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Caso Clínico
 Paciente M, de 78 años, consultó en 2002, y estuvo en tratamiento
contínuo a lo largo de estos años.
 Llega con diagnóstico de trastorno bipolar, cursando una depresión
de 15 años de evolución con breves períodos de eutimia. Medicada
con litio y fluoxetina.
 Presentaba un cuadro severo con ánimo deprimido, tristeza,
anergia, hipersomnia y aumento de peso.
 Refiere su esposo que por breves períodos M se presentaba
intensamente ansiosa, irritable e insomne, episodios que no se
repetían desde hacía aproximadamente 6 meses.
 Antecedente de depresión a los 42 años.
 Un episodio hace 2 años de exaltación y agresividad.
¿Hacia qué diagnóstico se orienta?
1. Depresión mayor resistente
2. Depresión mayor recurrente con ansiedad comórbida
3. Depresión bipolar con trastorno del control de los
impulsos
4. Depresión bipolar con episodios mixtos
5. Distimia
6. Ninguna de las anteriores.
¿Hacia qué diagnóstico se orienta?
1. Depresión mayor resistente
2. Depresión mayor recurrente con ansiedad comórbida
3. Depresión bipolar con trastorno del control de los
impulsos
4. Depresión bipolar con episodios mixtos
5. Distimia
6. Ninguna de las anteriores.
Distinguiendo depresión unipolar de la bipolar:
la importancia de los síntomas clínicos
• N: 1228 sujetos
• N: 684 DM, N: 386 TBI, 158 TBII
•
En TBI: delirios,
enlentecimiento psicomotriz,
•
En TBII: más síntomas mixtos e
historia de switch con atd.
disfuncionalidad, más síntomas
mixtos, mayor número de
episodios, episodios más cortos,
e historia de switch con atd.
Leonpacher y col, Psychological Medicine, 2015
TB en Adultos Mayores: Grupos
I.
Comienzo temprano y recurrencias a lo largo de la vida
II.
Comienzo tardío y múltiples episodios depresivos
anteriores al primer episodio de manía con latencia de 1015 años
III.
Manía secundaria
IV.
Pacientes subdiagnosticados
Beyer JL, Int J Geriatr Psychiatry, 2009
Trastorno Bipolar en Gerontes: Diferencias entre el
TB de Comienzo Temprano y Tardío
- European Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication
- N: 575 mayores de 60 años, 2286 menores de 50 años
- Seguimiento a 2 años
Comienzo temprano
 más ciclado rápido
 menos intentos de suicidio
 más historia fliar de trastorno
afectivo
Oostervink y col, J Aff Disord, 2009
Comienzo tardío
 menos severidad de síntomas
maníacos y psicóticos
 similares síntomas depresivos
 mejor respuesta a monoterapia
 mejor respuesta a
antidepresivos
 respuesta más rápida y
favorable al tratamiento
¿Qué le indicaría a ésta paciente?
1. Mantendría el litio e indicaría otro antidepresivo IRSS
2. Mantendría el litio e indicaría un antidepresivo dual o
bupropion
3. Le daría lamotrigina y antidepresivo
4. Le daría antipsicótico atípico y antidepresivo
5. Otra estrategia
Caso clínico
• Suspendí litio y le indiqué lamotrigina hasta 200 mg/día, continuar
con fluoxetina 30 mg/día, y agregué bupropion hasta 300 mg/día.
• Indiqué psicoterapia, psicoeducación y estimulación cognitiva.
Litio y Lamotrigina en la Depresión Bipolar en TB I
Calabrese y col, J Clin Psychiatry 2003
Bowden y col, Arch Gen Psychiatry, 2003
Litio y Lamotrigina en Mayores de 55 Años
Análisis secundario de los datos:
 Edad: 55 a 82 años
 N: 98 (LTG: 33, LI: 34, PBO: 31)
 Igual eficacia que en más jóvenes
 LTG: dorsalgia, cefalea
 LI: dispraxia, temblor, xerostomía, cefalea, infecciones, amnesia,
vértigo, diarrea, náuseas y fatiga.
Sajatovic y col, Am J Geriatr Psychiatry, 2005
Estudio abierto prospectivo de lamotrigina para depresión bipolar
geriátrica: reporte preliminar.

Estudio multicéntrico, abierto, a 12 semanas de potenciación con lamotrigina en
depresión bipolar en bipolares I y II, 57 mayores de 60 años.

Dosis media 150 mg/d.

MADRS, HAM, CGI-BP y WHO-Disability Assessment Schedule II (WHO-DAS II) y
UKU para efectos secundarios.

Se observó mejoría en todas las escalas.

Efectos adversos más frecuentes: menor duración del sueño, aumento de actividad
onírica, somnolencia, pérdida de peso, poliuria-polidipsia, disminución del deseo
sexual.
Conclusiones:
En adultos mayores bipolares la lamotrigina mejora el ánimo y el estado
funcional. Los efectos adversos son moderados.
Sajatovic M, Bipolar Disord, 2011
Antidepresivos en TB
 Los datos sobre la utilización de atd en depresión bipolar son
insuficientes; los estudios de atd se realizan en depresión unipolar
 El switch y la aceleración de los ciclos no fue suficientemente
comprobada o rechazada en estudios controlados
 La mayoría de los estudios se realizaron en TB I
 Los atd son habitualmente utilizados en la depresión bipolar
 No hay estudios en adultos mayores
Perlis RH y col Am J Psychiatry 2006, Sachs GS y col N Engl J Med 2007
Recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trastornos
Bipolares para la utilización de antidepresivos en el TB
Task force, Am J Psychiatry, Nov 2013
Tratamiento agudo
1. La asociación de ATD puede ser usada para depresión bipolar I o II cuando hay
antecedente de respuesta positiva.
2. La asociación de antidepresivos debe ser evitada para un episodio depresivo
agudo con presencia de síntomas maníacos, agitación o ciclado rápido.
Tratamiento de
mantenimiento
3. La asociación de ATD puede ser considerada si hay una recaída luego de la
suspensión del ATD.
Monoterapia
4. La monoterapia con ATD debe ser evitada en BP I.
5. La monoterapia con ATD en bipolares I y II debe ser evitada si hay síntomas del
polo maníaco presentes.
Switch a manía, hipomanía
o estado mixto y ciclado
rápido
En estados mixtos
Clase de drogas
6. Pacientes bipolares que comienzan ATD deben ser seguidos frecuentemente para
detectar signos de manía o hipomanía o agitación; en esos casos se debe discontinuar.
7. El uso de ATD debe ser evitado si hay historia de manía, hipomanía o episodio mixto
durante tratamiento con ATD.
8. Los ATD deben ser evitados en pacientes con alta inestabilidad del ánimo o historia
de ciclado rápido.
9. ATD deben ser evitados durante episodios maníacos y depresivos mixtos.
10. ATD deben ser evitados en pacientes con estados mixtos predominantes.
11. ATD ya prescriptos deben ser discontinuados en pacientes que están
actualmente cursando cuadros mixtos.
12. la asociación con duales o tri o tetra cíclicos debe ser considerada solo
después de la prueba con otros ATD y deben ser monitoreados de cerca.
Caso Clínico
 El ánimo mejora y permanece estable.
 En la evolución, la paciente presenta un deterioro cognitivo
evidente: trastorno de la memoria anterógrada, dificultad para
expresarse, disfunción ejecutiva confirmados por testeo
neuropsicológico.
 Presenta además enlentecimiento psicomotriz.
¿A qué atribuye en principio los síntomas
cognitivos de la paciente?
1. Al trastorno bipolar
2. A una demencia en curso
3. A otro trastorno neurológico
4. A la medicación
5. 1 y 2 son correctas
6. 1 y 3 son correctas
¿A qué atribuye en principio los síntomas
cognitivos de la paciente?
1. Al trastorno bipolar
2. A una demencia en curso
3. A otro trastorno neurológico
4. A la medicación
5. 1 y 2 son correctas
6. 1 y 3 son correctas
Déficits Neurocognitivos en el Trastorno Bipolar
en Adultos Mayores
1.
La disminución de la velocidad de procesamiento y de la memoria episódica
son déficits habituales.
2.
Déficit de la memoria verbal en pacientes eutímicos.
3.
En un seguimiento a 3 años de un grupo de 33 pacientes bipolares I y II de
edad media 70 años, mayor y más rápido deterioro cognitivo medido con la
Dementia Rating Scale en pacientes bipolares en relación a controles.
4.
N: 119 >60 años con inicio temprano (<40 años) o tardío de TB en período de
eutimia, y N: 78 sujetos controles.
1. Delaloye Bipolar Disord 2009, 2. Brooks Am J Geriatr Psychiatry 2009, 3. Gildengers Bipolar Disord 2009,
4. Schows Am J G Psychiatry 2009
Déficits Neurocognitivos en el Trastorno Bipolar
Schows y col Am J Geriatr Psychiatry 2009
Comparación de la evolución cognitiva y actividades
instrumentales diarias a lo largo de 2 años
de pacientes con TB
1
1
Mean Z scores
-2
-1
-2
-3
TB
1
0
-3
O
a
1
2
Año
-1
O
b
1
2
Año
1
Mean Z scores
-1
0
Mean Z scores
0
CTRL
-2
1
-3
-1
-2
-1
-2
-3
e
Mean Z scores
0
Mean Z scores
0
O
1
2
d
Año
• 50 años o más, TB I o TBII (n=47)
1
2
Año
-3
c
O
O
1
Año
2
(a) Recuerdo diferido
(b)Velocidad de procesamiento/
función ejecutiva
(c) Lenguaje
(d) Habilidad visuomotora
(e) Puntaje global
Gildengers y col, Psychol Med. 2013
Disregulación del Metabolismo Corticolímbico
en Adultos Mayores Bipolares Eutímicos
Brooks OJ, J Psychiatr Res, 2009
Teorías sobre los mecanismos biológicos para
la disfunción cognitiva:
1.
2.
disfunción mitocondrial y estrés oxidativo
inflamación anormal
La disfunción cognitiva es resultado de procesos neuroprogresivos que
incluyen aspectos del neurodesarrollo, de la comorbilidad médica y del estilo
de vida, sumados a los efectos del envejecimiento.
Sajatovic y col, Neuropsychiatry, 2013
Vías neurobiológicas en TB : (A) sistema dopaminérgico, (B) estrés
oxidativo, (C) neuroinflamación y (D) sistema glutamatérgico
BDNF
Modificado de Berk y col, Neurosci. Biobehav. Rev., 2011
Caso clínico
• La paciente continúa mejor con lamotrigina 200 mg/día, fluoxetina
30 mg/día y bupropion 300 mg/día.
• Continúa con estimulación cognitiva y dispositivos de
resocialización: talleres, y la paciente presenta mejoría general.
• Luego de seis meses comienza a deprimirse.
¿Qué hubiera indicado en primera instancia?
1. Aumentar la lamotrigina
2. Aumentar la fluoxetina
3. Aumentar el bupropion
4. Cambio de estabilizante
5. Cambio de antidepresivo
6. Agregar antipsicótico atípico
Caso clínico
 Optimicé lamotrigina hasta 300 mg/día.
 La paciente presentaba una leve mejoría pero continuaba
deprimida.
 Cambié fluoxetina y bupropion por venlafaxina hasta 150 mg/día.
 La paciente mejoró, y estuvo eutímica un año.
 En ese momento comienza a estar algo deprimida, le aumenté la
venlafaxina a 300 mg/día y volvió a estabilizarse.
Caso clínico
 Al año siguiente, observo una TSH de 8 mlU/L en un análisis de
rutina y derivo la paciente a interconsulta con endocrinología.
 La medican con levotiroxina 50 hasta 88 mcg/d.
 La paciente mejora anímica y cognitivamente, está más activa en lo
cotidiano y en lo social, comienza nuevas actividades: gimnasia y
computación.
Caso clínico
 Un tiempo después, comienza a sentirse mareada, y le diagnostican
hipertensión e hipercolesterolemia, y la medican con enalapril 5
mg/día y atorvastatina 10 mg/día.
 Al mareo se suma inestabilidad y rigidez de las piernas, y solicito
interconsulta con neurología, pensando en un cuadro vascular
cerebral.
 El neurólogo me comunica que por la clínica y las imágenes
hiperintensas en RMN se orienta hacia un parkinsonismo vascular.
¿Hay relación entre el trastorno bipolar y la
enfermedad tiroidea, cardio y cerebrovascular?
1. Sí
2. No
3. Sí, pero no es importante
4. No conozco el tema
¿Hay relación entre el trastorno bipolar y la
enfermedad tiroidea, cardio y cerebrovascular?
1. Sí
2. No
3. Sí, pero no es importante
4. No conozco el tema
Comorbilidad médica en 57 pacientes pacientes con depresión bipolar
medicados con lamotrigina mayores de 60 años.
Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G)
Extremadamente severo
Severo
Moderado
Suave
70
Porcentaje de personas
60
50
40
30
20
10
0
Gildengers y col Cut Edge Psychiatry Pract. 2013
Enfermedad Médica Comórbida en el Trastorno Bipolar
Grupo de diagnóstico
N: 1720, mayores de 18 años
Trastorno bipolar
22
Depresión unipolar
20
Controles
Enfermedad médica %
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Asma
Diabetes
tipo 2
Dislipemia
Epilepsia
Úlcera
gástrica
Hipertensión Enfermedad Esclerosis Artritis
renal
múltiple
Enf.
tiroidea
Forty y col, BMJ, 2014
Disfunción tiroidea en los principales trastornos psiquiátricos
en una muestra de un hospital general
Diagnóstico
Nª de personas
%
Hipertiroidismo
%
Hipotiroidismo
%
Función tiroidea
anormal
%
Esquzofrenia
108
31.49
4
3.70
25
23.15
29
31.49
T. Bipolar
122
35.57
3
2.46
28
22.95
31
35.57
T. Esquizoafectivo
17
4.96
1
5.88
6
35.29
7
4.96
Depresión mayor
63
18.37
0
0.00
12
19.05
12
18.37
Psicosis aguda
22
6.41
1
4.55
6
27.27
7
6.41
T. Disociativo
2
0.58
0
0.00
0
0.00
0
0.58
Trastorno de pánico
1
0.29
0
0.00
0
0.00
0
0.29
Otro trastorno de
ansiedad
4
1.17
0
0.00
2
50.00
2
1.17
Trastorno por
uso de sustancias
4
1.17
0
0.00
0
0.00
0
1.17
Radhakrishnan y col, Indian J Med Res. 2013
El Rol de los Factores de Riesgo Vascular en TBCT
• N: 30 TBCTem Vs. 20 TBCT, > 65 años.
• Tests cognitivos y Framingham Stroke Risk Score
El riesgo cerebrovascular juega un rol importante en la expresión del TBCT
Subramaniam y col, Int J Geriatr Psychiatry, 2007
Aumento de Enfermedad Cardiovascular entre
Adultos con TB






Comparación de la incidencia de enfermedad cardiovascular: bipolar I
(n = 1.047), bipolar II (n = 392), depresión mayor (n =4.396), o controles
(n = 26.266)
A 3 años
Completaron escalas Wave 1 (2001-2002) y Wave 2 (2004-2005) del National
Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC).
Wave 1 y Wave 2 NESARC evalúan la presencia de 11 enfermedades en el
año anterior.
Las personas que tenían historia de enfermedad cardiovascular en el Wave
1 eran excluídas del análisis de datos.
6 % de los participantes reportaron presencia de enfermedad CV.
Goldstein y col, J Clin Psychiatry, 2015
Riesgo relativo para enfermedad cardiovascular entre
adultos con trastorno bipolar I y II, con depresión mayor
y controles
3
Riesgo relativo¹
2,5
2
1,5
1
0,5
0
TB-I
TB-II
DM
Controles
1. Ajustado según edad, sexo, raza, tabaquismo, hipertensión, obesidad y uso de drogas
Goldstein y col, J Clin Psychiatry, 2015
Edad de adultos con trastorno bipolar I y II, con depresión
mayor y controles que reportaron comienzo de enfermedad
en la Wave 2
70
60
Edad
50
40
30
20
10
0
BD-I
BD-II
MDD
Controles
Se debe hacer prevención temprana en todas las edades
Goldstein y col, J Clin Psychiatry, 2015
Modelos de Predicción de Riesgo Cardiovascular para
personas con psicosis o TB.
Predicción de riesgo CV
Riesgo %
- N:38. 824, 30 a 90 años
- Seguimiento: 5.6 años
- Eventos CV: 2.324 (6.0%)
Predictores:
 edad, género, peso, altura,
 PA sistólica, diabetes, tabaquismo,
BMI, perfil lipídico,
 aislamiento social,
 diagnóstico de psicosis o trastorno
bipolar,
 indicación de antidepresivos y
antipsicóticos, y …
 reportes de abuso de OH.
Riesgo %
(PRIMROSE: Prediction and Management of CardiovascularRisk in People With Severe Mental Illnesses)
Predicción de riesgo CV
Los modelos de predicción de riesgo CV PRIMROSE BMI y lípidos son
más eficaces que los modelos que incluyen sólo factores de riesgo CV
Osborn y col, JAMA Psychiatry, 2015
Frecuencia relativa de
mortalidad por edad de
pacientes con TB respecto a
población general
N: 10.600.000, 17.101 pacientes bipolares
diagnosticados entre 1987 y 2006.
(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
Todas las causas
Enfermedad CV
Otras enfermedades
Suicidio y causas externas
Enfermedad cerebrovascular
Enfermedad coronaria
Infarto de miocardio
La enfermedad cardiovascular es la causa de muerte más frecuente en TB.
Se presenta una década antes y con un riesgo mayor del doble con respecto a
controles.
Westman y col, BMJ Open, 2013
Impacto de la comorbilidad




Más historia de trastornos por ansiedad,
Más ciclado rápido,
Más intentos de suicidio y…
Cuadros de comienzo brusco.
Forty y col, Br J Psychiatry, 2014
Las causas de la disfunción cognitiva y la
comorbilidad médica en el TB son:
1. La disminución de la carga alostática
2. El aumento de procesos proinflamatorios
3. El aumento de sindrome metabólico
4. La presencia de factores genéticos
5. 1, 2 y 3 son correctas
6. 2, 3 y 4 son correctas
Las causas de la disfunción cognitiva y la
comorbilidad médica en el TB son:
1. La disminución de la carga alostática
2. El aumento de procesos proinflamatorios
3. El aumento de sindrome metabólico
4. La presencia de factores genéticos
5. 1, 2 y 3 son correctas
6. 2, 3 y 4 son correctas
Factores implicados en la
comorbilidad:
• Conductas de descuido
• Sindrome metabólico
• Uso de sustancias
• Factores genéticos y epigenéticos
• Aumento de carga alostática
• Factor inflamatorio
• Adversidad en la infancia
Carga alostática:
disregulación biológica del
cuerpo resultado de los
intentos para adaptarse a
las demandas de la vida.
Los marcadores de carga alostática son:










McEwen y col, Annu. Rev. Med, 2011
Excreción urinaria de cortisol de 12 horas
nocturnas
Excreción urinaria de norepinefrina de 12 horas
nocturnas
Excreción urinaria de epinefrina de 12 horas
nocturnas
Nivel plasmático de DHEA
Presión arterial sistólica
Presión arterial diastólica
Obesidad
HDL plasmática
Relación colesterol total/HDL
Hemoglobina glicosilada en sangre
Implicancias clínicas de la carga alostática en TB
Episodios
del ánimo
Neurotransmisores
Radicales
libres
Sistema
InmunoInflamatorio
Esteroides
Catecolaminas
DHEA, GH, TSH
Neurotransmisores
Citokinas
Disfunción
endotelial
Factores
neurotróficos:
↓BDNF
↑SN-3
↑GDNF
Sinapsis Dendrítica
Neurogénesis
Atrofia del hipocampo
Hipotrofia prefrontal
CARGA ALOSTÁTICA
Estrés
oxidativo
Daño en
ADN
Deterioro Cognitivo
Patologías comórbidas
Vieta y col, European Psychiatry, 2013
Daño de la BHE: ¿la unión entre la inflamación del cuerpo
y el cerebro en el TB?
Patel&Frey, Neuroplasticity, 2015
El Rol de las Adversidades en la Infancia en el Desarrollo de
Comorbilidades Médicas en el Trastorno Bipolar
• N: 900 con trastorno bipolar
• Edad media: 41 años
• Cuestionarios acerca de abuso verbal, físico o sexual en la infancia, o
trastornos del ánimo o suicidio de los padres
• El puntaje de adversidad en la infancia se relacionó con
30 enfermedades.
• Alergia, asma, hipo e hipertensión, artritis, irregularidades
menstruales, hipotiroidismo, migraña, enfermedades hepáticas,
enfermedades cardíacas y otras.
Post R, Altshuler L, Leverich G y col, J Affect Disord, 2013
El Rol de las Adversidades en la Infancia en el Desarrollo de
Comorbilidades Médicas en el Trastorno Bipolar
Post R, Altshuler L, Leverich G y col, J Affect Disord, 2013
Relación del curso clínico del TB y las
comorbilidades médicas en 900 pacientes adultos
 Factores de mal pronóstico en el curso del TB:
- historia de abuso en la infancia,
- comienzo temprano,
- haber tenido 20 o más episodios,
- ciclado rápido,
- comorbilidad con ansiedad o abuso de sustancias.
 Se relacionó cada uno de éstos factores con las comorbilidades
médicas.
Post R, Altshuler L, Leverich G y col, Comprehensive Psychiatry, 2015
Aumento de las comorbilidades en función del
aumento de los factores de mal pronóstico
4.5
Número de comorbilidades
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
1
2
3
4
5
6
Número de factores de mal pronóstico
Post R, Altshuler L, Leverich G y col, Comprehensive Psychiatry, 2015
Intervenciones con potencial efecto positivo para la
prevención de enfermedad médica y de deterioro
cognitivo en el TB






Omega 3
Dieta saludable
Antioxidantes
N-acetil-cisteína
Sueño adecuado
Ejercicio físico







Tratamiento riguroso de las comorbilidades
Remediación cognitiva
Estabilizantes del ánimo
Psicoeducación
Medicar con sólo lo imprescindible
Tratar rigurosamente los síntomas subsindrómicos
Evitar el uso de sustancias
Vieta y col, European Psychiatry, 2013
Caso clínico
 La paciente tenía períodos de eutimia y episodios breves de
depresión subsindrómica o sindrómica.
 La disfuncionalidad general y cognitiva se modificaba de acuerdo
con el ánimo, aunque era constante.
 Cada vez que intentaba bajarle la venlafaxina pensando en probar
de suspenderla, la paciente se deprimía.
¿Qué asociaría a lamotrigina 300 mg/d y venlafaxina 300 mg/d
para mejorar el ánimo de la paciente?
1. Litio
2. Divalproato
3. Otro antidepresivo
4. Antipsicótico atípico
5. Aumentar levotiroxina
6. Otra estrategia
Caso clínico
 Decidí agregarle aripiprazol 2,5 mg/d.
 La paciente se encuentra más estable en éste período, desde
hace 1 año.
Gracias!!
Sendra