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Human Genetics
Concepts and Applications
Tenth Edition
RICKI LEWIS
5
Biol 4355 - Genética
Humana
Beyond
Capítulo 5– Extensiones
del
Mendelismo Laws
Mendel’s
UPR – Aguadilla
JA Cardé, PhDPowerPoint
Lecture Outlines
Prepared by Johnny El-Rady, University of South Florida
®
Copyright ©The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display
Objetivos
-
-
Repasar las excepciones a las leyes de Mendel
penetración
alelos múltiples
epistasia
pleiotropía
otros
Repasar dos tipos de transmisión genética que no se
comportan como herencias de sólo un gen
Mitocondrial
Ligamiento
2
Excepciones a Mendel
•
•
•
Rasgos Mendelianos: 2 formas distintas
La Mayoría de los genes NO muestran
herencia tan simple
Razones Genotípicas persisten pero
Razones Fenotípicas varían por
influencias fuera del gene como por ejemplo:
- Alelos múltiples
- Otros genes nucleares
- Genes no nucleares
- Ligamiento
- Ambiente
–
3
Alelos letales
-
-
Genotipo letal causa la muerte antes de que
el individuo se reproduzca
Una de las clases de la progenie desaparece
Racional: una dosis doble de algún alelo
dominante puede ser letal
- Ejemplos:
- Enanismo acondroplástico (FGF3)
Homocigotos duran 12 meses
- Perros calvos mejicanos
- Braquidactilia; homocigoto recesivo
4
Alelos letales
Figure 5.1
Figure 5.1b
5
Alelos Múltiples
•
•
•
•
Normal: 2 alelos por rasgo por individuo
Un gen puede tener mútiples alelos porque su
sequencia puede cambiar muchas veces
Diferentes combinaciones alélicas producirán
variaciones fenotípicas
- PKU – tiene cientos de alelos que
resultan en 4 fenotipos (Nature V45N4)
–
Cromosoma 12
- CF – tiene sobre 1500 alelos
6
Polimorfismos - RFLP
•
•
•
•
•
•
Esquema del gen codificante
para hidroxilasa de fenilalanina
H – sitios para Hind III
Probe – Sonda radioactiva
Versión mutante mas corta
Deleción elimina segunda H
Fragmento esperado de
–
–
•
•
Pedigri: Recesivo autosomal
Souther Blot
–
–
–
•
3.3 no esta
4.2 no esperado aparece
Padres: Ambos; 4.2, 3,3
Varón 3.3
Hembra 4.2
Avigad, S., et. al., Nature, 344:168, 1990
7
Polimorfismos:
Cystic Fibrosis
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Dominancia Incompleta
Fenotipo heterocigoto está entre los dos
homocigotos
Ej: hipercolesterolemia familiar (FH)
(Cromosoma 19)
-
- heterocigoto para la mutación: con la mitad de
número normal de receptores para LDL en el
hígado (1:500)
- homocigoto para la mutación: no tiene ningún
receptor para LDL; PLT los niveles de LDL en
suero es extremadamente alto (1:1,000,000)
17
LDL vs HDL
LDL
-Grandes
-30% Prote / 50% grasas
-Mas liviando (menos denso)
-Transportador de grasas
a celulas y tejidos
HDL
-Pequeños
-50% Proteinas / 30% grasas
-Mas pesado (denso)
-Limpia y lleva grasas al
hígado para metabolismo
Importante es;
-Bajar el LDL
-Subir el HDL
-Dentro de límites
18
Dominancia Incompleta (FH)
Figure 5.2
19
20
Codominancia
- Fenotipo heterocigoto: resulta de la
expresión simultánea de ambos alelos
Sistema ABO codifica para antígenos de
superficie en el globulo rojo
- IA alelo que produce antigeno A
- IB alelo que produce antigeno B
- i (IO) alelo que no produce antigenos
Alelos IA y IB : codominantes entre si, y
ambos son dominantes sobre i
21
Figure 5.3
22
Progenie de parentales A y B
Figure 5.4
Figure 5.4
23
Epistasia
- Un gen afecta la expresión de otro gen
Ej: Fenotipo Bombay
- El gen H es epistático al gen I
- La proteína H coloca una molécula en la
superficie celular
- A esta se adhieren los antígenos A o B
- Genotipo hh = no tienen proteina H, PLT los
antigenos A o B no se adhieren a la célula
- Todos los genotipos hh serán fenotipo O
- Aunque el tipo de sangre podría ser A, B, AB u O
24
Epistasia
25
Si la H está presente:
Geno AA – H Fenotipo A
Geno Ao – H Fenotipo A
Geno BB – H Fenotipo B
Geno Bo – H Fenotipo B
Geno AB – H Fenotipo AB
Geno oo – H Fenotipo O
Si la H NO esta presente:
Geno AA – hh Fenotipo O
Geno Ao – hh Fenotipo O
Geno BB – hh Fenotipo O
Geno Bo – hh Fenotipo O
Geno AB – hh Fenotipo O
Geno oo – hh Fenotipo O
26
Penetrancia y Expresividad
Penetrancia: es expresión todo o nada de un gen
(Polidactilia)
- SI
- NO
- Genotipo con penetración incompleta: si
algunos individuos con el genotipo no expresan
el fenotipo
Expresividad: grado de severidad o extensión del
fenotipo
- Fenotipo con expresión variable: si los
signos/síntomas varían en intensidad entre las
distintas personas
- los que si: a que nivel?
- Ej PoliD: 2 dedos vs 3 dedos
27
28
Expresividad Variable
Sindrome de Waardenburg – del 13q
29
Pleiotropía
•
•
Un gen controla varias funciones, o tiene
mas de un efecto
Ej: Porphyria variegata
- Afecto varios miembros de familia real
Europea – Rey George III
- Las condiciones parecían de desórdenes
distintos no relacionados
30
Pleiotropía
Figure 5.5
Figure 5.5a
Figure 5.5b
Photo © North Wind Picture Archives
31
Las Porfirias
•
Condiciones que resultan de:
–
•
Deficiencias de cualquiera de varias enzima
necesarias para la sintesis de Heme
Cada condicion ocurre por la acumulación
de un intermediario bioquimico
- Se podia excretar en la orina
- Se acumula y causa sintomas
- dientes rojos
- fotosensitividad
- vampiros
32
Genes Associated to Porphyrias
- ALAD – 9q33.1
- ALAS2 – Xp11.21
- CPOX – 3q12
- FECH – 18q21.3
- HMBS – 11q23.3
- PPOX – 1q22
- UROD – 1p34
- UROS – 10q25.2 – 26.3
Figure 5.6
33
Sindrome
De Marfan
Pleiotropía
• Fibrilina
• Lente del ojo
• Arterias (aorta)
aneurimas
• Costillas
• Brazos y piernas
dedos
34
Figure 5.7
Pleiotropía  Marfan
https://www.dnalc.org/view/15956-What-causes-Marfan-syndrome-.html
35
Heterogeneidad Genética
• Diferentes genes pueden producir fenotipo
identicos
- Pérdida de audición – 132 formas autosomicas
recesivas
- Osteogénesis imperfecta – mínimo dos genes
involucrados
- Alzheimer – al menos 4 genes involucrados
• Como?:
Genes pueden codificar enzimas que catalizan
la misma ruta bioqímica, o codifican diferentes
proteínas parte de la misma ruta
36
Blindness
Figure 5.8 –Genes
for: Vit A Activation, cleaning, Energy,
cones and rods activation
37
Fenocopia
• Rasgo que aparenta ser heredado, pero es
causado por el ambiente
• Sítomas parecen heredados
• Ocurre en familias
• Ejemplos:
•
- Exposición a teratógenos
- Talidomida: defectos en las extremidades
parecido a focomelia (genetica)
•
- Infecciones
- AIDS- se pasa de madre a hijo virus can be
- CF Malanutrición
38
Proyecto Genoma Humano
• Ha revelado que complicaciones no Mendelianas
son mas comunes de lo esperado
• Términos se solapan: Epistasia y Heterogeneidad
- Ejemplo: Marfan syndrome
- mutación en fibrilina
- mutación TGFBeta Receptor
- bloquea la actividad de fibirlina WT
• Interacciones entre genes: subyacente a
– Penetrancias – esta o no esta
– Expresividad – esta; pero a que grado
- Example: Huntington disease (Asignada, Pag 96)
39
Resumen
Table 5.1
40
Mitocondria
Orgánulo – provee energía (ATP)
Contiene DNA circular (mtDNA)
- 37 genes; NO intrones
- NO crossing over
- Muy poca reparación
- Alta exposición a radicales libres PLT
-Alta tasa de mutación; > que la de nuclear
41
Herencia Mitocondrial
- Genes son transmitidos
- Por la madre
- A todos en la progenie
Figure 5.9
42
Una célula típica:
- Miles de mitoco
- Cada una con
muchas copias del
“mini-cromosome”
Figure 5.10
43
DNA Mitocondrial - Resúmen
Table 5.4
44
Desórdenes Mitocondriales
- Genes codifican para proteinas de traduccion y
sintesis de ATP
- Varias enfermedades resultan de mutaciones en el
mtDNA
Ejemplos:
- Miopatías mitocondriales –
- musculos débiles y flácidos
Atropia optica de Leber – Visión
Transferencia Ovoplasmica- previene la transmision de desórdenes
mitocondriales por parte de la mujer
45
Heteroplasmía
- La secuencia del mtDNA no es la misma en todas
las copias del genoma PLT
- La mitocondria tendrá distintos “alelos” del mismo
gen
- En cada mitosis las mitocondrias se distribuye al
azar
- Si un ovocito es heteroplásmico
- Tendra algunas copias de mtDNA mutado que
podrían transmitirse
- Fenotipo: refleja la proporcion de mitocondrías
mutantes
46
Heteroplasmía
Figure 5.11
47
DNA Mitocondrial DNA Revela el
Pasado
mtDNA – herramiento forense poderosa :
- asociar sospechosos a crimenes
- identidad de bajas de guerra
- apoyo a retos historicos
- el hijo de Maria Antonieta y Luis XVI
mtDNA- mas estable que el nuclear
- varias copias por mitocondria y varias
mitocondrias por células
48
Figure 5.12
49
Ligamiento
Genes ligados: ubicados cerca en el
mismo cromosoma
No se sortean independiente durante
meiosis
- Mas bien se heredan juntos o sea se
empacan juntos durante gametogénesis
- PLT NO producen proporciones
mendelianas típicas
50
Ligamiento
Figure 5.13
Identifica los 4 tipos
de gametos posibles:
- PL
- PL
- pl
- pl
51
Ligamiento
Genes en
Cromosomas
separados,
PLT:
Genes en el
Mismo
Cromosomas
PLT:
Se segregan
Se sortean
independientes
No se segregan
No se Sortean
Se heredan
juntos
52
Figure 5.14
Recombinación
Recombinación cromosomal ocurre en
meiosis 1 en:
Se crean nuevas combinaciones de alelos
Cromosomas parentales: tienen la
configuración original
Cromosomas recombinantes: tienen la
nueva combinacion de alelos
53
Entrecruzamiento Interfiere con Ligamiento
Ligamiento; predice
sólo gametos:
PL y pl
Crossing Over;
provee para nuevas
combinaciones y PLT
nuevos Gametos:
Pl y pL
Figure 5.15
54
Configuración Alélica en Dihíbridos
1) cis = los 2 alelos iguales en cada cromosoma
1) Dos dominantes o dos recesivos
2) Trans = un alelo de cada tipo en cada
cromosoma
1 uno dominante y uno recesivo
Figure 5.16
55
Frecuencia de Recombinación
Mapas de ligamiento: se construyen usando
a correlación entre frecuencia de
entrecruce y la distancia entre genes
- A mayor distancia entre genes mayor la probabilidad de entrecruce
Figure 5.17
56
Ligamiento vs No ligamiento
Cual es la probabilidad
de recombinantes si
NO HAY ligamiento?
- ½ parental
- ½ recombinantes
PLT si hay ligamiento;
la frecuencia de
recombinates mas alta
que se puede aceptar es
-50% (1/2)
-La frecuencia de Par y
Rec sera 50%
-Mas de eso puede
confundirse con
Segregacion y sorteo!
57
Figure 5.18
Frecuencia de Recombinación
Basada en el % de divisiones meioticas que
dan como resultado recombinantes, o sea
se rompe el ligamiento entre alelos
parentales
Esta frecuencia de recombinación entre dos
genes es proporcional a la distancia entre
ellos
- Mapa de ligamiento: representación gráfica
de la distancia entre genes, deducido de las
frecuencias de recombinantes
58
Mapa de ligamiento
Diagrama que indica la distancia relativa entre genes
1% recombinación = 1 unidad de mama = 1 centiMorgan (cM)
Estas distanciias son aditivas
Figure 5.20
59
Problemas de ligamiento
Los genes de Nail-patella syndrome (N) y de
tipos ABO blood (I) estan en el cromosoma
9 a 10 unidades de mapa
Greg y Susan, cada uno, tienen Nail-patella
Syndrome (NPS).
Greg es tipo A y Susan es tipo B.
Cual es la probabilidad de que sus hijos sean
tipo O con rodillas y uñas normales
60
Figure 5.19
El esperm normal (ni) tiene que fecundar al oocito (ni)
La regla de producto: : 0.45 x 0.05 = 0.0025 or 2.25%
PLT la P de un genotipo nnii es: 2.25%
61
Marcadores Genéticos
Secuencias de DNA que sirven como marcas
cercanas a genes de interés
Desde los 80 se usan para mapas de ligamiento
Actualmente se usan para GWAS:
- Genome-Wide Association Studies
62
Marcadores Genéticos
63
Marcadores Genéticos
- Marcador Cromosomal
-
-
-
It's not that we knew exactly where to look we didn't
have any idea what genes were responsible.
But we should be able to use markers on
chromosomes, we should be able to use bits of protein
or bits of DNA to flag chromosomal segments.
And if we could in a family - in a family with - in which
many women had developed breast cancer and some
indeed ovarian cancer.
If we could show that there were some chromosomal
bits that were inherited in common by the women who
developed the breast cancer but those same particular
ancestral bits were not inherited by the women who had
remained breast cancer-free until old age, then we might
have a clue that those were the chromosomal regions in
which, in principal, there might lie a gene that was
responsible for inherited predisposition to breast cancer
in this family.
Duffy Blood Type:
Receptor en RBC que liga
citoquinas durante
inflamación.
Tambien liga a Plasmodium
vivax malaria
Si no tienes Fya o Fyb
resistente
64
Marcadores Genéticos
- Cromosomal
- RFLPs: técnica basada
en las variaciones en
secuencias homólogas
de DNA. Se refiere a
diferencias entre
muestras de moléculas
de DNA homologos
obtenidas de distintos
puntos de sitios de
restricción.
- Huntington Disease
- Huntington
65
Marcadores Genéticos
- Cromosomal
- RFLPs
- VNTRs : lugar en el
genoma donde una
secuencia corta de
ncltds esta organizada
como un “tandem
repeat”. Presente en
muchos cromosomas y
muestra variaciones de
longitud de un individuo
a otro.
66
Marcadores Genéticos
- Cromosomal
- RFLPs
- VNTRs
- STRs: un microsatelite de
2 a 13 ncltds repetidos
cientos de veces en línea
en una hebra del DNA. El
análisis de STR mide el
numero exacto de
unidades repetidas.
Ej: Beckett Family
67
Marcadores Genéticos
-
Cromosomal
RFLPs
VNTRs
STRs
- SNPs: variación en la
secuencia del DNA que
occurre comunment en el
1% de la población.
Individuos en la población
difieren en un ncltd en
alguna secuencia
68
Marcadores Genéticos
-
Cromosomal
RFLPs
VNTRs
STRs
SNPs
- CNVs : el numero de copias de
un gen particular varía de un
individuo a otro. Observado
como resultado del proyecto
Genoma Humano; EJ AUTISMO
69