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Biomarcadores en cáncer de
próstata
Urology week
Fundació Puigvert
26 de Septiembre de 2013
Dr.Oscar Rodríguez Faba
Definición
Marcadores Tumorales
(marcadores de cáncer o Biomarcadores):
• Son sustancias presentes al diagnóstico,
producidas por el tumor mismo o
producidas por el huésped en respuesta al
tumor que puede ser medido en sangre,
tejido o secreciones y que puede ser
utilizado para diferenciar tejido normal de
tumor.
Marcadores Tumorales
• Son un espectro de sustancias:
– Enzimas
– Hormonas
– Carbohidratos
– Antígenos sanguíneos
– Proteinas
– Receptores
– Genes o productos genéticos
¿Porqué son importantes?
• Existen 200.000 nuevos casos de Ca.
próstata anualmente en USA
• 30.000 muertes anuales por Ca. próstata
• Una parte de los cánceres de próstata que
se diagnostican con el PSA no llegarán a
ser clinicamente significativos
Problemas con el screening.
PSA
• NO es específico, con el resultado de una
tasa de biópsias negativas de hasta el 70%.
• Estudio Europeo: Screening en 1410
hombres. Necesario tratar 48 para prevenir 1
muerte por Ca. próstata
• Estudio Sueco (watchfull waiting):
– Relative risk for surgery: 0.62 (0.44-0.87)
– NNT 15 overall and 7 for men younger than 65y
¿Cómo podemos mejorar el screening
y las decisiones terapéuticas?
• Nomogramas
– Incluyen Gleason Score, cilindros positivos, % de
cilindros positivos, y PSA
– Otros factores de riesgo: Hª familiar, edad, raza
• Biomarcadores
– Implementan la información clínica
Nomograma de Kattan
Stephenson et al, J natl CI, 2006
¿Cómo pueden los biomarcadores mejorar el
manejo del Ca. próstata?
Screening
PSA elevado
Biópsia
Tratamiento primario
Tratamiento
adyuvante
Seguimiento
Metastasis
Categorias de biomarcadores
Orina
Sangre
Tejidos
Marcadores urinarios
• Proteinas
– Psa ratio
orina/suero
– Annexina A3
– MMP9
– Proteomicos
• DNA
• RNA
– Glutathione-Stransferasa P1
– Otros ensayos
methylationspecificos con
PCR
– PCA3
– TMPRSS2-ERG
(genes de fusión)
Roobol et al, Acta oncologica, 2011
PCA3 en orina
• Encontrado por la expresión diferencial de
porciones de ARN no codificante en cáncer
versus otras condiciones de la próstata.
• Kit comercial, test aprovado.
• Muestra de orina después de un tacto rectal.
• Puede usarse como marcador de screening y
con información pronóstica
PCA3: Screening
• Diversos estudios han mostrado mayor especificidad
que el PSA: 80-90%, pero incluye pacientes solo con
PSA elevado
• PCA3 en pacientes con PSA 4-10ng/ml:
– Especificidad: 71-93%
Sensibilidad: 53-84%
Roobol et al, Eur Urol, 2010
PCA3 y gen de fusión TMPRSS2ERG
• Fusión de un promotor androgénico y un
oncogén
• Mejoría de la efectividad diagnóstica:
– PCA3: 0.65
PCA3 + Fusion: 0.77
– PCA3 + gene-fusion + PSA: 0.80
Aubin et al, J Urol, 2008
PCA3: Indicador pronóstico
• Algunos estudios lo relacionan con la
agresividad del tumor.
• Estudio Reduce de quimioprevención con
Dutasteride
– Asociación debil PCA3 con Gl 7 o superior
– Dado el bajo número de tumores de alto riesgo, es
estudio es más débil
1. Hessels et al, Prostate, 2010 2. Whitman et al, J Urol, 2008
3. Aubin et al, Urology, 2011
Marcadores sanguíneos
• Diagnostico
–
–
–
–
–
PSA
Velocidad de PSA
PSA lire
Pro-PSA
PSA asociado a HBP
• Prognóstico
– Kallikreina hunmana 2
– Plasminógeno activador
deUrokinasa
– Transforming Growth
factor β1
– Interleukina-6
– Endoglina
Limitaciones del PSA total
• Las células neoplásicas producen niveles
variables dePSA l
• Sensitivity: 52%
¿ Qué punto de corte?
Specificity: 63%
PCPT
PSA (ng/ml)
<0.6
0.6-1.0
1.1-2.0
Percent CaP (%)
6.6
10.1
17.0
2.1-3.0
3.1-4.0
23.9
26.9
Thompson et al, NEJM, 2004
Velocidad de PSA
Diagnóstico
• Medida de los cambios en el PSA total con el tiempo
Pronóstico
• Incremento del riesgo de muerte con niveles de
velocidad de pSA superiores a 0.35 – 2.0 ng/ml por
año
• No predice progresión termprana pero si agresividad
1. Shariat et al, Acta Onc, 2011 2. D’amico et al, NEJM,
2004 3. Carter et al, J NCI, 2006
Porcentaje del PSA libre
• Isoforma del PSA que se mantiene sin unir en
el plasma
• Porcentaje del PSA libre en relación al total
con el PSA entre 4-10ng/ml
– fPSA < 25% indicador de biópsia
1. Catalona et al, JAMA, 1998
2. Canto et al, J Urol, 2004
Combinación de isoformas
Vickers et al, BMC Med, 2008
• Endoglina: Receptor de superficie
– Pre-prostatectomía: Predice gleason score y recurrencia
Svatek et al, CCR 2008
Combinación de biomarcadores y nomogramas
• Los Biomarcadores sirven para suplementar y
no remplazar los datos clínicos
• Nomogramas deKattan + panel de
biomarcadores:
– TGF-β1, IL-6R, IL-6, endoglin, VEGF, VCAM-1
• Mejoran un 15% la predicción de los
nomogramas de Kattan
– 71.6% versus 86.6%
Shariat et al, Acta Onc, 2011
Marcadores tisulares
• Diagnóstico
– High molecular
weight cytokeratin
– p63
– AMACR
• Pronóstico
– Human kallikrein type 2
– Prostate specific
membrane antigen
– Ki-67
– Androgen receptor
– Gene fusions
– PTEN
– P53
– SPINK1/TATI
– MSMB
– EZH2
– Heat shock proteins
– DNA methylation
– HER2
Antigeno de membrana prostático
específico
Cuando está elevado se asocia a alto grado y
recurrencia
Perner S, et al, Human Path, 2007
Traducción clínica de los biomarcadores
como dianas terapeuticas
• PSMA
– PSMA- estudios fase I
– Ca. próstata resistente a la castración
• Endoglina
- Estudios en fase I
www.nih.gov, 2011
Resumen
• Los biomarcadores son un importante
complemento para el diagnóstico y el
pronóstico del Ca. próstata
• Se pueden valorar en orina sangre y tejido
• Para convertirse en importante elemento de
decisión es necesario validarlos.