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Jornadas 2011. Actualización en Atención Farmacéutica al
paciente con patologías víricas
Revisión Guidelines actuales de
tratamiento para la Hepatitis C
Mercè Ardèvol
Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona- Barcelona
Madrid, 11-13 de Mayo de 2011
Infectious Diseases Socety of America, and the American College of Gastroenterology
Grany MG, et al. Hepatology,April 2009:1335-1374
Journal of Hepatology 2011, vol.xxx
Prevalencia VHC
En España: 1,6-2,6%.
De 500 a 750 mil personas.
↑con edad >30años.
Transf, UDVP, hospitalizacion
World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence:
Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
Prevalencia en grupos especiales
•
Usuarios de drogas por vía parenteral o intranasal:
– Las tasas más altas de infección las presentan los UDVP
(42 - 98%)
– Tasas particularmente elevadas en los infectados por VIH
•
Población penitenciaria:
– La prevalencia en los centros penitenciarios españoles
alcanza hasta un 48%
Distribución global genotipos del VHC
World Health Organization.Hepatitis C;2010
Genotipos del VHC
•
El VHC presenta elevada heterogeneidad a nivel genómico:
• 6 genotipos
• Más de 80 subtipos
•
Los genotipos son clínicamente relevantes para:
•
•
•
•
El diagnóstico de la infección por VHC
La historia natural de la enfermedad
La elección del régimen de tratamiento
La respuesta al tratamiento
Genotipos del VHC en España
Aumento progresivo de la presencia de los subtipos 1a y 4
Prevalencia de genotipos del virus VHC en España
según 3.015 muestras procedentes de portadores no seleccionados
G1: 70-75%
Respuesta: 1a < 1b
Echevarría JM, et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain
during a nine-year period (1996-2004). Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24(1):20-5.
Historia Natural VHC
Infección aguda
VHC
Resolución
espontánea
10% to 50%
Hepatitis crónica C
50% - 90%
Cirrosis
5% - 25%
Estable
75% - 95%
Estable
97% - 99%/ año
CHC o
Decompensación
1% - 3%/ año
Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff
LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann
Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.
Factores relacionados progresión
• Factores del huésped para cronicidad
• Edad >40 años.
• Sexo masculino
• Obesidad. Resistencia a la insulina
• Coinfección VHB, VIH.
• Consumo de alcohol. Tabaquismo
• Contaminantes ambientales
• Consumo de cannabis
Factores basales predictivos de respuesta
Negativos
Positivos
Genotipo 2 y 3
Baja carga viral
Genotipo 1 y 4
Alta carga viral
IL28B- TT
IL28B - CC
Varones
Mujeres
Mayor edad
Menor edad
Fibrosis F1-F2
Bajo peso
Caucásicos, Asiáticos
Fibrosis F3-F4
Consumo
Alcohol
Afroamericanos
Coinfección
VIH, VHB
Resistencia
a la insulina
Variaciones genéticas en IL28B predicen el
aclaramiento viral en el tratamiento del VHC
Thomas et al. Nature 2009;461 (7265):798-801
Distribución poblacional. Polimorfismo IL28B
Factores pronósticos
•Factores del virus
• Cantidad de virus en el momento de la infección. RNA-VHC
• Genotipo del VHC ( 1, 2, 3, 4)
• Cuasiespecies a la que pertenece el VHC ( a, b, c....)
• Evolución de la enfermedad
• Grado de necrosis hepatocelular. Fibrosis
• Enzimas hepáticas, sin valor pronostico de aparición de fibrosis
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Factores pronósticos
• Factores genéticos del huésped
• Polimorfismo IL28B, localizado en el cromosoma 19. Este
gen codifica una variante del IFN lamda, ejerciendo funciones
similares a las del IFN-.
• Tener el genotipo homocigoto para el alelo CC duplica la
probabilidad de RVS en comparación con el genotipo TT.
• Se podría aplicar en la toma de decisiones clínicas.
• Valor no absoluto ya que hasta un 40% de los individuos
con genotipo desfavorable alcanzó una RVS.
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Utilidad pruebas diagnósticas
Método
Detección
Confirmación
Evaluación
respuesta ttº
ALT
Antic. (EIA)
Cualitatitivo
ARN-VHC*
Cuantitatitivo
ARN-VHC**
Genotipo
*TMA: Amplificación isotérmica mediada por transcripción
**RT-PCR: Rreacción en cadena de la polimerasa en tiempo real
Predecir
respuesta y
duración ttº
Objetivos del tratamiento
• El objetivo principal es erradicar la infección del VHC y
conseguir RVS, definido como RNA-VHC indetectable en suero
por PCR (<50UI/ml) 24 semanas después de finalizado el ttº.
• Otros objetivo secundarios son:
– Respuesta histológica, definida como ausencia de progresión a
fibrosis.
– Enlentecimiento de la progresión a cirrosis. Evitar la
descompensación hepática. Prevenir el CHC.
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Resultados del tratamiento VHC: RVP* global
1998
2008
2004
66%
70
60
50
41%
40
30
20
10
0
13%
6%
IFN
24 semanas1
IFN
48 semanas1
IFN+RBV
48 semanas1,2
IFN-PEG+RBV
48 semanas3
1.-McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2.- Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
Respuesta virológica persistente (%)
con interferón pegilado y ribavirina
100
84
82
76
80
63
60
56
54
42
46
52
40
20
0
Manns. Lancet 2001
PEG-IFN2b 1.5 g/kg +
RBV 800 mg
Fried. N Engl J Med
2002
Hadziyannis. Ann Intern
Med 2004
PegIFN2a 180 g +
RBV 1-1.200 mg
PegIFN2a 180 g + RBV
800-1.200 mg
global
genotipo 1
genotipo no 1
RVS según duración del tratamiento,
dosis de RBV, genotipo y ARN-VHC basal
24sdosis stándar
24s dosis bajas
48s dosis bajas
100
100
80
65
60
42 41
40
52 55
52
47
41
36
29
26
16
20
Patients (%)
Patients (%)
80
84 81
79 80
48s dosis stánda
85 83 88
77
84 80
74
82
60
40
20
0
0
N =101 118 250 271
Todos
Pacientes
51 71 60 85
50 47 190 186
Bajo
HCV RNA
Alto
HCV RNA
Genotipo 1
N = 96 144 99 153
Todos
Patientes
34 47 33 48
Bajo
HCV RNA
62 97 66 105
Alto
HCV RNA
Genotipo 2/3
Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.
PegIFN alfa 2a / alfa 2b
IFN 
Parámetro
Forma y Tamaño del
Polietilenglicol
NA
PEG- IFN -2b
PEG- IFN -2a
Linear
Ramificado
12kDa
40kDa
Tipo de enlace del
PEG al IFN
NA
Uretano
Amida
Vida media de
absorción, h2-5
2.3
4.6
50
Volumen de
distribución, L1,2
31–98
40-80*
6–14†
Índice Pico-Valle6
Infinito
1/100
1/1.5-2.0
Vida media de
eliminación, h1,3,4,7
2–5
» 40
77
11,800–16,170
1,540
80
Depuración, mL/h1-3
1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3.
PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002. 4. ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother.
2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS® Monograph. 7. INTRON® A. PDR ®. 56th ed. 2002.
Estudios comparativos del ttº
Peg IFN alfa 2a vs 2b
•
•
Sin diferencias significativas entre las estrategias evaluadas (1)
•
La evidencia actual sugiere que PegIFN alfa 2a se asocia a una
mayor RVS que PegIFN alfa 2b. La escasez de datos sobre
acontecimientos adversos limita la posibilidad de recomendar de
manera firme un PegIFN u otro( 4).
•
A pesar de la eficacia, actualmente no hay pruebas concluyentes
de que un PegIFN sea preferible al otro como primera terapia.
Mostró algún beneficio para el PegIFN alfa 2a, sobre todo en
pacientes con G1(2,3).
1.- McHutchison JG, et al. Neu Engl J Med 2009;361:580-593
2.- Rumi MG, et al. Gastroenterology 2010;138:108-115
3. Ascione A, et al. Gastroenterólogo 2010;138:116-122
4.- Tahany A, et al. Hepatology 2010:51(4):1176-1184
Evaluación pre-tratamiento
1. Evaluación enfermedad hepática (hemograma y bioquímica)
2. Determinación RNA-VHC cuantitativa y genotipo
3. Valorar otras causas de enfermedad hepática (VIH, VHB,
comorbilidad, alcoholismo, enfermedades autoinmnes,
esteratosis, enfermedad tiroidea)
4. Evaluación enfermedad hepática severa: grado B o C de
Child-Pugh, I.Forns, elastografía (Fibroscan, grado fibrosis)
5. Polimorfismo ILB28
Contraindicaciones al tratamiento
•
Depresión no controlada, psicosis o epilepsia
•
Enfermedades autoinmunes no controladas
•
Child-Pugh B7 o superior
•
Embarazo
• Insuficiencia cardíaca, HTA y diabetes descontrolada,
•
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
•
Hb <13g/dl en hombres o < 12g/dl en mujeres, neutrófilos
<1500/mm3, plaquetas <90,000/mm3
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Recomendaciones tratamiento VHC. EASL
Genotipo 1- 4 - 6
PegIFN dose (semanal)
RBV dosis (dia)
PegIFN alfa-2a
PegIFN alfa-2b
180 µg
1.5 µg/kg
15mg/kg
15mg/kg
Duracion prevista
48-72 semanas
48-72 semanas
Genotipo 2 - 3
PegIFN alfa-2a
PegIFN alfa-2b
180 µg
1.5 µg/kg
800 mg
15mg/kg
800 mg
15mg/kg
24-48* semanas
24-48-72
24-48* semanas
24-48-72
PegIFN dosis (semanal)
RBV dosis (dia)
Si factores baja respuesta*
Duración prevista
En VIH/VHC
*CV ↑, > edad, > peso, Insulina resistente,
fibrosis severa o cirrosis, s. metabólicos
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Monitorización. Respuesta Virológica
PegIFN alfa and RBV
7
Respuesta nula
HCV RNA (log10 IU/mL)
6
5
Respuesta parcial
4
Descenso de 2 log
3
Recaída
Breakthrougt
2
1
Undetectable
RVR
0
-8
-4
-2
0
4
RVT
8
12
RVT
16
20
24
32
40
48
RVS
52
60
72
Semanas después del inicio de la terapia
RVR, respuesta viral rápida; RVT, respuesta viral temprana (precoz) RVT,
respuesta viral tardía; RVS, respuesta viral sostenida
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Respuesta virológica al tratamiento
RVS
RVR, respuesta viral rápida; EVR, respuesta viral temprana; DVR, respuesta viral tardía;
SVR, respuesta viral sostenida
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Que pacientes deben ser tratados?
•
Todos los pacientes naive con infección VHC y enfermedad
compensada.
• El tratamiento debería iniciarse lo antes posible en los pacientes
con fibrosis avanzada (F3 y F4).
•
En pacientes con enfermedad más severa, la indicación del
tratamiento será individual.
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Monitorización y seguridad del tratamiento
•
En cada visita deben ser evaluados los EA:
• Generales:
•
•
•
•
•
Hematológicos y bioquímicos:
•
•
•
•
Síndrome gripal, astenia, fatiga
Depresión, irritabilidad, alteraciones del sueño
Reacciones dermatológicas
Disnea
Anemia, neutropenia y trombocitopenia
Fluctuaciones ALT
TSH y tiroxina ( cada 12 semanas)
Periodicidad: En las semanas, 2, 4 y luego cada 4-8 semanas.
Tratamiento: reducción de dosis o suspensión
•
Dosis de PegIFN :
• Reducir: si síntomas depresivos severos o Neutrofilos <750/mm3 o
plaquetas <50.000/mm3
• Suspender: Neutrófilos <500/mm3 o plaquetas <25.000/mm3
•
Dosis de RBV (200mg/d):
• Si Hg <10g/dl, reducir 200mg/d y si <8,5g/dl suspender RBV
•
Suspender tratamiento:
• Si activación hepatitis o sepsis severa
Duración de tratamiento según respuesta
ARN-VHC. G-1
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Duración de tratamiento según respuesta
ARN-VHC. G-2 y 3
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Factores predictivos de respuesta
Tiempo de aclaramiento
del RNA-VHC
Semana: 4, 12
Adherencia
>80%/80%/80%
Dosis Ribavirina
Resultados RVS según la adherencia
100%
90%89%
90%
80%
70%
60%
RVS
50%
63%
52%
40%
51%
Adherencia
No adherencia
34%
30%
20%
10%
0%
Global
Genotipo 1
Genotipo
2/3
MC Hutchison JG; Gastroenterology 2002
Efectos adversos del tratamiento
Efectos adversos del tratamiento con interferón alfa y ribavirina
Interferón pegilado
Síndrome seudogripal
Leucopenia
Trombocitopenia
Depresión
Hipo/hipertirodismo
Irritabilidad
Pérdida de concentración y
memoria
Astenia
Dolores musculares
Cefaleas
Náuseas y vómitos
Irritación cutánea
Febrícula
Pérdida de peso
Insomnio
Hipocausia
Tinnitus
Alopecia
Ribavirina
Anemia hemolítica
Astenia
Hiperuricemia
Prurito
Exantema
Sinusitis
Teratogenia
Medidas para mejorar RVS
• Máxima adherencia, aumento del 10-15% en la RVS.
• Atención de apoyo y manejo de los efectos adversos
• Corrección de los cofactores antes de iniciar tratamiento
• Peso (obesidad), Consumo alcohol, depresión, esistencia insulínica
• Terapia de apoyo
• Factores estimulantes
• FEE. Iniciar si Hb <10g/dl y mantener siempre que no >12g/dl
• G-CSF. Si neutros < 750-500/mm3. Insuficiente evidencia.
• Agentes estimulantes de los agonistas receptores de la
trombopoetina. Precisa aún ser considerado
• Antidepresivos y/o ansiolíticos
*Manns MP, e al. Gut 2006:55:1350-1359
Retratamiento en pacientes
no respondedores
•
Los pacientes que recibieron dosis inadecuadas de Peg-IFN
y/o RBV y con respuesta en la semana 24 pueden beneficiarse
de repetir el tratamiento ajustando dosis y/o tiempo.
•
Los pacientes con genotipo distinto del 1 y no respondedores
con IFN con o sin RBV, pueden ser candidatos a repetir el
tratamiento con Peg-IFN y RBV, sin otra opción posible.
•
Mantener un tratamiento con dosis bajas de Peg-IFN no es
recomendado.
•
Los pacientes con G1 y tratados con Peg-IFN y RBVy sin RVS,
pueden ser considerados al re-tratamiento con triple terapia.
EASL. Journal Hepatology. 2011.
Importancia de enfermedad hepática en
VIH/VHC
100
• D:A:D estudio (N = 23.441)
90
– Tiempo: 3.5 años
80
– VHC positivo: 22.5%
– VHB actico: 6.8%
– Con ttº ARV: 88.7%
• Mortalidad media en 3,5 años
– Total: 1.246 (5.3%)
– Edad media: 44 años
Deaths (%)
• Características basales
– Diagnóstico SIDA: 26.4%
N = 1.246
70
60
50
40
31
30
20
15
11
10
0
AIDS
Liver-Related
Diseases
CVD
Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641.
Los pacientes coinfectados responden peor
al tratamiento con PegIFN y RBV
100
VHC/VIH+
VHC/VIH84
80
62
60
63
52
40
40
29
20
0
Torriani. N Engl J Med 2004;
351:438-50
Pegasys 180 g +
RBV 800 mg
Hadziyannis. Ann Intern Med
2004;140:346-55
Pegasys 180 g + RBV
800-1.200 mg
global
genotipo 1
genotipo 2 y 3
RVS por ITT, con o sin coinfección por VIH.
90
P = 0.02
80
80
70
P = 0.02
60
%
P = 0.01
52,4
P = 0.03
46,4
50
43,6
P = NS
39,5
40
HCV-HIV
HCV
33,3
29,8
30
24,1
P = NS
20
20
P = NS
13,8
9,19
10
6,7
5,9
0
0
Adherence
All patients (n = 157)
(n) =
79
78
No adherence
All patients (n = 157)
57
63
22
15
Adherence
No adherence
Genotype 1 or 4 (n = 101)
29
43
17
Adherence
No adherence
Genotype 2 or 3 ( n = 56)
12
28
20
5
3
Solà R et al; AIDS Res & Hum Retrov 2005
Recomendaciones en VIH-VHC
•
No debe iniciarse el tratamiento de ambos virus de forma
simultánea, para evitar confundir toxicidades.
•
En el paciente sin ttº previo frente a ambas infecciones:
• Iniciar el tratamiento del VHC en aquellos pacientes con
buena situación inmunológica (CD4 >500cél/mm3).
• En pacientes con CD4 entre 350-500/mm3 , generalmente se
iniciará primero el TAR, aunque esta decisión debe
individualizarse
EASL Journal of Hepatology. 2011.
Tratamiento VHC-VIH
•
•
•
•
•
En los pacientes coinfectados la progresión de la enfermedad
hepática se acelera, en particular cuando el recuento de CD4 es
bajo.
La indicación del tratamiento es la misma que para los pacientes
monoinfectados.
Dosis de PegIFN igual que los pacientes sin coinfección, pero la
dosis de RBV según el peso en todos los genotipos.
Puede ser necesario alargar el ttº en los pacientes con G-1 a 72
semanas y a 48 semanas en el G 2-3
Evitar zidovudina y didanosina, cambiar el ART antes de iniciar
el tratamiento
Tratamiento en pacientes con
comorbilidad
•
•
•
•
•
Pacientes en hemodiálisis
– Peg-IFN en monoterapia. Considerar individualmente el ttº con RBV
Transplante renal
– Ttº VHC antes, por riesgo de rechazo agudo del transplante
Abuso de alcohol y/o drogas
– Decisión de forma individual. Tratamiento de desintoxicación previo
Tratamiento con metadona
– Si tratamiento de mantenimiento estable. La RVS algo inferior.
Hemoglobinopatías
– No contraindicado, monitorizar los EA hematológicos
Nuevos fármacos en desarrollo
Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65
Nuevos fármacos en desarrollo
Estudio SPRINT-1. P: IFN alfa 2b, R: ribavirina; B: boceprevir
Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65
Efectos adversos. Telaprevir -Boceprevir
Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65
Nueva etapa en el tratamiento VHC
Esta nueva etapa en el tratamiento del VHC es muy compleja
Precisa una formación específica en el área de hepatología
Mayor especialización para conseguir un manejo adecuado de
los pacientes.
Equipo multidisciplinar formado para el manejo de efectos
adversos y atención especializada.
Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65
Atención especializada. Multidisciplinar
Farmacéutico
Hospital
Enfermera
Psicólogo o
Psiquiatra
Médico
Otros
Dermatología
Endocrino
Papel del farmacéutico en el equipo
multidisciplinar
•
Oportunidad: medicación de uso
hospitalario
• Formación en entrevista motivacional
• Experiencia en programas de mejora de
adherencia en otras patologías (VIH)
Seguimiento. Hoja recogida datos
Pa cie nte :
Eda d: 37
--------- ------
INF: Pe ga sys 180
Cope gus: 1000mg
Ttº VHC a nte rior
Ge notipo/subtp
ARN-VHC (cua nt) UI/L
G.Fibrosis
Bioquimica
Albumina (g/100ml)
Bilirrubina (mg/100ml)
AST
(U/L)
ALT
( U/L)
Tirotropina (mu.int/L)
Tirox ina
(ng/dl)
Alfa -Fe to (ng/ml)
NHC: 445225
Altura: 155
Va lore s
Re f
Si / No
3,0-5,5
0,20-1,11
5-35
5-43
0,1-4,0
0,80-1,90
0,2-6
Pre ttº
2-9-05
NO
1
567.853
--3,7
0,75
45
69
1,43
Servicio: Dige stiu
Dr/Dra: Pla na s
Aut.SCS: 14/6/05
Duración ttº: 48 se t
Fe cha
Fe cha
Fe cha
Fe cha
Fe cha
Fe cha
Fe cha
Fe cha
4-10-05
3-11-05
16-12-05
16-1-06
17-2-06
Año............... Tra ta mie nto............................................................... y dosis.......
Ne ga tiu
0,8
33
50
0,71
24
25
3,9
0,44
20
18
0,42
19
17
0,4
19
20
2,4
10,8
225
0,9
2,7
11,1
193
1
2,2
10,3
245
1,1
3,1
9,7
217
1,7
8,2
He ma tologia
Le ucos
(x10x9/L)
4.00-11.0
5,7
3,6
Hb
(g/dl)
14-18
13,7
11,7
Pla que ta s
(x10x9/L)
150-400
275
261
Ne utros
(x10x9/L)
>1.500
2,3
1
T.Protombina
(%)
70-100
100
TTPA
(seg)
20-40
33
TTPA
(rati)
1,1
Fibrinoge n
(mg/dl)
150-450
238
Fe rritina
(ng/ml)
15-90
69
RAMPe so:
56
Ca mbio dosis RBV
No
Ca mbio dosis INF
No
Cumplimie nto
>80%
Tole ra ncia
B/R/M
B
A-Ge ne ra l
Astenia
B-Dige stivos
C-Me ta bólicos
D-Musculoe sque le tic.
E-Pie l
F-Ne uro-psiquia tricos
G-Ocula re s
I-Re spira torios
Angines*
H-Ca rdiova scula re s
Situa ción la bora l /Ba ja La bora l: Secretaria de direcció.
* ttº ATB
Redución dosis IFN o Rbv después sem
20 no altera significativament RVS
55
B
54
800
R
R
R
Molt cansada*
Artralgias
S.piel
Irritabilitat
Tos
2 fills (3anys i 10mesos)
Hidratació
Paracetamol
* Baixa laboral
Darbepoetina
Shiffman. Gastroenterology 2004
Consultas telefónicas. Valoración
Consultas
Pacientes con inicio de
tratamiento
Año 2004*
Año 2005 Año 2006
141
173
143
Nº pacientes
49 (35%)
37 (21%)
24 (17%)
Nº Llamadas
66 (47%)
49 (28%)
39 (27%)
Nº consultas
99 (70%)
66 (38%)
53 (37%)
6 (4%)
9 (5%)
6 (4%)
Nº derivaciones especialista
* Ardèvol et al. Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):111
Nombre de consultes
Consultas telefónicas. Valoración
100%
80%
60%
40%
2004
20%
2005
0%
EA
Altres PRM
Relacionad
es amb la
2004
85%
7%
8%
2005
59%
29%
12%
* Ardèvol et al. Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):111