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Rev Chil Nutr Vol. 21, Suplemento N° 1, Noviembre 2004, pásg: 170-176
Artículos de actualización
ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA
GALACTOSE METABOLISM DEFECT
Verónica Cornejo E.; Erna Raimann B.
Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas, Instituto de Nutrición y Tecnología de
los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
Dirección para correspondencia
Resumen
Las alteraciones del metabolismo de la galactosa se producen por el defecto de las
enzimas: galactoquinasa (GALK), galactosa-1-fosfato-uridil transferasa (GAL1PUT) y
uridin difosfato galactosa 4' epimerasa (UDPGAL); de ellas la más frecuente es la
galactosemia clásica producida por la deficiencia de GAL1PUT. Producto de este defecto
se acumula galactosa-1-fosfato, galactosa libre y galactitol en sangre y tejidos, los que
producen alteraciones hepáticas, renales y cerebrales. Su herencia es autosómica
recesiva y la incidencia estimada a nivel mundial fluctúa entre 1:60.000 a 1:33.000
recién nacidos. Los síntomas y signos más característicos son vómito, diarrea, ictericia,
hepatomegalia, cataratas. Si la enfermedad no es tratada oportunamente ocasiona la
muerte del niño. El tratamiento consiste en eliminar la lactosa y galactosa de la
alimentación, lo que incluye alimentos tales como la leche de todo tipo y sus derivados,
la galactosa y alimentos o medicamentos que contenga alguno de estos productos. Se
entrega leche de soya y los requerimientos de macro y micro nutrientes se indican
según las recomendaciones para edad y sexo. La dieta dura toda la vida ya que la
galactosa se transforma en galactitol, existiendo riesgo de producir catarata y daño
renal en cualquier momento de la vida. Un buen control se obtiene al mantener el nivel
sanguíneo de galactosa-1-fosfato igual o menor a 3.0 mg/dL y urinario de galactitol bajo
0.8 mmol/mol de creatinina.
Palabras claves: galactosemia, galactosa, galactitol.
Abstract
The abnormalities in the metabolism of galactose are due to defects of the enzymes
galactokinase (GALK), galactose-1-phosphate uridyltranspherase (GAL1PUT) and uridine
diphosfphate galactose 4' epimerase (UDPGAL). The most frequent of them is the
deficiency of GAL1PUT. As a consequence of this defect galacose-1-phosphate, galactose
and galactitol accumulated in blood and tissues producing hepatic, renal and cerebral
disturbances. The mode of inheritance is autosomal recessive and the worldwide
estimated incidence is in the order of 1:60.000 to 1:33.000 newborns. The most
frequent symptoms and signs include refusal to feed, vomiting, diarrhoea, jaundice,
lethargy, hepatomegaly and cataracts. If the disorder is not treated early the child may
die. The treatment consists in the exclusion of lactose and galactose in the diet,
including foods like all types of milk and its derivatives, galactose, and foods or
medicaments containing galactose. Soy milk is prescribed and the micro and
macronutrients requirements are calculated according to age and sex recommendations.
The diet is lifelong because galactose is transformed in galactitol, existing risks of
cataract formation and renal failure in any moment of life. A good control is obtained
when galactose-1-phosphate blood levels are maintained below 3.0 mg/dl and the
galactitol urinary level is below 0.8 mMol/mol creatinine.
Keywords: galactosemia, galactose, galactitol.
Introducción
La galactosa se transforma en glucosa por acción de las enzimas: galactoquinasa
(GALK), galactosa-1-fosfato-uridil transferasa (GAL1PUT) y uridin difosfato galactosa 4'
epimerasa (UDPGAL), y la deficiencia de cualquiera de ellas ocasiona alteración del
metabolismo de la galactosa, acumulándose galactosa y/o sus metabolitos.
1.- DEFICIENCIA DE GALACTOQUINASA (GALK)
Toda la galactosa ingerida es transformada en galactitol o es excretada como galactosa.
El déficit de la enzima galactoquinasa impide la fosforilación de galactosa a galactosa 1fosfato (Gal-1-P) (fig 1). Se hereda en forma autosómica recesiva y el gen ha sido
localizado en el cromosoma 17q24. A la fecha se han identificado 20 mutaciones y su
incidencia es mayor en los países de Los Balcanes, en gitanos y en afro-americanos
(1,2).
FIGURA 1
Metabolismo de la galactosa
Clínica y diagnóstico
El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de cataratas, sin existir compromiso de
ningún otro órgano, aunque se ha descrito un seudo-tumor cerebral. Por acción de la
enzima aldolasa reductasa se transforma la galactosa en galactitol, acumulándose este
metabolito en el cristalino causando edema y denaturalización de las proteínas
generando cataratas.
El diagnóstico se sospecha al encontrar galactosa en sangre u orina, siempre que el niño
haya recibido leche antes de tomar el examen. Se puede encontrar además galactitol y
glucosa. En toda persona con cataratas nucleares se debe descartar este defecto
enzimático. El diagnóstico se confirma midiendo la actividad de galactoquinasa en
sangre, glóbulos rojos, hígado o fibroblastos. Los heterocigotos tienen actividad
enzimática intermedia.
Tratamiento
El diagnóstico e inicio precoz de la dieta sin lactosa, galactosa y derivados, disminuye o
evita la presencia de cataratas (tabla 1). Estos niños toleran pequeñas cantidades de
galactosa proveniente de verduras y leguminosas. Es conveniente realizar control
seriado del cristalino, con el fin de adecuar la dieta a la evolución clínica del paciente. Se
debe evaluar galactosa y galactitol urinario periódicamente, si la galactosa está sobre
140 mmol/mol de creatinina y el galactitol urinario es mayor a 31 mmol/mol de
creatinina, será necesario revisar la dieta para limitar o excluir alimentos que contengan
pequeñas cantidades de galactosa como algunas frutas y verduras (3).
2.- DEFICIENCIA DE LA GALACTOSA-1-FOSFATO URIDIL
tRANSFERASA (GALACTOSEMIA CLÁSICA)
Es producida por el déficit de la enzima galactosa-1-fosfato-uridil transferasa (McKusick
230400) (figura 1), acumulándose Gal-1-P, galactosa y galactitol, responsables de las
alteraciones hepáticas, renales y cerebrales. El galactitol por sí solo causa cataratas. La
herencia es autosómica recesiva y la incidencia es de 1:60.000 a 1:33.000 recién
nacidos (4). Estudios han determinado que entre 0.9 a 1.25 % de la población es
heterocigota para el alelo de galactosemia clásica y entre el 8 y 13 % lo es para el alelo
Duarte. El gen ha sido clonado en el cromosoma 9p13, tiene 11 exones y 10 intrones.
Se ha logrado demostrar que aquellos pacientes que tienen la mutación Q188R en
homocigosis no tienen actividad enzimática residual de esta transferasa y aquellos que
tienen la mutación N319D tienen el fenotipo de la forma variante Duarte. Respecto de la
toxicidad de la galactosa se ha encontrado en autopsia de cerebros, que estos pacientes
tienen una alteración en glicoconjugados y una disminución de galactolípidos, debido
posiblemente a la disminución de los niveles de UDP-galactosa. La baja galactosilación
aún no tiene una explicación definitiva, pero esto contribuye a la disminución de la
hormona folículo estimulante funcional (5-7).
Clínica y diagnóstico.
Existen 2 formas de presentación según actividad enzimática: la clásica tiene ausencia
total de la enzima y la forma variante Duarte tiene un defecto parcial de ella.
La forma clásica se presenta en recién nacidos con adecuado peso de nacimiento, una
vez que inician la lactancia materna, comienzan a perder peso y entre el 3er y 4º día
aparece rechazo de la alimentación, vómitos, ictericia, letargia, hepatomegalia, edema y
ascitis. Posteriormente aparece daño renal y sepsis, que junto a la insuficiencia hepática,
producen la muerte del niño. Las cataratas aparecen en días o semanas. Diversos países
realizan pesquisa neonatal de galactosemia midiendo galactosa y/o galactosa-1-fosfato
uridil transferasa en sangre sobre una tarjeta de papel filtro. Sin embargo, por la
gravedad del cuadro, se debe suspender la administración de leche tan pronto como se
sospeche esta enfermedad y no reintroducirla hasta haberla descartado.
La forma variante Duarte presenta un déficit parcial de la galactosa-1-fosfato-uridil
transferasa, son asintomáticos y se detectan sólo con pruebas de pesquisa neonatal. Si
al administrar leche después de 1 semana, el niño presenta aminoaciduria normal y no
se detecta Gal-1-P en glóbulos rojos, se debe reinstaurar una alimentación normal.
A pesar del diagnóstico y tratamiento precoces, se ha descrito una serie de
complicaciones que parecen ser independientes de la dieta. Estas incluyen:
*
*
*
*
disminución del coeficiente intelectual con la edad
aparición de ataxia en la adolescencia
retardo de crecimiento
amenorrea primaria o secundaria por hipogonadismo hipogonadotrófico.
La explicación para este fenómeno podría ser el daño precoz sobre el cerebro, ya sea
prenatal o postnatal inmediato y que se evidenciaría recién en niños mayores por la
aplicación de pruebas que discriminan mejor a esa edad. La enfermedad ovárica
reflejaría una depleción temprana de oocitos. Una de las hipótesis es que la placenta
produciría galactitol en forma endógena. Esto se ha observado en mujeres con
galactosemia tratadas durante el embarazo con dietas estrictas sin galactosa, cuyos
fetos tenían tanto galactitol como Gal-1-P. También habría una fuente exógena de
galactosa en frutas y verduras.
Otra hipótesis que explicaría estas complicaciones a largo plazo, es la depleción de
metabolitos como el mioinositol lo que lleva a una disminución de fosfatidilinositol en
nervios periféricos. Existe una disminución de nucleótidos unidos a azúcares,
especialmente UDP-galactosa, lo que llevaría a una disminución en la síntesis de
glicoproteínas y galactolípidos. Uridildifosfato de galactosa sería el donante de galactosa
para estas sustancias complejas. La producción de uridildifosfato de galactosa a partir de
uridildifosfato glucosa a través de la epimerasa sería insuficiente para mantener el nivel
adecuado de este nucleótido unido a galactosa. En fibroblastos se ha observado
disminución del contenido de glicoproteínas de galactosa. La Gal-1-P inhibe la actividad
de la enzima galactosiltransferasa, lo que contribuye a la disminución de la
galactosilación de las proteínas (8,9).
El diagnóstico se sospecha al encontrar galactosa en la orina en cromatografía de
azúcares y se confirma midiendo Gal-1-P y actividad de galactosa-1-fosfato-uridil
transferasa en glóbulos rojos. Este examen se puede realizar en sangre en tarjeta de
papel filtro. Las transfusiones de sangre lo alteran y se debe esperar 3 a 4 meses antes
de medir la enzima nuevamente. Las formas variantes de galactosemia presentan
actividad enzimática entre 10 y 50%. También se encuentra aumento de Gal- 1-P en
glóbulos rojos. Actualmente por técnicas de biología molecular se miden las mutaciones
más frecuentes como Q188R (37%), S135L (3%), K285N (4%), L195P (1%) y la
mutación N314D que causa la forma variante Duarte (41%), logrando eficiencia
diagnóstica de hasta un 96% (10,11,12). No se recomienda aplicar pruebas de
sobrecarga de galactosa por el riesgo de hipoglicemia (13,14).
Tratamiento
El tratamiento consiste en eliminar la lactosa y galactosa de la alimentación del niño con
sospecha clínica, incluso antes de confirmar el diagnóstico, ya que la actividad de la
enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa no se altera por la restricción nutricional.
En la forma clásica, la dieta prohíbe todo tipo de leche y derivados, galactosa, alimentos
o medicamentos que contengan alguno de estos productos y se permiten alimentos con
contenido de galactosa inferior a 5 mg / 100 grs. de alimento (tabla 1).
La forma Duarte permite el consumo de alimentos que contengas hasta 20 mg de
galactosa por 100 grs. de alimento (tabla 1).
La leche humana contiene 6 a 8% de lactosa y la de vaca entre 3 y 4% quedando ambas
contraindicadas. Se indica leche de soya líquida o en polvo (Isomil®, prosobee® u otra
leche libre de galactosa. La fórmula de soya contiene alrededor de 14 mg galactosa/L,
como rafinosa y estaquiosa y oligosacáridos (disacáridos no absorbibles por el
organismo), leches como el Nutranigem® y Pregestimil® contienen alrededor de 160 mg
galactosa/L. Los hidrolizados de caseína contienen entre 60 -75 mg de lactosa por litro,
las fórmulas sin lactosa con hidrolizado de proteína tienen trazas de caseína y
seroalbúmina, por tanto contienen galactosa.
Al instaurar la dieta se revierte el cuadro clínico agudo, se corrige la ictericia y se
normaliza la función renal y hepática. Pequeñas cantidades de galactosa aumentan la
Gal-1-P en glóbulos rojos y otros tejidos como el cerebro, hígado y riñón.
La dieta elimina radicalmente todo alimento que contenga galactosa, lactosa y galactosa
ligada a otros nutrientes, tales como leches animales, alimentos preparados con lácteos,
vísceras, porotos, lentejas dátiles, frutas secas. Los garbanzos por ejemplo contienen
443 mg% de galactosa libre y el caqui 35 mg% quedando ambos eliminados de la dieta.
Alimentos con polisacáridos (arabinogalactanos, galactolípidos, galactanos entre otros)
contienen enlaces beta, los que son digeridos por el organismo. Otros alimentos no
lácteos como legumbres y frutas o colados de frutas infantiles pueden contener entre 5 o
más mg de galactosa por 100 g de alimentos, principalmente polisacáridos como
rafinosa, estaquiosa, verbascosa que contienen galactosa unida por enlaces alfa, las que
pueden ser liberada en el colon por acción de las bacterias, siendo por este motivo
considerados alimentos de consumo limitado (15-17). Las recomendaciones de
proteínas, calorías y líquidos corresponden a los requerimientos individuales según sexo
y edad .
La dieta es para toda la vida ya que la galactosa se transforma en galactitol, existiendo
riesgo de producir catarata y daño renal en cualquier momento de la vida. Un buen
control se obtiene al mantener el nivel de Gal-1-P igual o menor a 3.0 mg/dl y el nivel
de galactitol está bajo 0.8 mmol/mol de creatinina (18,19). La educación a los padres
está dirigida a leer cuidadosamente las etiquetas de los alimentos y medicamentos,
evitando el uso de alimentos preparados que contengan sólidos de leche, hidrolizados de
suero, alimentos en conserva con aditivos y/o preservantes o alimentos de composición
desconocida, ya que podrían tener galactosa en su composición.
El 60% del calcio proviene de leche y derivados, siendo necesario su suplementación. Se
ha reportado que los niños con galactosemia presentan disminución de la densidad
mineral ósea y se ha determinado que existe una formación de colágeno defectuosa, ya
que esta proteína requiere uridildifosfato de galactosa y galactosa para su síntesis. Esto
último se ha postulado que podría disminuir la reabsorción ósea, favoreciendo la
desmineralización ósea (20).
Es importante considerar que la lactosa es usada como excipiente en diferentes
medicamentos y algunos suplementos de calcio como el lactobionato de calcio o
neocalglucón contienen galactosa.
Estudios a largo plazo en niños que iniciaron el tratamiento en el período neonatal, han
demostrado complicaciones como disfunción ovárica, problemas de lenguaje (dispraxia),
alteraciones del pensamiento abstracto y de percepción visual. Las hipótesis propuestas
son que la alteración metabólica produce déficit de UDP-galactosa en el eritrocito,
metabolito importante en el metabolismo energético, o que la dieta no estaría exenta de
galactosa, o que podría existir síntesis de novo de galactosa (21,22).
La dieta sin galactosa no es efectiva en un feto homocigoto, en una madre heterocigota;
pero si la madre es homocigota para el defecto de la galactosa-1-fosfato uridil
transferasa, la dieta es beneficiosa para el feto en gestación, ya que la galactosa y
galactitol atraviesan la placenta y este último podría causar daño en el cristalino del
feto.
A pesar de que la dieta no es cien por ciento efectiva, se mantienen los programas de
diagnóstico neonatal que permite iniciar precozmente el tratamiento nutricional,
previniendo la muerte del niño con galactosemia, sin embargo estos resultados obligan a
buscar con urgencia nuevas forma de tratamiento que permitan un crecimiento y
desarrollo normal.
3.- DEFICIENCIA DE URIDIN DIFOSFATO GALACTOSA 4'EPIMERASA
La deficiencia de uridin difosfato galactosa 4'-epimerasa (fig 1) provoca la acumulación
de Gal-1-P o uridindifosfato de galactosa. El gen ha sido localizado en el cromosoma
1pter→1p21. Está descrita una forma con déficit subtotal que recuerda la clínica de la
galactosemia clásica. En cambio, los pacientes con la forma leve son asintomáticos y no
presentan alteraciones bioquímicas.
Clínica y diagnóstico
En la mayoría de los casos esta alteración no provoca síntomas y los niños son sanos,
siendo detectados sólo en el período neonatal, por aumento de Gal-1-P pero con la
actividad de galactosa-1-fosfato-uridil transferasa normal. Se ha descrito una forma
grave con vómitos, ictericia y hepatomegalia, cataratas, hiperaminoaciduria y
galactosuria (23,24).
Tratamiento
Los niños con la forma clásica son incapaces de sintetizar glucosa a partir de galactosa y
por ello dependen de galactosa. Si la ingesta de galactosa no cubre las necesidades
biosintéticas, se produce una disminución de la síntesis de galactolípidos y
galactoproteínas con las consecuencias ya descritas. No existen buenos parámetros para
recomendar ingesta de galactosa, por lo cual el tratamiento es extremadamente difícil.
Los niños igualmente presentan retraso del desarrollo psicomotor.
La forma variante no requiere tratamiento y se debe evaluar la presencia de sustancias
reductoras después de algunas semanas con dieta normal (1).
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Este trabajo fué recibido el 21 de Junio de 2004 y aceptado para ser publicado el 1 de
Octubre de 2004.
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