1
Download Diapositiva 1
Document related concepts
no text concepts found
Transcript
IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Juan José Vanegas Ruiz Pediatra Nefrólogo Timoglobulina Activación de linfocito T Inmunosupresores Timoglobulina TERAPIA DE INDUCCION Terapia inmunosupresora administrada en el periodo perioperatorio, cuando se produce la presentacion antigenica del injerto al huesped, y durante las primeras semanas postrasplante, con el proposito de conseguir de conseguir un rapido bloqueo inmunologico en la fase del trasplante con mayor riesgo de rechazo agudo. Estrategias Terapia Combinada Maximizar inmunosupresion Minimizar efectos adversos Flexibilidad para ajustes Inducción ¿Quienes? Receptores de alto riesgo: Re-transplantes Pediatricos PRA > 50% Afroamericanos Isquemia prolongada Donantes marginales Pancreas Regímenes Daclizumab Inhibidores Calcineurina Basiliximab OKT3 Timoglobulina + Adyuvanates Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato - AZA Rapamicina Esteroides Prednisona Inducción Depletores No depletores Rechazo raro Rechazo Calcineurinicos secuenciales Calcineurinicos iníciales Efectos secundarios agudos No efectos secundarios Infección y malignidad No complicaciones Induction Immunosuppressive Therapy in Kidney Transplantation 1996-2005 UNOS 2006 Report Mid 1990’s: 38% used Induction; OKT3 (Monoclonal) > ATGAM 2000-2005: 5075% Induction: Thymo*>>Basiliximab>Daclizumab>Alemtuzumab *Hardinger KL et al. demonstrated superiority of Thymo vs ATGAM: 5 yr graft survival- 77% vs 55%; rejection free at 5 years 92% vs 66%. Transplantation 78:136-141, 2004 Timoglobulina Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Reacciones asociadas con la infusión En raros casos, se ha reportado anafilaxia con Timoglobulina Anafilaxia Tipo Reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda asociada con la infusión Presentación Puede incluir constricción de vías aéreas, taquicardia y/o hipotensión al momento de la infusión Medidas preventivas Los pacientes con un antecedente de hipersensibilidad o anafilaxia a las proteínas de conejo o con una enfermedad aguda no deben usar Timoglobulina Premedicación con antihistamínicos, antipiréticos, corticoesteroides Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia La infusión debe suspenderse de inmediato Debe administrarse tratamiento de emergencia sin demora Por ejemplo 0,3 a 0,5mL de epinefrina acuosa (dilución 1:1000) SC. Manejo clínico Otras medidas de resucitación según se indique clínicamente Esto incluye: oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos, corticoesteroides, aminas presoras y manejo de la vía aérea NO se recomienda administrar de nuevo Timoglobulina a un paciente con antecedente de anafilaxia a Timoglobulina Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Reacciones asociadas con la infusión Como resultado de esta liberación de citocinas, los pacientes pueden presentar una reacción inflamatoria sistémica aguda, comúnmente conocida como síndrome de liberación de citocinas media 1600 +95% IC -95% IC 1200 800 400 0 4000 0 IL-6 (pg/ml) Al igual que con todos los anticuerpos que disminuyen los linfocitos T, la dosis inicial de Timoglobulina puede asociarse con una liberación pasajera de citocinas (como TNF e IL-6 ) en el torrente sanguíneo periférico TNF (pg/ml) Síndrome de liberación de citocinas (SLC) 6 12 18 24 30 36 42 48 Las citocinas de sangre periférica (TNF e IL-6) se elevan durante las primeras 24 horas después de Timoglobulina 3000 2000 1000 0 Guttman RD, et al. Transplantation Proceedings 1997; 29 (Suppl 7A): 24S-26S 0 6 12 18 24 30 36 Tiempo (horas) 42 48 Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Reacciones asociadas con la infusión Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Tipo Presentación Reacción inflamatoria sistémica pasajera Con mayor frecuencia caracterizada por fiebre, escalofríos, exantema y náusea; sin embargo, se pueden presentar casos severos de insuficiencia cardiorrespiratoria grave. Se ha asociado con velocidades de infusión rápidas. En casos raros puede ser fatal. Los pacientes con antecedente de hipersensibilidad o anafilaxia a las proteínas de conejo o con una enfermedad viral aguda no deben usar Timoglobulina Medidas preventivas Se debe hacer todo lo posible por corregir o estabilizar las condiciones médicas antes de iniciar el tratamiento Se recomienda la premedicación con antihistamínicos, antipiréticos y corticoesteroides El cumplimiento estricto de la dosis recomendada y la guía de infusión puede reducir la gravedad del síndrome de liberación de citocinas IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Síndrome de liberación de citocinas (SLC) La infusión puede interrumpirse, la velocidad de infusión puede disminuirse en un 50%, o puede usarse un mayor volumen de solución. Se pueden administrar corticoesteroides. Manejo clínico Si se indica clínicamente, pueden requerirse medidas de resucitación o apoyo adicional (como epinefrina) Si los síntomas disminuyen, la velocidad de infusión puede incrementarse a la velocidad previa, en tanto los síntomas no vuelvan a aparecer Si una dosis subsecuente de Timoglobulina exacerba también los signos y síntomas de SLC, a pesar de seguir la guía anterior, el tratamiento debe suspenderse permanentemente Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Reacciones hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Efectos secundarios hematológicos Leucopenia Trombocitopenia Sobreinmunosupresión Infecciones no virales Citomegalovirus Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT) IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero La enfermedad del suero es una reacción generalizada a un suero extraño o a un medicamento y provoca la precipitación de los complejos de anticuerpos contra el medicamento circulante en las superficies endoteliales Esto provoca que se complemente la activación, se generen localmente factores quimiotácticos y una respuesta inflamatoria ©Elsevier, Inc – Netterimages.com Wener MH. UpToDate, 2008. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Los estudios han mostrado que la enfermedad del suero se presenta en el 7,1% al 27% de los pacientes con trasplante renal tratados con anticuerpos policlonales1 Sin embargo, se han reportado menores incidencias (0 a 3,6%) en estudios clínicos de Timoglobulina2,3 Al igual que con las globulinas antitimocito, la incidencia de enfermedad del suero puede ser mayor cuando se usa en indicaciones hematológicas4,5 y no se administra concomitantemente inmunosupresores 1Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279. 2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647. 3Data on file. Genzyme corporation. 4Bielory L, et al. Medicine (Baltimore). 1988;67:40. 5Bielory L, et al. Br J Haematol. 1986;63:729. IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Tipo Reacción de hispersensibilidad tardía, generalizada que se presenta de 10 a 14 días después del inicio del tratamiento1-2 Fiebre, mialgia/artralgia, malestar, urticaria y exantema, linfadenopatía2 Presentación Medidas preventivas Si no se trata, la enfermedad del suero puede provocar la precipitación de los complejos antígeno-anticuerpo e insuficiencia renal3 Los pacientes con un antecedente de hipersensibilidad o anafilaxia a proteínas de conejo o con una enfermedad viral aguda no deben usar Timoglobulina Se desconoce la eficacia de la profilaxis con esteroides en la prevención de la enfermedad del suero 1Büchler M, et al. Clin Transplant. 2003;17:539. 2Wener MH. UpToDate, 2008 3Busani S, et al. Minerva Anestesiol. 2006;72:243. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Los síntomas usualmente son autolimitados Manejo clínico Los pacientes pueden responder al incremento de dosis de esteroides1 o esteroides IV2 Los pacientes con síntomas persistentes a pesar del tratamiento con esteroides ha mostrado que responden a la plasmaferesis3. 1Stratton RJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2001;40:84. 2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647. 3Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Efectos secundarios hematológicos Leucopenia Trombocitopenia Sobreinmunosupresión Infecciones no virales Citomegalovirus Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT) IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de posibles eventos adversos Trastornos hematológicos La administración de Timoglobulina puede provocar leucopenia y/o trombocitopenia Leucopenia y Trombocitopenia Tipo Trastornos hematológicos que resultan de la disminución de células sanguíneas que se presenta durante o después del tratamiento <3000 de glóbulos blancos/mm3 (leucopenia) Presentación Medidas preventivas <75.000 de plaquetas/mm3 (trombocitopenia) Deben monitorearse diariamente el recuento de los glóbulos blancos y las plaquetas durante el tratamiento para evaluar el grado de depleción Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Trastornos hematológicos Leucopenia y trombocitopenia Si hay una caída en el recuento de glóbulos blancos o plaquetas dentro de los siguientes parámetros, pueden ser apropiados los ajustes a la dosis* Manejo clínico Número de glóbulos blancos (células/mm3) Número de plaquetas (células/mm3) Dosis de Timoglobulina > 3.000 > 75.000 Dosis completa 2.000 a 3.000 50.000 a 75.000 Reduzca la dosis a la mitad < 2.000 < 50.000 Considere suspender el tratamiento *No se recomiendan los ajustes de dosis debido a leucopenia y/o trombocitopenia cuando se usa Timoglobulina para indicaciones hematológicas Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Efectos secundarios hematológicos Leucopenia Trombocitopenia Sobreinmunosupresión Infecciones no virales Citomegalovirus Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT) Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión El uso prolongado o la sobredosis de Timoglobulina en asociación con otros inmunosupresores puede provocar sobreinmunosupresión Los riesgos asociados con la inmunosupresión incluyen: Infección (bacteriana, micótica, viral y por protozoarios) Reactivación de la infección (sobre todo citomegalovirus) Sepsis Trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) u otros cánceres Se recomienda la observación cuidadosa del paciente y profilaxis antinfecciosa apropiada Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión Infecciones no virales Tipo Medidas preventivas Tipo Medidas preventivas Tipo Medidas preventivas Micótica Profilaxis antibiótica de acuerdo con las normas institucionales Micótica Profilaxis antimicótica de acuerdo con las normas institucionales Pneumocystis jirovecii Profilaxis para la neumonía de acuerdo con las normas institucionales IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunodepresión Citomegalovirus (CMV) El citomegalovirus es una infección viral común en los órganos sólidos y en los receptores de trasplante de órganos sólidos y de médula ósea y es una causa importante de la morbilidad y la mortalidad durante los primeros seis meses después del trasplante La incidencia de la infección/reactivación del citomegalovirus en los receptores de trasplante que reciben Timoglobulina puede verse influida por diversos factores, como son: El estatus sérico antes del trasplante (donador y/o receptor) Tipo de órgano trasplantado Inmunosupresión concomitante Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51 Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión CMV Tipo Infección viral o reactivación que se presenta principalmente en los primeros 3 meses después del trasplante El citomegalovirus después del trasplante se puede presentar en una diversidad de formas: • Infección asintomática por citomegalovirus (antigenemia/viremia positiva) Presentación • Infección sintomática por citomegalovirus (antigenemia/viremia positiva con uno o más síntomas: fiebre, sudoración nocturna, fatiga, mialgia, náusea, dolor abdominal y diarrea) • Enfermedad por citomegalovirus que invade tejidos (antigenemia/viremia positiva con afectación de tejido) Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión Citomegalovirus Medidas preventivas Las directrices establecidas por la Sociedad Norteamericana de Trasplante recomienda la profilaxis antiviral para todos los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor1. por ej., ganciclovir o valganciclovir durante 3 meses Estudios clínicos recientes en receptores de trasplante tratados con Timoglobulina han mostrado una menor incidencia de citomegalovirus cuando se toman medidas profilácticas (3,7% a 13%)2,3 comparado con estudios que no incluyen profilaxis (24% a 38%)4-6 1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51. 2Goggins WC, et al. Transplantation. 2003;76(5):798. 3Hardinger KL, et al. Transplantation. 2004;78:136. 4Charpentier et al. Transplantation. 2003;75(6):844. 5Birkeland SA. Transplantation. 2001; 71(8):1089. 6Lebranchu Y, et al. Am J Transplant. 2002;2(1):48. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión Citomegalovirus de la profilaxis para minimizar la infección por citomegalovirus posterior al trasplante Datos recientes sugieren que el tratamiento con ganciclovir o valganciclovir durante por lo menos 100 días puede ser más efectivo que la profilaxis de menor duración2-4 Pacientes con Antigenemia por citomegalovirus3 P=0,009 20 % de pacientes con antigenemia por citomegalovirus Se desconoce la duración óptima 18 < 3 meses > 3 meses 16 14 P=0,04 12 10 8 6 4 2 0 a 6 meses 1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51. 2Akalin E, et al. Am J Transplant. 2004;4:148. 3Taber DJ, et al. Transpl Infect Dis. 2004;6(3):101. 4Keven K, et al. Transplant Proc. 2004;36:3107-12 a 12 meses Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión Citomegalovirus El tratamiento de la infección/enfermedad por citomegalovirus puede incluir: Manejo clínico • Valganciclovir • Ganciclovir • Inmunoglobulina contra citomegalovirus Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51 IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunosupresión Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT) TLPT se presenta en ~1% de los receptores de trasplante renal dentro del primer año después del trasplante y ~1,4% dentro de los primeros 3 años1 Tipo Presentación TLPT describe las complicaciones de infecciones por oportunistas que pueden surgir después del trasplante, normalmente implican el virus de Epstein-Barr (EBV)2 TLPT se caracteriza por un incremento anormal en los linfocitos del paciente y puede incluir una serie de trastornos, desde proliferación de linfocitos B policlonales benigna (por ejemplo mononucleosis) a un linfoma monoclonal relativamente maligno3 1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59 2Hanto DW, et al. Cancer Res. 1981;41:4253. 3Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236:429. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión TLPT y VEB Medidas preventivas Identificación de pacientes de mayor riesgo para TLPT basado en el estatus sérico VEB (principalmente la infección por VEB provoca mayor riesgo) a una observación atenta de signos de TLPT precoz Tanto la profilaxis con aciclovir como con ganciclovir puede reducir la incidencia de TLPT El tratamiento de TLPT ha variado durante los últimos 20 años e incluye las siguientes intervenciones: Manejo clínico •Reducción/suspensión de la inmunosupresión •Tratamiento antiviral (aciclovir, ganciclovir) •Quimioterapia/radioterapia •Cirugía •Tratamiento de anticuerpos monoclonales antilinfocitos B •Inmunomodulación/inmunoterapia Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59 Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236(4):429. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión TLPT y EBV Los estudios que evalúan la asociación entre Timoglobulina y el riesgo de TLPT han mostrado resultados discordantes Análisis de registro Timoglobulina y riesgo de TLPT Hallazgos adicionales Caillard et al, 2005 Timoglobulina NO se asoció con un incremento en el riesgo de TLPT GATs, cuando se analizaron juntas, incrementaron el riesgo de TLPT (AHR 1,55, p=0,001) Faull et al, 2005 Los anticuerpos que disminuyen los linfocitos T NO se asociaron con un incremento en el riesgo de TLPT ICN se asociaron con un incremento sustancial en el riesgo de TLPT (HR 3,2, p<0,001) Opelz et al, 2006 Timoglobulina no se asoció con una incidencia a 3 años de TLPT del 1,0% comparada con el 0,4% sin inducción (p=0,002) La supervivencia del injerto a 3 años fue significativamente mejor con Timoglobulina comparada con la no inducción (RR de pérdida de injerto 0,74, p<0,001) AHR, adjusted hazard ratio; HR, hazard ratio; RR, riesgo relativo; ICN, inhibidores de la calcineuria, GAT, globulina anti timocítica 1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59 Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunodepresión TLPT y EBV Los estudios de Timoglobulina usados en los receptores de trasplante renal con seguimiento a largo plazo (>4 años) han reportado índices muy bajos de TLPT (0-1,0%) Estudios clínicos Dosis de Timoglobulina Profilaxis viral Seguimiento n TLPT Birkeland et al, 2001 1,25 mg/kg x 10 días Aciclovir/ganciclovir 3 meses 4 años 100 0% Hardinger et al, 2004 1,5 mg/kg x hasta 7 días Aciclovir/ganciclovir 3-6 meses 5 años 48 0% Matas et al, 2005 1,25-1,5 mg/kg x 5 días Ganciclovir/valganciclovir 3 meses 5 años 589 1.0% Al Najjar et al, 2006 No se reportó No reportado 5 años 50 0% Hastings et al, 2006 1,5 mg/kg x 5-7 días Ganciclovir/valganciclovir 3 meses 5 años 33 0% IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Conclusiones Timoglobulina es un inmunosupresor con aplicaciones clínicamente demostradas en el trasplante de órganos sólidos, trasplante de médula ósea y trastornos hematológicos Al igual que con cualquier medicamento que altera la respuesta inmunológica del paciente, existe un potencial para eventos adversos con Timoglobulina IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Conclusiones A pesar de los riesgos, Timoglobulina la hemos usado los médicos durante un cuarto de siglo debido a su capacidad de modular efectivamente el sistema inmunológico para mejorar los resultados del paciente; cuando se usa, se deben tomar todas las precauciones para asegurar los mejores desenlaces posibles. Los médicos debemos considerar con cuidado los beneficios de Timoglobulina contra el riesgo inherente con tratamiento inmunosupresor.
