Download epigenetica del trastrono compulsiv oy trastorno de deficit de atenc

EPIGENETICA DE
LAS DIMENSIONES OBSESIVOCOMPULSIVO (DOC)
Alumna: Dra. Marta Georgina Ochoa Madrigal
Tutor: Dr. Humberto Nicolini Sánchez
Sede: CMN “20 de Noviembre” ISSSTE
Introducción
• Gemelos mono-zigóticos (MZ) genéticamente son
el mismo individuo.
• MZ presentan muchas diferencias fenotípicas,
aun para patologías con una base genética clara o
bien diferenciada.
• Factores medio-ambientales se han asociado a
las diferencias en la presentación de fenotipos de
enfermedades genéticamente homogéneas:
cáncer, enfermedades autoinmunes,
gastrointestinales y psiquiátricas.
Introducción
• Coeficiente de heredabilidad se define como la
varianza del fenotipo dada por el genotipo.
• Se dividen de factores medioambientales
compartidos y no compartidos.
• La interacción entre el genoma y medio ambiente
es la epigenética.
• Mediante el aumento de la metilación en las
citosinas de los promotores de los genes.
Definición de Dimensión ObsesivoCompulsivo
• La patología obsesiva ha sido atribuida a personas
normativas, perseverantes y parsimoniosas, muy
preocupadas por sus rendimientos, necesitadas de
orden, limpieza, meticulosidad, proclives a la duda
sistemática, continuas repeticiones y
comprobaciones (Valdés, 1995).
• Se considera que pensamientos obsesivos y rituales
compulsivos también se pueden encontrar en otros
trastornos además del trastorno obsesivocompulsivo (TOC).
Definición de Dimensión ObsesivoCompulsivo (DOC)
• En la última década, varios estudios han mostrado
importantes diferencias fenotípicas cuando los pacientes se
dividen según la presencia o ausencia de diferentes síntomas
(tics).
• Además, algunos estudios analíticos de instrumentos
estructurados, han propuesto estrategias y dimensiones
como un medio de comprender el espectro del TOC.
• El modelo multifactorial de las enfermedades genéticas
complejas presupone que existen factores que contribuyen al
trastorno en un individuo.
Mathis y cols., CNS SPECTR. 2006; 11 (10) 762-779
Antecedentes
• Cuando estudiamos fenotipos dimensionales
podemos incluir las variaciones normales y
anormales de pensamientos y conductas
Obsesivo-Compulsivos.
• Estudios de los MZ nos permiten identificar
que factores como los ambientales influyen en
el desarrollo de las DOC.
Salud Mental 2008;31:173-179
Antecedentes
• Estudios en gemelos que delimitan las
influencias ambientales y genéticas, reportan
concordancia para TOC desde el 53% a 87% en
monocigótos y 22% a 47% para dicigótos.
• Individuos con TOC también pueden ser clasificados de
acuerdo con la presencia de agregación familiar.
• TOC de inicio temprano es altamente familiar, sugiere
un subtipo específico con características peculiares
como la comorbilidad, historia familiar psiquiátrica.
Joergen y cols
.
AmJ Psychiatry 2006;163:1986-1992
Antecedentes
• TOC afecta entre un 2% y un 3% de la población general. En
México, prevalencia de 2.3% en población clínica adulta.
• Mutación especifica en el gen hSERT en pacientes con TOC y
su familia.
• Secuencia genética de uno de los receptores del sistema 5HT,
el 5HT1D beta, regula la liberación de 5HT. Observaron que
padres de los afectados transmitían a sus hijos con mayor
frecuencia una variante del gen receptor 5HT1D beta
(Universidad de Toronto).
• Gen responsable es el trasportador de la Serotonina, ayuda a
controlar esta sustancia en el organismo.
MOL PSYCHIATRY. 2003;:27-OCTUBRE.
Antecedentes
• El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es una enfermedad
psiquiátrica familiar debilitante, con anormalidades cerebrales
asociadas en la materia blanca.
• El gen para el factor 2 de transcripción de linaje
oligodendrocito (OLIG2), es un regulador esencial en el
desarrollo de las células que producen la materia blanca
(mielina). El gen OLIG2 también está expresado altamente en
las regiones cerebrales implicadas en el TOC.
• Reportan una asociación entre OLIG2 y el TOC.
• Resultados soportan un papel de las anomalías de la materia
blanca en la etiología del trastorno.
ARCHIVES OF GENERAL PSYCHIATRY. 2007 FEB;64(2)
Antecedentes
• Investigadores de la Universidad de Duke en Durham,
Carolina del Norte (E.U.), suprimieron en ratones un
gen, el Sapap3, que está involucrado en la
comunicación mediada por el glutamato en la sinapsis
córtico-estrial (sistema de señales o impulsos de un
tipo de células nerviosas).
• Al introducir, mediante la inoculación de un virus, la
proteína que produce el gen Sapap3 se observó que el
comportamiento compulsivo y la ansiedad de los
ratones se redujo. También se detectó un efecto similar
cuando se les administró inhibidores de la recaptación
de la serotonina ( antidepresivo que se utiliza para
tratar este trastorno).
Antecedentes
• El gen DRD4 es un marcador genético y modelo útil para
estudios de asociación, epigenéticos y farmacogenómicos
que buscan identificar el origen de trastornos psiquiátricos y
comportamientos.
• Gen del receptor 5-HT2A se localiza en el brazo largo del
cromosoma 13.
• Dos polimorfismos silentes (T102C y A-1438G) que están en
desequilibrio de ligamiento completo.
• Gen del 5-HTT (SLC6A4) se localiza en el brazo largo del
cromosoma 17 .
• Extremo 5’ de la región promotora se localiza un
polimorfismo funcional que consiste en la
inserción/deleción de 44 pb (5-HTTLPR)
Nicolini y cols. Rev Invest Clin 2005; 57(1) : 65-75
PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 6, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 20001
Escala de Yale Brown Dimensional (DYBOCS).
• Esta escala mide la presencia y la gravedad del trastorno
obsesivo-compulsivo.
• Mide seis dimensiones de síntomas.
• Con un puntaje total de la escala de (Pearson r = 0,82, P
<0,0001).
• Estos resultados indican que la DY-BOCS es un instrumento
válido y fiable para la evaluación de múltiples aspectos de la
gravedad de los síntomas de TOC de la historia natural,
neuroimagen, la respuesta al tratamiento y los estudios
genéticos cuando se administra tanto por expertos o en su
versión autoaplicable.
• Traducción y validación al castellano: Unidad de Trastorno
Obsesivo-compulsivo, Hospital Universitario de Bellvitge,
Barcelona, España.
Rosario-Campos y cols. Molecular de Psiquiatría (2006) 11, 495-504.
VARIABLE
DEFINICIÓN
OPERACIONAL
TIPO DE VARIABLE
NIVEL DE MEDICIÓN
UNIDAD DE EXPRESIÓN
Nombre
Nombre
paciente
del
Cualitativa
Nominal
Letras del abecedario
Expediente
Código de letras y números
para identificación de la
paciente
Cualitativa
Nominal
Letras del
números
Edad
Tiempo transcurrido desde el
nacimiento hasta el día de
ingreso al estudio
Cuantitativa
Discreta
Años
Escala DYBOCS
Escala
con
diferentes
dimensiones medidas en
síntomas
Cualitativa
Nominal
Porcentajes
5HTT
Gen de susceptibilidad
Cualitativa
Nominal
Presente, ausente
DRD4
Gen de susceptibilidad
Cualitativa
Nominal
Presente, Ausente
completo
abecedario
y
Planteamiento del problema
• Existen diferencias fenotípicas en gemelos MZ
que puedan atribuirse a la interacción entre el
genoma y el medio ambiente (epigenética)
especialmente la DOC.
Justificación
• Se conoce poco sobre como el medio ambiente
interactúa con nuestra carga genética en muchos
padecimientos de tipo psiquiátrico.
• Esta investigación puede contribuir a entender
mejor dichos problemas y desarrollar nuevas
alternativas de tratamiento.
• En la formación de nuevas políticas publicas
basadas en conocimiento científico especificas de
nuestra población.
Hipótesis
• Si existen diferencias en el fenotipo de las DOC
entre gemelos MZ y que se verán reflejadas en
el patrón de metilación de genes como 5HTT o
DRD4.
• No existen diferencias en el fenotipo de las
DOC entre gemelos MZ.
Objetivo General
• Determinar los efectos epigenéticos para el
desarrollo de las DOC en gemelos de la ciudad
de México.
Objetivos particulares
• Evaluar el patrón de metilación de las regiones
promotores de genes candidatos involucrados en DOC.
• Evaluar la presencia de endofenotipos cognitivos para
el desarrollo de DOC.
• Evaluar las dimensiones de la personalidad como
fenotipo intermedio en el riesgo de padecer de DOC.
• Evaluar factores de riesgo particulares en la Ciudad de
México que contribuyen al desarrollo de fenotipos de
DOC.
Diseño del estudio
•
•
•
•
•
Observacional
Prospectivo
Transversal
Comparativo
Abierto
Muestra
• 120 pacientes parejas de gemelos MZ
• Tanto concordantes como discordantes para
fenotipos de DOC.
Criterios de Inclusión
•
•
•
•
Gemelos Mz
Mayores de 18 años
Sexo indistinto.
Nivel mínimo de primaria.
Criterios de exclusión
• Que no sean gemelos MZ.
Criterios de Eliminación
• No concluyan todas las entrevistas y estudios.
Descripción del proyecto
• Se reclutarán gemelos MZ que deseen
participar en el proyecto de investigación.
• H.C. completa. Se aplicarán encuestas y
entrevistas estandarizadas (batería STAN).
Especialmente la escala dimensional de Yale
Brown (DYBOC).
• Se realizara toma de muestra sanguínea para
perfil genético (análisis de DNA).
• Todo bajo consentimiento previo.
Diseño estadístico
• Medidas de tendencia central.
• Análisis Multivariado.
• Coeficientes de Correlación.
Análisis Estadístico
Las comparaciones entre variables numéricas continuas se
analizarán mediante t de Student si su distribución es normal
o con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon cuando la
distribución no es normal.
Para examinar la asociación en las variables discretas se
utilizará la prueba de 2 en caso de cumplir con los
requerimientos para la misma, de lo contrario se utilizará la
prueba exacta de Fisher.
Se utilizará el paquete estadístico SPSS.
Avances
• Se realizan carpetas de gemelos con:
-Consentimiento informado
-Escalas Psicométricas ( DYBOCS, de
Cigocidad, Pedigree, Ficha de ID, etc.)
• Elaboración de Kits de Laboratorio y pruebas.
• Estrategias de reclutamiento.
• Se entrevistan primeros gemelos.
Instituciones participantes
• Posgrado en Ciencias Genómicas de la
Universidad Autónoma de la Ciudad de
México.
• Grupo de estudios Médicos y Familiares
Carracci.
• Instituto de Ciencia y Tecnología del
D.F.(apoyo financiero del estudio).
• CMN “20 de Noviembre” ISSSTE.