Download S4-MCS06

VARIACIONES DE ACUERDO A LA EDAD EN LA SEVERIDAD Y LA RESPUESTA A
TRATAMIENTO DEL TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
Rosa Elena Ulloa a,c, A. Fernández-Guasti b, H Nicolini c
a Hospital Psiquiátrico Infantil “Dr. Juan N Navarro”, SanBuenaventura 86, México D.F. 14080,
[email protected].
b Departamento de Farmacobiología, CINVESTAV CINVESTAV, [email protected]
c Grupo Médico Carracci, [email protected].
RESUMEN
Se ha sugerido la existencia de subtipos de trastorno obsesivo compulsivo (TOC) de acuerdo a la edad.
Método: Se utilizó un modelo animal basado en conductas perseverantes y se evaluó a pacientes niños y
adultos con TOC. En el modelo animal se comparó la perseverancia inducida por los agonistas 5HT1A , 8OH-DPAT y D2/D3, quinpirol, así como el efecto preventivo de la clorimipramina (CMI), entre ratas
periadolescentes y adultas. En un estudio clínico, se compararon las características del padecimiento y la
respuesta a tratamiento con CMI en niños y adultos. Resultados: 8-OH-DPAT y quinpirol indujeron
perseverancia en animales jóvenes y adultos. Los jóvenes fueron más sensibles al 8-OH-DPAT y menos
sensibles al quinpirol. Así como al efecto preventivos de la CMI sobre la perseverancia inducida. En el
estudio clínico, se encontró mayor proporción de varones en los pacientes pediátricos; así como diferencias
en los tipos de obsesiones y compulsiones al inicio de la enfermedad. Aunque niños y adultos respondieron al
tratamiento con dosis equivalentes de CMI, el grupo pediátrico presentó menor grado de mejoría.
Conclusiones: Existen diferencias en la presentación clínica y respuesta a tratamiento que distinguen a los
subtipos de TOC de acuerdo a la edad de inicio.
INTRODUCCIÓN
El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) se clasifica en psiquiatría dentro de los trastornos por ansiedad y se
caracteriza por la presencia de obsesiones y compulsiones. Las obsesiones se definen como ideas,
pensamientos, impulsos o imágenes intrusivos, repetitivos e inapropiados, que causan gran malestar o
ansiedad y que persisten a pesar de los intentos por evitarlos o neutralizarlos. Algunos ejemplos de las
obsesiones son las que se refieren a temas sexuales, agresivos, religiosos, simétricos, contaminantes y
obsesiones sobre alguna parte del cuerpo. Las compulsiones se definen como actos repetitivos o ritualizados
que se ejecutan para disminuir la ansiedad generada por las obsesiones o prevenir la ocurrencia de un evento
temido. Algunos ejemplos de compulsiones son la repetición de tareas cotidianas, la revisión continua de las
cosas, la limpieza excesiva y la acumulación de objetos. El diagnóstico del TOC se realiza según los criterios
de las clasificaciones diagnósticas en psiquiatría. El manual diagnóstico y estadístico de los trastornos
mentales, en su cuarta edición (DSM-IV) (1), señala que deben presentarse obsesiones y/o compulsiones con
duración de al menos una hora al día y causar deterioro en el funcionamiento del sujeto para poder
diagnosticar esta alteración. Las causas del TOC se han explicado desde las perspectivas neuroanatómica,
genética, neuropsicológica y particularmente desde la aproximación bioquímica, que explica la aparición de
los síntomas como consecuencia de alteraciones en neurotransmisores y neuromoduladores en áreas
cerebrales específicas (9). En particular, la participación de la serotonina en el trastorno comenzó a
evidenciarse cuando se observó que este padecimiento, considerado anteriormente intratable, respondía al
tratamiento con el antidepresivo tricíclico clorimipramina (CMI) y otros antidepresivos inhibidores selectivos
de la recaptura de serotonina (ISRS) (5, 7, 8); el mecanismo de acción de estos fármacos comprende el
bloqueo del 5HTT, el incremento de la respuesta de los receptores 5HT 1A postsinápticos y, como
característica peculiar de los IRS, su capacidad para desensibilizar los autoreceptores 5HT 1A y 5HT1B de la
terminal sináptica tras varias semanas de tratamiento, con el consecuente incremento en la transmisión
serotoninérgica. También se ha visto que algunos agonistas serotoninérgicos modifican los patrones de
locomoción dentro de un laberinto en T y que la aplicación de IRS previene la inducción de respuestas
estereotipadas de los animales (13, 16). El otro neurotransmisor asociado a la etiología y tratamiento del TOC
es la dopamina; la administración de antagonistas dopaminérgicos es parte del tratamiento farmacológico de
los pacientes con TOC que no responden o responden parcialmente a los IRS; estudios en animales de
laboratorio han descrito que la administración de fármacos agonistas de los receptores dopaminérgicos
provoca conductas repetitivas en animales de laboratorio y que los IRS previenen la inducción de estas
conductas (3). Las diferencias en la presentación clínica y la respuesta a tratamiento farmacológico que se han
reportado en estudios de pacientes con TOC de inicio en la infancia vs. inicio en la edad adulta han llevado a
la hipótesis de la existencia de subtipos de TOC de acuerdo a la edad de inicio. Esta hipótesis no se ha
probado en modelos animales del padecimiento ni a través de comparaciones directas de pacientes de ambos
grupos de edad.
Los modelos animales se han usado para simular síntomas, investigar la patogénesis de los trastornos y probar
fármacos para su tratamiento. En el laboratorio se han utilizado animales adultos para crear modelos de TOC
en los que se provocan conductas compulsivas por medio de la aplicación de fármacos o maniobras
conductuales. Uno de los modelos de TOC se basa en la alternancia espontánea, que es la tendencia natural
que existe en la mayoría de las especies para explorar sucesivamente ambos brazos de un laberinto en forma
de “T” cuando ninguno de los dos o ambos contienen un reforzador. El déficit en alternancia espontánea se
manifiesta como perseverancia en la elección del mismo brazo del laberinto, conducta que parece análoga a
los patrones motores repetitivos que exhiben los pacientes con TOC. Este paradigma tiene ciertas
características que lo hacen útil como un modelo animal del trastorno, ya que consiste en una situación de
elección en la que pueden darse perseverancias producto de la manipulación farmacológica. En este
paradigma se ha demostrado que la aplicación aguda de agonistas serotoninérgicos, como el Hidrobromuro de
8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)-tetralina (8-OH-DPAT) (11, 15, 16) y dopaminérgicos, como el Quinpirol (3),
produce déficits en la alternancia espontánea.
En el presente trabajo de investigación se probó la hipótesis de que los individuos jóvenes con TOC presentan
diferencias en severidad y respuesta a tratamiento en comparación con los individuos adultos. Para ello se
realizaron en forma paralela estudios en animales de laboratorio y un estudio en pacientes con trastorno
obsesivo compulsivo. Los estudios en animales utilizaron el modelo de déficits en la alternancia espontánea
para comparar la respuesta a los fármacos 8-OH-DPAT y quinpirol en ratas Wistar macho que pertenecían a
dos grupos de edad: Las jóvenes o periadolescentes, de 35 a 43 días y las adultas de alrededor de 90 días de
edad al momento de la prueba. Los fármacos que se usaron en el estudio básico para producir perseverancia
en el laberinto fueron el 8-OH-DPAT, agonista de los receptores 5-HT1A, aplicado en dosis de 0.031, 0.125,
0.5 y 2.0 mg/kg en tratamiento agudo e Hidrocloruro de Quinpirol, agonista de los receptores D2/D3, aplicado
en dosis de 0.25 y 0.5 mg/kg en tratamiento crónico. La CMI, antidepresivo tricíclico inhibidor de la recaptura
de serotonina, en dosis de 10 ó 15 mg/kg por vía subcutánea en un esquema subcrónico se utilizó para
prevenir los déficits en la alternancia espontánea.
El estudio clínico se realizó en humanos de 8 a 55 años de edad de ambos sexos con el diagnóstico de
trastorno obsesivo compulsivo. El estudio tuvo una duración de 9 semanas, consistiendo en un período de una
semana de lavado y 8 semanas de tratamiento abierto con clorimipramina. Se incluyeron dos grupos de
pacientes de ambos sexos: 1) Inicio del trastorno después de los 18 años (adultos) y 2) Inicio del trastorno
antes de los 13 años (niños). Después de realizarse una entrevista para confirmar el diagnóstico de TOC y
establecer la presencia de otros trastornos comórbidos, los pacientes fueron evaluados semanalmente
utilizándose las escalas de severidad Y-BOCS/ CY-BOCS y NIMH-GOCRS, también se evaluó su
funcionamiento laboral/escolar, familiar y social antes y después del tratamiento.
Resultados
El agonista 5-HT1A, 8-OH-DPAT (0.5 mg/kg) produjo perseverancia en animales jóvenes y adultos, aunque
los animales jóvenes respondieron a una dosis menor de este fármaco (0.125 mg/kg). También se encontró
que la clorimipramina presentó un menor efecto preventivo sobre la perseverancia inducida por el 8-OHDPAT en las ratas prepúberes (4). Al igual que con la perseverancia inducida por 8-OH-DPAT, se observó
un efecto diferencial en la acción preventiva de la clorimipramina (15 mg/kg/ 3 inyecciones) sobre la
perseverancia inducida por el quinpirol, ya que este antidepresivo previno dicho efecto en ratas adultas y
mostró un efecto mucho menor en ratas jóvenes (14).
Los resultados del estudio clínico incluyen la información de 15 niños y 13 adultos que completaron las ocho
semanas de tratamiento, cuyas características demográficas se presentan a continuación
Tabla 1: Características clínicas y demográficas de la muestra
Hombres
Edad promedio (DE)
Promedio de duración de
la enfermedad (DE) en
meses
Niños
10 (73.3%)
11.2 (2)
Adultos
4 (30.8%)
36.3 (7.87)
Estadística
χ2= 5.07, 1 df
t =12.31, gl=28
p
.02
<.001
30 (31.2)
111.86 (83.5)
t=3.26, gl=19
.004
En la evaluación previa al tratamiento, el análisis MANOVA mostró diferencias entre los grupos de edad en
la severidad de los síntomas de TOC (F= 6.46, df=1, p=0.02) y funcionamiento más pobre en los pacientes
con mayor duración de la enfermedad (F= 4.496, df=1, p=0.05).
Los niños presentaron más trastornos comórbidos al TOC que los adultos (3.25 + 1.21 vs. 1.1 + 1.05, t=4.3,
gl= 18.5, p<0.000). La dosis final de clorimipramina que recibieron niños y adultos fue similar (2.8 + 0.43
mg/kg vs. 3.17 + 0.95 mg/kg, respectivamente, t=1.31, gl=26, p=NS). El tratamiento con CMI disminuyó la
severidad de las obsesiones y las compulsiones y mejoró el funcionamiento de niños y adultos. La mejoría se
observó a partir de la primera semana de tratamiento en los niños y a partir de la segunda semana en los
adultos. El ANOVA de dos vías de medidas repetidas mostró diferencias significativas en las calificaciones
de las escala de severidad NIMH-GOCRS dadas por la edad ( (F1, 195 = 7.968, p = 0.009), el tratamiento (F6,
195 = 44.53, p<0.001) y la interacción de estos factores (F 6, 195 = 4.36, p< 0.001) . (Figura 1).
Figura 1. Efecto del tratamiento con CMI en los síntomas de TOC en niños y adultos
Y-BOCS Total
a
40
35
30
25
20
15
10
5
0
a
a
a
Niños
Semana 8
Semana 6
Semana 4
Semana 3
Semana 2
Semana 1
Basal
Adultos
NIMH-GOCRS
a
14
a
12
a
10
a
8
Niños
6
Adultos
4
2
Semana 8
Semana 6
Semana 4
Semana 3
Semana 2
Semana 1
Basal
0
Los puntos sobre las líneas representan las calificaciones promedio ± DE de las escalas de severidad
obtenidas en cada visita. Las letras indican diferencias significativas dadas por la edad, de acuerdo al análisis
post hoc con prueba de Tukey.
CONCLUSIONES
Con base en los datos experimentales obtenidos en el presente trabajo es posible proponer que existen
diferencias en la presentación clínica y la respuesta a tratamiento que distinguen a los subtipos de TOC de
inicio en la infancia vs. inicio en la edad adulta que pueden replicarse y estudiarse en un modelo animal. Las
respuestas diferenciales de las ratas prepúberes al 8-OH-DPAT y el quinpirol pueden explicarse por mayor
número de receptores 5HT1A en el hipocampo y menor sensibilidad de los receptores D2. El modelo animal
de TOC basado en la alternancia espontánea permite establecer correlatos biológicos de los subtipos de TOC
dados por la edad de inicio, a través de la severidad de las conductas compulsivas y la respuesta a fármacos.
Los sujetos periadolescentes con TOC o con perseverancias inducidas farmacológicamente, humanos o
animales, respectivamente, presentan menor respuesta al antidepresivo clorimipramina que su contraparte
adulta. Esto puede deberse a factores farmacocinéticos o a menor sensibilidad del transportador de serotonina
en este grupo de edad, ya que la respuesta a un fármaco en específico a lo largo del desarrollo es el resultado
de la interacción de factores farmacocinéticos como farmacodinámicos en un momento particular de la vida
(2). Desde un análisis clínico, estos datos permiten la caracterización de un subtipo de TOC de inicio
prepuberal con predominio de presentación en los varones, con características particulares en cuanto a
comorbilidad y síntomas predominantes, y menor respuesta al tratamiento farmacológico (6, 8, 10, 12) .La
caracterización de subtipos de TOC tiene implicaciones para el tratamiento y pronóstico de la enfermedad, ya
que el subtipo de inicio en la infancia puede ser más sensible a intervenciones terapéuticas tempranas que
mejoren su pronóstico a largo plazo.
BIBLIOGRAFÍA
1. American Psychiatric Association, "Diagnostic and statistical manual of mental disorders, IV Edition
(DSM-IV)" (Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994).
2. N. Carrey, P. Mendella, F. P. Macmaster, S. Kutcher, "Developmental psychopharmacology". In Practical
child and adolescent psychopharmacology (Cambridge: Cambridge University Press, 2002) pp. 38-69.
3. H. Einat, H. Szechtman, "Perseveration without hyperlocomotion in a spontaneous alternation task in rats
sensitized to the dopamine agonist quinpirole", Physiol. Behav., Vol. 57, 1995, pp. 55-59.
4. A. Fernández-Guasti, R. E. Ulloa, H. Nicolini, "Age differences in the sensitivity to clomipramine in an
animal model of obsessive compulsive disorder", Psychopharmacology, Vol. 166, 2003, pp. 195-201.
5. M. F. Flament, J. C. Bisserbe, "Pharmacologic treatment of obsessive compulsive disorder: comparative
studies", J. Clin. Psychiatry., Vol. 58, 1997, pp. 18-22.
6. D. A. Geller, J Biederman, S. Faraone, A. Agranat, K. Cradock, L. Hagermoser, G. Kim, J. Frazier, B. J.
Coffey, "Developmental aspects of obsessive compulsive disorder: findings in children, adolescents and
adults", J. Nerv. Ment. Dis., Vol. 189, 2001, pp. 471-477.
7. R. Hoehn-Saric, P. Ninan, D. W. Black, S. Stahl, J. H. Greist, B. Lydiard, S. Mcelroy, J. Zajecka, D.
Chapman, C. Clary, W. Harrison, "Multicenter double-blind comparison of sertraline and desipramine for
concurrent obsessive-compulsive and major depressive disorders", Arch. Gen. Psychiatry., Vol. 57, 2000, pp.
76-82.
8. H. Leonard, S. E. Swedo, J. L. Rapoport, E. V. Koby, M. C. Lenane, D. L. Cheslow, S. D. Hamburger,
"Treatment of obsessive-compulsive disorder with clomipramine and desipramine in children and
adolescents", Arch. Gen. Psychiatry., Vol. 46, 1989, pp. 1088-1092.
9. J. Micallef, O. Blin, "Neurobiology and clinical pharmacology of obsessive-compulsive disorder", Clin.
Neuropharmacol., Vol. 24, 2001, pp. 191-207.
10. T. A. Pigott, S. M. Seay, "A review of the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in obsessivecompulsive disorder", J. Clin. Psychiatry., Vol. 60, 1999, pp. 101-106.
11. P. J. Seibell, J. Demarest, D. E. Rhoads, "5-HT1A receptor activity disrupts spontaneous alternation
behavior in rats", Pharmacol. Biochem. Behav., Vol. 74, 2003, pp. 559-564.
12. C. Sobin, M. L. Blundell, M. Karayiorgou, "Phenotypic differences in early- and late-onset obsessivecompulsive disorder", Comprehensive Psychiatry., Vol. 41, 2000, pp. 373-379.
13. D. J. Stein, N. Shoulberg, K. Helton, E. Hollander, "The neuroethological approach to obsessivecompulsive disorder", Comprehensive Psychiatry., Vol. 33, 1992, pp. 274-281.
14. R.E Ulloa, "Age differences in an animal model of obsessive-compulsive disorder: participation of
dopamine", Pharmacology, Biochemistry and Behavior., Vol. 78, 2004, pp. 661-666.
15. K. Van Kuyck, H. Demeulemeester, H. Feys, W. De Weerdt, M. Dewil, T. Tousseyn, P. De Sutter, J.
Gybels, K. Bogaerts, R. Dom, B. Nuttin, "Effects of electrical stimulation or lesion in nucleus accumbens on
the behaviour of rats in a T-maze after administration of 8-OH-DPAT or vehicle", Behav. Brain. Res., Vol.
140, 2003, pp. 165-173.
16. E. Yadin, E. Friedman, W. H. Bridger, "Spontaneous alternation behavior: an animal model for obsessivecompulsive disorder?", Pharmacol. Biochem. Behav., Vol. 40, 1991, pp. 311-315.