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Biomarcadores en cáncer de próstata Urology week Fundació Puigvert 26 de Septiembre de 2013 Dr.Oscar Rodríguez Faba Definición Marcadores Tumorales (marcadores de cáncer o Biomarcadores): • Son sustancias presentes al diagnóstico, producidas por el tumor mismo o producidas por el huésped en respuesta al tumor que puede ser medido en sangre, tejido o secreciones y que puede ser utilizado para diferenciar tejido normal de tumor. Marcadores Tumorales • Son un espectro de sustancias: – Enzimas – Hormonas – Carbohidratos – Antígenos sanguíneos – Proteinas – Receptores – Genes o productos genéticos ¿Porqué son importantes? • Existen 200.000 nuevos casos de Ca. próstata anualmente en USA • 30.000 muertes anuales por Ca. próstata • Una parte de los cánceres de próstata que se diagnostican con el PSA no llegarán a ser clinicamente significativos Problemas con el screening. PSA • NO es específico, con el resultado de una tasa de biópsias negativas de hasta el 70%. • Estudio Europeo: Screening en 1410 hombres. Necesario tratar 48 para prevenir 1 muerte por Ca. próstata • Estudio Sueco (watchfull waiting): – Relative risk for surgery: 0.62 (0.44-0.87) – NNT 15 overall and 7 for men younger than 65y ¿Cómo podemos mejorar el screening y las decisiones terapéuticas? • Nomogramas – Incluyen Gleason Score, cilindros positivos, % de cilindros positivos, y PSA – Otros factores de riesgo: Hª familiar, edad, raza • Biomarcadores – Implementan la información clínica Nomograma de Kattan Stephenson et al, J natl CI, 2006 ¿Cómo pueden los biomarcadores mejorar el manejo del Ca. próstata? Screening PSA elevado Biópsia Tratamiento primario Tratamiento adyuvante Seguimiento Metastasis Categorias de biomarcadores Orina Sangre Tejidos Marcadores urinarios • Proteinas – Psa ratio orina/suero – Annexina A3 – MMP9 – Proteomicos • DNA • RNA – Glutathione-Stransferasa P1 – Otros ensayos methylationspecificos con PCR – PCA3 – TMPRSS2-ERG (genes de fusión) Roobol et al, Acta oncologica, 2011 PCA3 en orina • Encontrado por la expresión diferencial de porciones de ARN no codificante en cáncer versus otras condiciones de la próstata. • Kit comercial, test aprovado. • Muestra de orina después de un tacto rectal. • Puede usarse como marcador de screening y con información pronóstica PCA3: Screening • Diversos estudios han mostrado mayor especificidad que el PSA: 80-90%, pero incluye pacientes solo con PSA elevado • PCA3 en pacientes con PSA 4-10ng/ml: – Especificidad: 71-93% Sensibilidad: 53-84% Roobol et al, Eur Urol, 2010 PCA3 y gen de fusión TMPRSS2ERG • Fusión de un promotor androgénico y un oncogén • Mejoría de la efectividad diagnóstica: – PCA3: 0.65 PCA3 + Fusion: 0.77 – PCA3 + gene-fusion + PSA: 0.80 Aubin et al, J Urol, 2008 PCA3: Indicador pronóstico • Algunos estudios lo relacionan con la agresividad del tumor. • Estudio Reduce de quimioprevención con Dutasteride – Asociación debil PCA3 con Gl 7 o superior – Dado el bajo número de tumores de alto riesgo, es estudio es más débil 1. Hessels et al, Prostate, 2010 2. Whitman et al, J Urol, 2008 3. Aubin et al, Urology, 2011 Marcadores sanguíneos • Diagnostico – – – – – PSA Velocidad de PSA PSA lire Pro-PSA PSA asociado a HBP • Prognóstico – Kallikreina hunmana 2 – Plasminógeno activador deUrokinasa – Transforming Growth factor β1 – Interleukina-6 – Endoglina Limitaciones del PSA total • Las células neoplásicas producen niveles variables dePSA l • Sensitivity: 52% ¿ Qué punto de corte? Specificity: 63% PCPT PSA (ng/ml) <0.6 0.6-1.0 1.1-2.0 Percent CaP (%) 6.6 10.1 17.0 2.1-3.0 3.1-4.0 23.9 26.9 Thompson et al, NEJM, 2004 Velocidad de PSA Diagnóstico • Medida de los cambios en el PSA total con el tiempo Pronóstico • Incremento del riesgo de muerte con niveles de velocidad de pSA superiores a 0.35 – 2.0 ng/ml por año • No predice progresión termprana pero si agresividad 1. Shariat et al, Acta Onc, 2011 2. D’amico et al, NEJM, 2004 3. Carter et al, J NCI, 2006 Porcentaje del PSA libre • Isoforma del PSA que se mantiene sin unir en el plasma • Porcentaje del PSA libre en relación al total con el PSA entre 4-10ng/ml – fPSA < 25% indicador de biópsia 1. Catalona et al, JAMA, 1998 2. Canto et al, J Urol, 2004 Combinación de isoformas Vickers et al, BMC Med, 2008 • Endoglina: Receptor de superficie – Pre-prostatectomía: Predice gleason score y recurrencia Svatek et al, CCR 2008 Combinación de biomarcadores y nomogramas • Los Biomarcadores sirven para suplementar y no remplazar los datos clínicos • Nomogramas deKattan + panel de biomarcadores: – TGF-β1, IL-6R, IL-6, endoglin, VEGF, VCAM-1 • Mejoran un 15% la predicción de los nomogramas de Kattan – 71.6% versus 86.6% Shariat et al, Acta Onc, 2011 Marcadores tisulares • Diagnóstico – High molecular weight cytokeratin – p63 – AMACR • Pronóstico – Human kallikrein type 2 – Prostate specific membrane antigen – Ki-67 – Androgen receptor – Gene fusions – PTEN – P53 – SPINK1/TATI – MSMB – EZH2 – Heat shock proteins – DNA methylation – HER2 Antigeno de membrana prostático específico Cuando está elevado se asocia a alto grado y recurrencia Perner S, et al, Human Path, 2007 Traducción clínica de los biomarcadores como dianas terapeuticas • PSMA – PSMA- estudios fase I – Ca. próstata resistente a la castración • Endoglina - Estudios en fase I www.nih.gov, 2011 Resumen • Los biomarcadores son un importante complemento para el diagnóstico y el pronóstico del Ca. próstata • Se pueden valorar en orina sangre y tejido • Para convertirse en importante elemento de decisión es necesario validarlos.