NEG
NEG
POS
POS
NEG
NEG
NEG
PRE B
POS
POS
NEG
POS
NEG
B
POS
POS
NEG
POS
DEBIL
POS
T
NEG
POS
DEBIL
POS
NEG
NEG
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACION INMUNOLOGICA(2)
TIPO DE
LAM
CD33
CD13
CD14
GLUCOFORI
NA
CD41
M0
POS
NEG
NEG
NEG
NEG
M1/2/2
POS
POS
NEG
NEG
NEG
M4/5
POS
POS
POS
NEG
NEG
M6
NEG
NEG
NEG
POS
NEG
M7
NEG
NEG
NEG
NEG
POS
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(1)
Leucemia aguda mieloblástica.Relativamente
Específicos
M2 t(8;21) (q22;q22)
M3 t(15;17) (q22;q21)
M4 inv(16) (q13;q22) o
del((16) (q22)
M4 (M5) t(8;16) (p11;p13)
M5 t(9;11) (p21;p23)
Otros
t(9;22) (q34;q11)
t(6;9) (p23;q34)
t(3;3) (q21;q29) inv(3)
(q21q26)
+8
+21
5q-/-5
7q-/-7
t o del 12p11-p13
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(2)
Leucemia aguda linfoblástica.PRECURSOR LAL-B
t(9;22) (q34;q11)
t(4;11) (q21;q23)
t(1;19) (q23;p13)
del(6q)
t(11;14) (q13;q32)
t o del 12p12
9p+21
LAL-B
t(8;14) (q24;q32)
t(8;22) (q24;q11)
t(2;8) (p11-13;q24)
LAL-T
t o del 14q11
t(11:14) (p13;q11)
t(10;14) (q24:q11)
t(1;14) (p34;q11)
tratamiento

Apoyo transfusional
 Colocación de catéter
central (Port,
Hickman)
 Profilaxis antibióticos
y antimicóticos

Factor estimulador de
colonias de
granulocitos
LEUCEMIA AGUDA
TRATAMIENTO(1)

Tratamiento.-(1)
Inducción a la remisión
 Consolidación
 Profilaxis al SNC
 Intensificación
 Mantenimiento
 ? Transplante de médula ósea

Tratamiento

Inducción a la remisión: destrucción de la mayoría de
células leucémicas, recuperar hematopoyesis normal y
bienestar del paciente
(farmacos que no afecten mayormente la síntesis de ADN:
vincristina, prednisona, asparaginasa)

Tratamiento posremisión: Destruir células residuales.
Utiles farmacos que afecten síntesis de ADN y celulas
en fase 0 ciclo celular
 Tratamiento
profilaxis SNC (preventivo
leucemia meningea: administración de
farmacos vía intratecal
 Rx solo riesgo alto
Tratamiento
 Tratamiento
de continuación:
mantenimiento de la remisión. Destruir
últimos vestigios de leucemia residual, uso
de fármacos que interfieren con el ADN
2-3 años
LEUCEMIA AGUDA
TRATAMIENTO(2)
LAM
Inducción
Consolidación(1)
Consolidación(2)
Consolidación(3)
e.g.
daunorrubicina
(o idamicina)
arabinósido de
citocina
thioguanina o
etoposido
e.g.
daunorrubicina
arabinósido de
citosina
thioguanina o
etoposido
e.g. M-AMSA
etoposido
arabinósido de
citosina
e.g.
mitoxantrona
arabinósido de
citosina
a dosis altas o
intermedias
Posible
transplante de
médula ósea
alogénico o
autólogo
LEUCEMIA AGUDA
TRATAMIENTO(3)
LAL
Inducción
e.g. vincristina
prednisona
asparaginasa
dexametasona
Consolidación(1)
(post-remisión)
e.g.
daunorrubicina
arabinósido de
citosina
methotrexate
Profilaxis al
SNC
methotrexate
arabinósido de
citosina
dexametasona
Mantenimiento
Mantenimiento
6- mercaptopurina
methotrexate
ciclofosfamida
6-mercaptopurina
methotrexate
ciclofosfamida
Intensificación
tardía
methotrexate
etopósido
mitoxantrona
LEUCEMIA AGUDA
Pronóstico.
Remisión completa
 LAL:
90%
 LAM: 60% a 70%

Sobrevida libre de enfermedad a 5 años
 LAL:
60%
 LAM: 20%
LEUCEMIA AGUDA

En la actualidad existen tratamientos
“inteligentes” dirigidos a la alteración
molecular de la leucemia. Esto se aplica
especialmente a la leucemia granulocítica
crónica y en la leucemia aguda
promielocítica
LEUCEMIA AGUDA

El ácido holotransretinoico es utilizado para
inducir diferenciación en la leucemia aguda
promielocítica.
 Esto ha mejorado el tratamiento de esta
variante de leucemia y en la actualidad es la
que tiene mejor pronóstico.
LEUCEMIA AGUDA

El imatinib (Glivec) es utilizado para
bloquear la capacidad proliferativa y
metabólica de las células en la leucemia
granulocítica crónica. Este medicamento
ha revolucionado el tratamiento de esta
variante de leucemia.
LEUCEMIA AGUDA

El transplante de células
hematopoyéticas se ha simplificado y
puede ser utilizado con menos riesgo y
costo lo cual ha permitido su aplicación
cada vez con mayor frecuencia.
LEUCEMIA AGUDA

Si bien la leucemia sigue siendo una
enfermedad de muy alto riesgo, en la
actualidad contamos con tratamientos que
pueden curar el 75% de los niños y hasta el
50% de los adultos.
 El diagnóstico temprano y la utilización de
la tecnología adecuada son cruciales.