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DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
J.CESAR GARCIA C QF MD Msc
UNIVERSIDAD EL BOSQUE
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
INTERNA
DESARROLLO DE FÁRMACOS.
FARMACOEPIDEMIOLOGÍA
1. ESTUDIOS PRECLÍNICOS. ENSAYOS
CLÍNICOS.
2. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA:
FARMACOVIGILANCIA
ETAPAS EN LA HISTORIA
DE UN MEDICAMENTO
MEDICAMENTO EN SU FUENTE
DE ORIGEN
• Extracción o síntesis.
MEDICAMENTO EN
EVALUACIÓN
•Estudios preclínicos
•Estudios clínicos: fases I,II y III.
MEDICAMENTO EN SU FORMA
FARMACÉUTICA
•Diseño y produción
•Aseguramiento de la calidad:
GMP, disolución, biequivalencia.
MEDICAMENTO EN EL
MERCADO
•Distribución
•Prescripción, dispensación y uso
•Estudios clínicos: fase IV
Desarrollo de fármacos:
Fases
• ESTUDIOS PRECLÍNICOS
• ENSAYOS CLÍNICOS
• VIGILANCIA TRAS SU DISTRIBUCIÓN
COMERCIAL.
Estudios preclínicos (Fase 0)
Estudios in vitro:
farmacodinamia.
Estudios en
animales
Definir índice terapéutico
Estudios farmacocinéticos.
Estudios toxicológicos
Resultados no concluyentes
Ensayo Clínico
"E.C. es toda evaluación experimental de una sustancia o
medicamento, a través de su aplicación a seres
humanos, orientada hacia alguno de los siguientes
fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o
datos referentes a su ADME en el organismo humano.
b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica,
profiláctica o diagnóstica determinada.
c) Conocer el perfil de sus RAM y establecer su
seguridad."
Ensayos Clínicos
 Demostrar que el nuevo fármaco es más
eficaz y seguro que un placebo u otro
tratamiento
En seres humanos: cuidadosamente
observados con un control periódico de sus
constantes fisiológicas.
Ensayos Clínicos
Situaciones muy controladas
 Tipo de Paciente
 Tipo de enfermedad
 Tipo de tratamiento
 Cumplimiento terapéutico !
Ensayos Clínicos: Etapas
Comité ético
Fase I
Fase II
Fase III
Ensayos clínicos
FASE I
¿Quiénes?:
¿Por qué?:
FASE II
¿Quiénes?:
¿Por qué?:
FASE III
¿Quiénes?:
¿Por qué?:
Voluntarios normales
Poblaciones especiales (IR/IH)
Seguridad, efectos biológicos,farmacocinética,
interacciones.
Pacientes escogidos(1)
Eficacia terapéutica (*), intervalo de dosis
efectiva, farmacocinética.
De 2 a 10 años
(promedio 5.6)
Muestra grande de pacientes escogidos(1)
Definición más precisa de seguridad y eficacia
terapéutica (**)
(1) Con la enfermedad en la que se supone que el nuevo fármaco va ser útil.
(*) Fase II: comparación con placebo.
(**) Fase III: comparación con placebo y con un fármaco de contrastada
eficacia clínica.
ECC vs. PRACT. CLÍNICA HABITUAL
ECC (Eficacia)
PCH (Efectividad)
No de pacientes
102-103
104-107
Duración
Días/ semanas
Semanas, meses, años
Participantes
Excl. grupos de alto
riesgo
Incluye toda la población
Patologías
Bien definida (artritis)
Mal definida (cualquier
indicación)
N. de medicam.
1 o limitado
Indeterminado
Dosis
fijas
Variables
Patrones de uso continua
Intermitente
Seguimiento
menos riguroso
riguroso
El placebo en el ensayo clínico
• Sirve como control: separar el efecto placebo
de la acción real del medicamento
• Sólo está justificado cuando la enfermedad
en cuestión no tiene un tratamiento estándar
que haya demostrado previamente su
eficacia, o mejor, una relación
beneficio/riesgo favorable.
Limitaciones de los Ensayos Clínicos
– Estudios que no pueden realizarse mediante ensayo
clínico (p.ej., efectos teratógenos)
– No detecta RAM:
• Incidencia inferior a 1/5000 personas tratadas.
• Por tratamientos prolongados
• Que ocurren en subgrupos específicos de
población
– Sus resultados no puede extrapolarse a las
situaciones reales de utilización
2. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA
 Estudia el uso y los efectos en las poblaciones
(FASE IV)
¿Quiénes?:
Pacientes que reciben el fármaco con
fines terapéuticos
¿Por qué?:
Reacciones adversas, patrones de utilización del
del medicamento, identificación de otras indicaciones
y estudios de farmacoeconomía.
También llamada fase postcomercialización. Identifica PRM.
REACCIONES ADVERSAS A LOS
MEDICAMENTOS (RAM)
1. CONCEPTOS GENERALES.
2. TIPOS DE RAM.
DEFINICIONES BÁSICAS
• PRM: PROBLEMA DE SALUD VINCULADO CON LA FARMACOTERAPIA
QUE INTERFIERE O PUEDE INTERFERIR CON LOS RESULTADOS
ESPERADOS.
• EVENTO ADVERSO: CUALQUIER SUCESO CLÍNICO QUE SE PUEDE
PRESENTAR DURANTE EL TRATAMIENTO CON UN MEDICAMENTO.
• RAM: REACCIÓN NOCIVA, NO INTENCIONADA QUE APARECE A DOSIS
NORMALMENTE USADAS EN EL SER HUMANO PARA PROFILAXIS,
DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO O PARA MODIFICAR FUNCIONES
FISIOLÓGICAS
• EFECTO INDESEABLE: CUALQUIER EFECTO QUE PRODUCE UN
MEDICAMENTO QUE NO ES EL QUE SE PERSIGUE A TRAVÉS DE SU
ADMINISTRACIÓN: EFECTO COLATERAL, EFECTO SECUNDARIO,
IDIOSINCRACIA, HIPERSENSIBILIDAD,TOLERANCIA, SOBREDOSIS
RELATIVA
1. CONCEPTOS GENERALES.
Clasificación de los efectos
FARMACOS
EFECTOS
TERAPÉUTICOS
ADVERSOS
BALANCE
Riesgos/Beneficios
Errores de la medicación
To err is Human- building a
safer health care system
(Kohn, Currigan, Donaldson,
2000)
– 44.000-98.000 muertes por
año.
– 8ª causa de mortalidad.
• Accidentes
de
coches
(43.000).
• Cáncer mama (42.297).
• SIDA (16.516).
SEGURIDAD DEL PACIENTE
• Cerca de 25% de los errores de medicación que causan
daño pueden ser prevenibles con diferentes estrategias e
intervenciones. (Preventing Medication Errors. IOM. 2007).
• Seguridad del paciente: componente crítico de la calidad
de la atención médica y sanitaria, su objetivo es evitar
daños accidentales al paciente en cualquier interacción
con el sistema de salud (WHO. World Alliance for Patient
Safety).
• Esta problemática le concierne, aunque en diferentes
grados, a toda la sociedad y, en particular, a los
profesionales de la salud en ejercicio de sus tareas
específicas.
Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM)
Errores de
Medicación RAM
(EM)
PRM
Evento
Adverso
(EA)
PRM
Se entiende por PRM cualquier problema
de salud que presente un paciente y que sea
producido o esté relacionado con su
tratamiento fármaco terapéutico y que
interfiere o puede interferir con los
resultados de salud esperados
Definen cuatro dimensiones con siete categorías
•
Necesidad
PRM 1: NO recibir el medicamento
PRM 2: Recibir un medicamentos que NO necesita
•
Efectividad:
PRM 3: Inefectividad NO cuantitativa
PRM 4: Inefectivad cuantitativa
•
Seguridad:
PRM 5: Inseguridad NO cuantitativa
PRM 6: Inseguridad cuantitativa
Adherencia
PRM 7: NO Adherencia7: No cumplimiento
Medicamentos
PRM
AminoglucósidosCefalosporinas
AINEs-hipotensores
Aumenta nefrotoxicidad por
efecto sinérgico
Antagoniza efecto
hipotensor.
Disminuye eficacia de
digoxina
↑ t vida media y toxicidad.
↑ riesgo de sangrado
Digoxina-Sucralfato
Cimetidina-teofilina
ASA-corticoides,
alcohol
Amitriptilina-Diazepan
Clorpromazinaantiácido
Prednisona-tiacidas
Déficit psicomotor
↓ absorción absorción de
clorpromacina.
Hipocalemia.
Arritmias
Antiarritmicos
Macrólidos
Sulfaprin
Tioridacina
Ketoconazol
Amantadina
Astemizol
Cisaprida
Haloperidol
Fluorquinolonas
Cloranfenicol
Terfenadrina
Antidepresivos Tricíclicos
Errores de prescripción.
Ejecución de una prescripción errada
Identificación de PRM
Evaluación continua en base a 4 preguntas
lógicas:
¿El paciente tiene una indicación para cada
medicación que toma?, y...cada indicación tiene
una medicación adecuada?
¿Esas terapias son efectivas para su estado de
salud?
¿Esas terapias son tan seguras como sea
posible?
¿El paciente es capaz y desea llevar adelante el
tratamiento como se le recomendó?
PROGRAMA INTERNACIONAL DE
MONITORIZACION DE MEDICAMENTOS
OMS
Clasificación según gravedad
• Leve
– no necesita tratamiento ni prolonga la hospitalización
• Moderada
– necesita de un cambio, pero no necesariamente el cese
de la administración, podría prolongar la
hospitalización o requerir un tratamiento especial
• Grave
– potencialmente mortal, necesita del cese de la
administración y un tratamiento específico; o causa
discapacidad o invalidez, anomalía congénita.
•
Mortal
– causa directa o indirectamente a la muerte del paciente
Incidencia de RAM
• 1-3% de las consultas en AP
• 3-11 % ingresos hospitalarios
• 15% pacientes hospitalizados presentan una
RAM
•1:2500 muertos totales
2. TIPOS DE RAM
RAM
Tipo 1 o grupo A
Tipo 2 o grupo B
• Relacionados con las acciones
del fármaco
• Efectos inesperados,
no están relacionados
con la acción principal
del fármaco
• Grupo C: crónica
• Grupo D: diferida
Tipo 1 o grupo A
• Previsibles
• Dosis-dependientes
• Alta incidencia
• Baja mortalidad
• Tratamiento:ajuste de dosis
• Dosis estrictamente terapéuticas y aumentará
con la dosis
Tipo 1 o grupo A
Factores predisponentes
• Dosis
• Fase farmacéutica
• Edad
• Enfermedad
• Interacciones
Índice terapéutico
• Relación entre la dosis tóxica y la terapéutica
– Cuanto mayor sea el índice terapéutico de un
fármaco, menor será su riesgo y mayor la
tranquilidad con que se puede aumentar la dosis
hasta conseguir el efecto terapéutico con la
intensidad que se desea.
Índice terapéutico
Concentración plasmática
CMT
RT ó IT=
CME/CMT
CME
Tiempo
Tipo 2 o grupo B
• Imprevisibles
• Dosis-independientes
• Baja incidencia
• Alta mortalidad
• Tratamiento: suspensión
En individuos susceptibles
Reacción idiosincrásica
• Existe un factor farmacogenético que origina
– a) Un incremento en la respuesta normal
• Por alteración biotransformación enzimática
– b) Respuesta tóxica diferente a la esperada
• Por alteración farmacodinámica
Alergia medicamentosa
• Reacción de mecanismo inmunológico
específico
• Anafilaxia (hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE
• Otras
• Es necesario un contacto previo
• Sintomatología específica
• Muchos fármacos tienen un bajo peso molecular
(haptenos), necesitan unirse a proteínas antes de
ser reconocidos como antígenos.
Reacción Hipersensibilidad inmediata: Anafilaxia
Antígeno (Complejo Hapteno-Proteína)
IgE YY IgE
Basófilo o mastocito
Mediadores
celulares
Comienzo súbito
Liberación local:
•Urticaria
•Asma
•Fiebre
•Rinitis
•Inflamación tej. blandos
Liberación generalizada:
•Shock anafiláctico
Pseudoalergia
• Iguales manifestaciones clínicas a una reacción
alérgica.
• Mecanismo farmacológico (RAM tipo A)
– Es el fármaco (directamente) el causante de la
liberación de mediadores celulares.
– No existe especificidad inmunológica (el paciente no es
alérgico).
Gupo C
Por administración crónica
• Por contacto prolongado, aunque sea a dosis
terapéuticas (RAM Tipos A y B)
– Ejemplos:
• Dependencia
• Síndromes de abstinencia o fenómenos por retirada brusca
(efectos rebote)\
• Trimetoprim/Sulfametoxazol
Duración del tratamiento
Grupo D
Reacción adversa como fenómenos diferidos
• Aparece días, meses y aun años después del
tratamiento
– Interacciones con elementos celulares que originan
modificaciones de evolución más o menos lenta
• Carcinogénesis
• Teratogénesis
Categorías de riesgo teratogénico (FDA)
• A
– ECH no muestran riesgo aparente para el feto: considerados seguros
• B
– No hay pruebas de riesgo en humanos: Su uso se acepta durante el
embarazo
• C
– No puede descartarse el riesgo: Sólo en situaciones en que no existe
otro fármaco más seguro.
• D
– Evidencia positiva de riesgo fetal humano: Sólo cuando el
medicamento es necesario para tratar una enfermedad grave o una
situación límite y no existen alternativas más seguras.
• X
– Contraindicados en el embarazo o mujeres que puedan quedar
embarazadas