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TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ
JUSTIFICADA
EN EL SIGLO XXI?
Luis Alonso Pulpón
F.A.C.C. F.E.S.C.
Unidad de Trasplante Cardíaco
Clínica Puerta de Hierro
ATOS
TERAPIA DE INDUCCIÓN
Anticuerpos
Equino
-ATGAM®
Conejo
Anticuerpos
monoclonales
Murino
-ATG Fresenius®
CD-2,CD4,CD8,CD5,ICR,ICAM1,LFA-1
-ATG Merieux®
CD2,CD4,CD8,CD18
-OKT3
-Gw-235*
CD3
Humanizado
-OKT-4A
CD4
Murino
-Anti IL-2R
Simulect® (quimérico)
Daclizumab (humanizado)
*En investigación
ATOS
CD-2,CD4,CD5,CD8,CD11a,CD18
CD3 (fracción epsilón)
(CD-25).AcAgTAC(CD-55)
policlonales
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN.
EFECTOS
-  Reconocimiento HLAs clase II (D) T. linfocitos (R)
- Eliminación de “células pasajeras” (HLAs clase II)
- Endotelios dañados (HLAs clase II)-  respuesta
- Posible inducción tolerancia
-  Nefrotoxicidad de otros I.S. en situaciones bajo gasto o I.R.
ATOS
TRATAMIENTO INDUCCIÓN.
INCONVENIENTES
Infección, CMV, etc.
Neoplasias. Síndromes linfoproliferativos
Efectos secundarios
Mayor coste
ATOS
SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTO
CITOLÍTICO
% Supervivientes
120
80
+ ATG/OKT3 (n: 7670)
- ATG/OKT3 (n: 4934)
40
N: 12604
0
0
1
Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.
ATOS
2
Años
3
4
5
TERAPIA CITOLÍTICA
INFECCIÓN Y SUPERVIVENCIA
OKT3 Metaanálisis
28 Estudios
N1881-993 control
888 OKT3
Incidencia infección
Supervivencia
-1,0
-0,5
0,0
Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992.
ATOS
0,5
1,0
TERAPIA CITOLÍTICA
INFECCIONES
Aumenta
Disminuye
Grupo control
OKT3 Metaanálisis
28 Estudios
N1881-993 Control
888 OKT3
RATG
HATG
HALG
No terapia
Citolítica
No T. citolítica
Doble terapia
-1,0
-0,5
Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992
ATOS
0,0
0,5
1,0
INCIDENCIA DE LINFOMA NO HODGKIN
“COLLABORATIVE TRANSPLANT STUDY”
Régimen
nTxH
Triple terapia
Linfoma %
6.585
nº
Riesgo relativo
80
1,2
0,98
CyA, AZA, STE
ATG/ALG/OKT-3
5.255
66
1,2
1,11
ATG/ALG
4.072
42
1,03
0,91
OKT-3
1.183
24
2,02
3,12
Opelz G. et al. Lancet 342: 1514-1516, 1993.
ATOS
LINFOCITO T ACTIVADO
Receptor IL-2
Cadenas gamma y beta
Cadena alfa
(antígeno CD25,
antígeno TAC)
Basiliximab (Simulect)
ATOS
INMUNOPROFILAXIS CON
ANTI-CD25 MABS
Propiedades
mAb tipo
Núm. inyecciones
Dosis
Régimen
Eficacia
Seguridad
Tolerabilidad
Inmunogenicidad
ATOS
Daclizumab (Zenapax )
Humanizado
5
1 mg/kg
5 /15 días (0,2,4,6,8)
++
+++
Buena
Baja
Basiliximab (Simulect )
Quimérico
2
20 mg
4 días
++
+++
Muy baja
Buena
DACLIZUMAB
EN TRASPLANTE CARDÍACO
28 DAC
N: 55
Aleatorizado
27 Control
Daclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosis
Mantenimiento: CyA MMF ester.
Seguimiento: 1 año
TEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO
Resultado
Rechazo Grado 2 ISH LT
Grado > 3 A ISHLT
OKT3. Rescate
Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.
ATOS
DAC: 0,19 ep/pac
Control: 0,64 ep/pac
DAC: 2 episodios
Control: 9 episodios
5 grupo control
1 grupo DAC
p:0,02
p:0,03
DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA
1ER EPISODIO DE RECHAZO
120
Grupo Daclizumab
100
Grupo control
80
60
40
P=0,04
Periodo de inducción
20
P=0,44
Periodo de postinducción
0
0
Beniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.
ATOS
3
6
Meses postrasplante
9
12
PROGRAMA
DE TRASPLANTE CARDÍACO
CPH 1984-2000
N: 501
Pacientes: 489
Retrasplantes: 12
Multiorgánicos: 12
Edad (7-68 años) 46,8 ±13,6
Sexo: V: 416 (83%)
M: 85 (16,9)
Código urgente: 97 (19,5%)
Seguimiento medio
ATOS
52,8 ±47,1
PROGRAMA DE TX CARDÍACO CPH 1984-2000
SUPERVIVENCIA ACTUARIAL
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
n: 485
RTx: 12
Sup Media> 15 años
0
24
48
72
96
Pob. riesgo 319 281 245 208 178 144 112 84 57 35 22 16 10 5 1
ATOS
120
144
168
INMUNOSUPRESIÓN CPH
Inducción
1984
Mantenimiento
Antirrechazo
ATG 7 días
1987
OKT3
14 días
5 mg
1990
OKT3
7 días
5 mg
1991
CyA
+
AZA
+
Metilpred
3x1g
Rescate: OKT3-7 días
PRED
Metilpred
1992
OKT3
7 días
2,5-5 mg*
1999
2000
* Según contaje CD-3.
ATOS
3 x 500 mg
CyA+MMF
+
PRED
Rescate: OKT3-7 días
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
CPH 1984-2000
n
Ninguno
40
ATG
8
35
OKT3 (1-14 días)*
405
OKT3-7 días
OKT3-14 días
7
82,2
292
90
* Todos los pacientes que recibieron alguna dosis de OKT3.
ATOS
%
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN CON OKT-3
DÍAS DE INDUCCIÓN
40
35
30
Nº de pacientes
25
20
15
10
ATOS
Días inducción
5
1-7
0
>7
INDUCCIÓN CON OKT3
DÍAS DE INDUCCIÓN
350
78%
300
250
292
200
150
18%
100
50
0
ATOS
8%
4,4%
40
22
0
3
90
7
14
Días
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
OKT3 DOS PAUTAS
Grupo A
Grupo B
OKT3
OKT3
14 días
7 días
Grupo A Grupo B p
n: 90
n: 292
Edad
Sexo F
Código urgente
Enf. de base
Isquemia/MDI
T. isquemia
Seguimiento medio
ATOS
15,4%
42,2 ±14 49,4 ±12 <0,001
7,6%
16,8%
20,2%
1,01
0,99
170,3 ±58 212 ±59 <0,001
79,8 ±45,242 ±30
<0,001
ns
<0,05
ns
SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIAS
1
0,8
% supervivencia
0,6
Días inducción
0,4
0,2
7 días
14 días
Log Rank 0,03 ?
0
0
ATOS
24
48
72
Meses
96
120
INDUCCIÓN OKT-3
CAUSAS EXITUS
OKT-3: 7 días
n: 286
Exitus: 58
OKT-3: 14 días
n: 83
Exitus: 34
Otros 34,5%
Otros 30,1%
FPI
5,8%
FMO
5,8%
RA
10,3%
RA
8,8%
Cáncer
20,5%
ATOS
Infección
11,4%
EVI
17,6%
EVI
5,1%
FMO
24,1%
Cáncer
8,6%
Infección
17,5%
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
RECHAZO >3A
Grupo A Grupo B p
Episodios
92
273
ns
Episodios/paciente
Tiempo hasta 1er rechazo
2,22
22,7 ±2
2,06
<0,001
0,47
ATOS
16,7 ±7
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INFECCIONES
OKT3 (14) VS OKT3 (7)
Agente
Total
episodios episodios/pac
Bacterias 103
Grupo A Grupo B
episodios/pac
0,41
Valor p
0,21
<0,001
Virus
58
0,27
0,10
<0,001
Hongos
7
0,11
0,19
0,92 ns
Protozoos 10
0,7
0,1
0,002
Sin filiar
0,2
0,06
0,22 ns
Total
ATOS
4
182
1,69
0,66
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
Y ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO
OKT3 (14) VS. OKT3 (7)
Grupo A
%
OKT3 (7)
Grupo B
19
20,7
7
OKT3 (14)
E.V.I.
* Los seguimientos no son comparables.
ATOS
%
2,9
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
CÁNCER
Tipo
ATOS
Grupo A Grupo B p
Cutáneo
7
32
Linfoma
0
3
Otros tumores
8
4
Total
15
Incidencia Total: 54/382
13.3%.
0,23 ns
0,22 ns
39
INDUCCIÓN CON OKT3
CÁNCER
300
Grupo A 14
Grupo B 7
250
200
150
100
50
p: 023
p: 022
0
Cutáneo Linfoma
ATOS
NO
Otros
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
LINFOMAS
Diagnóstico
1.Plasmocitoma
gástrico monoclonal
de cel. B, EB+
2.Linfoma cutáneo
policlonal cél. B
EB+
3. Linfoma cavum
policlonal cél. B
EB+
Incidencia: 3/382 0.78%.
ATOS
InducciónMeses desde Tx
OKT3 (7) 85
Evolución
Exitus
91 meses
rechazo
OKT3 (7) 70
Vivo
OKT3 (3) 3
(RADB)
Vivo
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
OTROS TUMORES
Tipo
n
Diagnóstico
meses desde Tx
Adenocarcinoma de vejiga
3
48-84-69
Cáncer de pulmón
3
138-82-13
Cáncer de páncreas
1
69
Cáncer de laringe
1
23
Leucemia mieloide
1
58
Adenocarcinoma colon
1
14
Sarcoma de Kaposi
2
3-3
Tumores cutáneos
39
96 ±13
Total
ATOS
51
S. KAPOSI. CASO 1
ATOS
S. KAPOSI. CASO 2
ATOS
INDUCCIÓN CON OKT3
PROBABILIDAD “LIBRE DE CÁNCER”
n: 388
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Libre Ca 2 años: 98%
5 años: 96%
1
2
3
4
5
6
7
8
Años
ATOS
9 10 11 12 13
PROBABILIDAD
“LIBRE DE CÁNCER”
8
7d
14 d
6
Prob. de tumor
n: 296
4
Log Rank 0.014
2
n: 84
0
0
24
48
72
Meses
ATOS
96
120
144
CONCLUSIONES
• Mejor cursos cortos y dosis bajas de OKT3.
• No diferencias en supervivencia, rechazo agudo ni incidencia de tumores.
• Mayor incidencia infecciones en relación con duración de la exposición a
OKT3.
• Retraso en la aparición de 1er episodio de rechazo en relación con días de
inducción.
• Tumores
- Baja tasa de linfomas.
- No relación temporal salvo Kaposi.
ATOS