Download 4Kscore® Test - Desarrollado por la compañía OPKO

 DOSSIER DE PRENSA
1 ÍNDICE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Opko………………………………………………………………………………………………………………………………Pag 3
Evolución del Cáncer de Próstata hasta hoy……………………………………………………….Pag 6
Acerca del 4kscore Test………………………………………………………………………………………..Pag 9
Desarrollo Clínico del 4kscore Test…………………………………………………………………..Pag 12
Solicitud y Procesado de las muestras. Informe de resultados…………………..Pag 19
Estudio prospectivo PIEM-AEU en Vigilancia activa………………………………………...Pag 22
®
®
2 OPKO
OPKO es una compañía multinacional biofarmacéutica y de diagnóstico establecida en los
sectores esenciales del cuidado de la salud, basando su actividad en el descubrimiento, desarrollo
y comercialización de novedosas tecnologías.
OPKO está desarrollando una extensa gama de soluciones para el diagnóstico, tratamiento y
prevención de diversas patologías, incluyendo tecnologías “Point of care”, tests de diagnóstico
molecular, medicamentos y vacunas.
OPKO tiene compañías subsidiarias en EEUU, Chile, España, México, Uruguay y Brasil. La división
de principios activos y desarrollo químico se encuentra en Israel, en la cual se desarrolla la
cartera de moléculas y compuestos para nuestros productos de diagnóstico y terapéuticos. En los
EEUU. posee un laboratorio de análisis clínicos certificado CLIA (OPKO Lab), que desarrolla su
actividad fundamental en el campo de la urología.
OPKO explora activamente nuevas oportunidades para adquirir productos farmacéuticos así
como nuevas tecnologías.
OPKO ha desarrollado una novedosa prueba que permite identificar o definir la probabilidad de
padecer un cáncer de próstata de alto grado, utilizando el panel de biomarcadores de 4
calicreínas y un algoritmo asociado (“4Kscore®Test”), que describimos con detalle en el presente
dossier. El panel de marcadores incluidos en el OPKO 4Kscore®Test es el resultado de más de
una década de investigación de destacados científicos en Europa y los EEUU.
Los numerosos estudios que se han llevado a cabo, han demostrado que el uso de este nuevo
panel de biomarcadores de calicreína y el algoritmo asociado puede reducir el número de
biopsias prostáticas innecesarias un 50 % o más, evitando las complicaciones frecuentes de
dolor, sangrado, infecciones y otras complicaciones (disfunción eréctil, incontinencia
urinaria…) que se relacionan con las biopsias de próstata.
A finales de 2011, se creó la división OPKO Diagnostics, y con ella un sistema de instrumentos de
diagnóstico que proporciona resultados rápidos en pruebas analíticas en sangre total y permite
ejecutar pruebas complejas en los entornos habituales de la consulta médica. El instrumento
Claros 1, un sistema basado en la microfluídica, permite realizar pruebas de
enzimoinmunoensayo.
En los próximos meses se espera la puesta en el mercado, usando esta tecnología, del test de
PSA total, al que seguirá un test de testosterona. Actualmente se trabaja para añadir pruebas
adicionales al instrumento Claros 1, incluyendo la vitamina D y otras pruebas de enfermedades
infecciosas, cardiología, salud de la mujer y otras.
3 Nuestra gama de productos también incluye varios compuestos farmacéuticos. En marzo de
2013, se creó la división OPKO Renal, incorporando productos en fase III de desarrollo como
Rayaldee (CTAP101), una pro-hormona de la vitamina D para tratar el hiperparatiroidismo
secundario en pacientes con estadio 3 ó 4 de enfermedad renal crónica y la insuficiencia de
vitamina D y Alpharen (Fermagato), un nuevo y potente quelante de fosfato no absorbido para el
tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes en diálisis.
En agosto de 2013, se creó la división OPKO Biologics, centrada en el desarrollo y
comercialización de versiones de acción más prolongada de proteínas terapéuticas ya
autorizadas.
La división de Biotecnología de OPKO Health, Inc. ha desarrollado una tecnología basada en un
péptido natural, el péptido C-terminal (CTP) de la cadena beta de la gonadotropina coriónica
humana (hCG). La colocación de este péptido a proteínas terapéuticas (hGH) permite la
eliminación lenta de estas proteínas del cuerpo sin aumentar la toxicidad o alterar la actividad
biológica en general.
Además de hGH-CTP, nuestro programa de desarrollo interno de productos se centra
actualmente en el desarrollo de versiones de vida media más larga del factor VIIa para la hemofilia
y otros péptidos anti-obesidad como la oxintomodulina.
Adicionalmente a toda esta cartera de productos en desarrollo, OPKO es propietaria de una
nueva tecnología basada en la regulación de la expresión de oligonucleótidos, AntagoNAT, con
potencial para crear nuevos fármacos para el tratamiento de una amplia variedad de
enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades coronarias, trastornos metabólicos y una larga
serie de trastornos genéticos.
Igualmente, OPKO tiene en desarrollo clínico una gran variedad de agentes terapéuticos para
trastornos respiratorios, incluyendo productos para el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (“EPOC“) y la tos crónica. En abril de 2014 OPKO Health, firmó un acuerdo definitivo para
adquirir Inspiro Medical Ltd., una compañía de dispositivos médicos que ha desarrollado una
nueva plataforma para entregar fármacos de moléculas pequeñas, como los corticosteroides y
agonistas beta para el tratamiento de enfermedades respiratorias. El Inspiromatic™ de Inspiro es
un inhalador de polvo seco “inteligente” y fácil de usar, con varias ventajas sobre los dispositivos
existentes.
4 También estamos desarrollando, a través de la compañía Cocrystal Pharma, una vacuna contra la
influenza a base de proteínas que creemos que va a ofrecer la protección más eficaz contra la
gripe, con un sistema de producción más eficiente que las tecnologías de vacunas antigripales
existentes y en general tratamientos eficaces contra varios tipos de enfermedades víricas de alta
prevalencia.
La resistencia viral es un importante obstáculo para el desarrollo de terapias antivirales eficaces.
Cualquier mutación en el material genético vírico que se produzca en la diana terapéutica reduce,
o elimina, la eficacia del agente terapéutico. Estos mutantes o “virus resistentes” pueden infectar y
multiplicarse libremente, incluso en personas que han recibido tratamiento. En algunos casos, las
cepas de virus resistentes pueden incluso predominar. Por ejemplo, en la pandemia de gripe
porcina de 2009, la cepa predominante era resistente a las mejores terapias disponibles.
Para superar este obstáculo, Cocrystal Pharma utiliza la experiencia de un staff altamente
cualificado, compuesto incluso por galardonados con el Premio Nobel, para identificar
componentes críticos de enzimas de replicación virales que son cruciales para la función de la
enzima, muy sensibles a cualquier cambio para desarrollar tratamientos que apuntan
específicamente a dichas moléculas.
Estas enzimas son esencialmente idénticas (altamente conservadas) entre todos los subtipos
virales. Por lo tanto, los compuestos antivirales de Cocrystal Pharma están diseñados y probados
para ser eficaces contra todos los subtipos de virus de cualquier enfermedad viral dada.
En definitiva, confiamos en aportar a lo largo de los próximos años una significativa contribución a
la mejora de la salud de pacientes de diferentes patologías, tanto en los países de las principales
economías mundiales, como en aquellos emergentes y con economías menos desarrolladas, a
escala mundial.
5 EVOLUCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA HASTA HOY
El cáncer de próstata (CaP) es uno de los problemas médicos más importantes a los que se
enfrenta la población masculina. Además de su alta incidencia actual (214 casos por 1,000
varones), se aprecia un progresivo ligero aumento de la misma, con relación al envejecimiento de
la población, sobre todo en los países más desarrollados(1).
Existe una cierta controversia acerca de diversos aspectos relacionados con su diagnóstico y las
mejores estrategias para su detección en busca del equilibrio entre los beneficios asociados a una
detección temprana y la morbilidad asociada al sobrediagnóstico.
En 2009 se publicaron dos importantes ensayos en los que se intentaba dilucidar definitivamente
la importancia de los cribados poblacionales y su efectividad en la reducción de la mortalidad por
cáncer de próstata.
En el ensayo sobre el cribado del cáncer PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian) se
aleatorizó a 76,693 varones en 10 centros estadounidenses y se concluyó que la mortalidad
relacionada con el CaP fue muy baja y no difirió significativamente entre los dos grupos del estudio,
aquel en el que se llevaba a cabo un proceso de detección de PSA total preventivo y aquel en el
que no(2).
Sin embargo, en el estudio ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer)
se incluyó a 162,243 varones de siete países de entre 55 y 69 años de edad, encontrándose una
reducción de mortalidad en el grupo cribado, que alcanzó un 20%; sin embargo también se asoció
esta estrategia a un riesgo elevado de diagnóstico excesivo(3).
A tenor de los resultados de estos dos importantes y extensos estudios aleatorizados, la
mayor parte de las principales sociedades urológicas, si no todas, concluyen que, a día de hoy,
no resulta apropiado el cribado colectivo generalizado del cáncer de próstata, por lo menos
con las tecnologías actualmente disponibles(1).
Los principales instrumentos diagnósticos para obtener indicios de Cáncer de Próstata (CaP)
son el tacto rectal (TR), la concentración sérica de Antígeno Específico Prostático (PSA) y la
Ecografía Transrectal (ETR).
El diagnóstico definitivo se basa en la presencia de adenocarcinoma en muestras de biopsia de
próstata o piezas quirúrgicas. El examen histopatológico también permite la gradación y
determinación de la extensión del tumor.
La determinación de la concentración de PSA ha revolucionado el diagnóstico del CaP. El PSA es
una calicreína que producen casi exclusivamente las células epiteliales de la próstata. A efectos
prácticos, tiene especificidad de órgano, pero no de cáncer. Por tanto, las concentraciones
séricas pueden aumentar en presencia de Hipertrofia Benigna de Próstata (HBP), prostatitis y
otras enfermedades no malignas.
6 El valor de PSA como variable independiente es un mejor factor predictivo de cáncer que los
hallazgos sospechosos en el TR o la ETR; sin embargo, en aproximadamente el 18% de todos los
pacientes se detecta un CaP a partir de un TR sospechoso aislado, con independencia de la
concentración de PSA(1).
La concentración de PSA es un parámetro continuo: cuanto mayor es el valor, más probabilidades
hay de que exista un CaP. Esto significa que no hay un valor umbral o límite superior aceptado de
forma universal. El hallazgo de que muchos varones pueden tener un CaP, a pesar de presentar
concentraciones bajas de PSA, ha sido subrayado por los resultados recientes de un estudio de
prevención estadounidense. En dicho estudio, que midió el PSA sérico en 2,950 varones del grupo
placebo y con valores normales de PSA, la proporción de cáncer de próstata fue del 10% en
pacientes con valores por debajo de 1 ng/ml y del 17% en pacientes por debajo de 2 ng/ml(1).
Estos datos ponen de relieve una cuestión importante con respecto a la disminución del umbral de
concentración de PSA, a saber, cómo evitar la detección de cánceres insignificantes cuya
evolución natural tiene pocas probabilidades de ser potencialmente mortal, discriminándolos de
aquellos potencialmente peligrosos(1).
El cociente de PSA libre/total (PSA l/t) es el concepto más investigado y utilizado en la práctica
clínica para diferenciar entre HBP y CaP. Este cociente se utiliza para estratificar el riesgo de CaP
en los varones con una concentración total de PSA entre 4 y 10 ng/ml y un TR negativo. No
obstante, este concepto debe emplearse con precaución porque diversos factores preanalíticos y
clínicos podrían influir en el PSA l/t; por ejemplo, el PSA libre es inestable a 4oC y a temperatura
ambiente. Además, las características del análisis pueden variar y una HBP concomitante en una
próstata grande puede originar un ‘efecto de dilución’. Además, el PSA l/t no resulta clínicamente
útil en caso de un valor sérico total de PSA > 10 ng/ml y en el seguimiento de los pacientes con
CaP conocido(1).
El (-2)ProPSA(p2PSA) es una de las moléculas precursoras del PSA. Se ha propuesto que su
medición podría potencialmente complementar la información proporcionada por el PSA, debido a
su mayor especificidad. Un reciente metaanálisis en el que se incluyeron datos de 6,279
pacientes y un total de 16 publicaciones encontró que tanto el cociente p2PSA / fPSA (%p2PSA)
como el Prostate Health Index (Phi), obtenido con la fórmula %p2PSA * √tPSA mejoran la
capacidad del tPSA y del cociente fPSA/tPSA, de detectar el cáncer de próstata(19).
Ambas fórmulas obtuvieron prácticamente la misma capacidad de detección, con un AUC de
0.72y 0.70 respectivamente para %p2PSA y Phi. Se evaluó también en dicho estudio la capacidad
de ambos marcadores para detectar la probabilidad de que un cáncer de próstata fuera de un
grado≥7 puntos en la escala de Gleason, arrojando unos datos más modestos para la AUC: 0.54 y
0.67 respectivamente para %p2PSA y Phi(19). Como veremos más adelante, en el presente
dossier, dichos valores son claramente mejorados por nuevos marcadores séricos, como el
4Kscore®Test.
A diferencia de los marcadores séricos comentados anteriormente, el marcador de ARNm no
codificador específico de la próstata, PCA3, se mide en el sedimento de orina obtenido después de
un masaje prostático. Las principales ventajas del PCA3 sobre el PSA son su sensibilidad y
especificidad algo mayores. Existen datos contradictorios acerca de si los valores de PCA3 están
relacionados con la agresividad del tumor. Aunque el PCA3 podría tener utilidad para identificar
CaP en los varones con biopsias inicialmente negativas a pesar de un PSA elevado, la
determinación de PCA3 sigue siendo experimental(1).
La necesidad de una biopsia de próstata ha de determinarse, según los criterios tradicionales
utilizados hasta ahora, en función de la concentración de PSA, un TR sospechoso o ambos.
También debe tenerse en cuenta la edad biológica del paciente, las posibles enfermedades
concomitantes y las consecuencias terapéuticas(1).
7 El primer valor elevado de PSA no debería conllevar una biopsia inmediata, para evitar un exceso
de biopsias negativas y por lo tanto innecesarias. El valor de PSA debe comprobarse al cabo de
unas semanas con el mismo análisis en condiciones normalizadas (es decir, sin eyaculación ni
manipulación, como sondaje, cistoscopia o resección transuretral, y sin infección urinaria) en el
mismo laboratorio diagnóstico, utilizando los mismos métodos(1). De nuevo, la finalidad es evitar el
elevado número de biopsias negativas que se llevan a cabo.
El momento óptimo para repetir una biopsia, en el caso de una biopsia inicial negativa, es incierto.
Depende de una sospecha persistente de CaP (PSA alto o elevación importante, TR sospechoso,
antecedentes familiares). Cuanto más tarde se practique la biopsia de repetición, mayor es la tasa
de detección.
La gradación de los adenocarcinomas prostáticos convencionales con el sistema de puntuación
de Gleason (modificado) es el factor pronóstico aislado más potente del comportamiento clínico y
la respuesta al tratamiento(1).
La puntuación de Gleason es la suma del grado de Gleason predominante y el segundo grado
predominante (en cuanto a volumen). Cuando sólo existe un grado, se duplica el grado primario.
Cuando un grado supone ≤ 5% del volumen del cáncer, este grado no se incorpora a la puntuación
de Gleason (regla del 5%). Tanto el grado primario como el secundario deben indicarse además
de la puntuación de Gleason (por ejemplo, puntuación de Gleason de 7 [4 + 3]).
En un artículo de Albertsen y cols. también se describe la influencia del grado en el riesgo de
progresión del tumor y, a la larga, en la mortalidad por CaP. Estos autores volvieron a evaluar
todas las muestras de biopsia empleando la puntuación de Gleason de aceptación más
generalizada y comprobaron que el riesgo de muerte por CaP fue muy alto en los tumores
Gleason 7-10 e intermedio en los Gleason 6, pero bajo en los Gleason 2-5(1). En varios estudios
de necropsia de pacientes fallecidos por diversas causas se ha constatado que, aunque el 60% 70% de los varones ancianos tiene un CaP histológico, un porcentaje elevado de estos tumores no
presentará progresión. El CaP se diagnostica en tan sólo el 15% - 20% de los varones alo largo de
su vida, con un riesgo durante toda la vida de morir por su causa del 3%(1).
La detección de Cánceres de próstata pequeños, localizados y bien diferenciados es cada vez
mayor, principalmente como consecuencia del cribado mediante el PSA y los esquemas
‘multicilindro’ de biopsia de próstata. Esto indica que muchos de los varones con CaP localizado no
necesitan, en realidad, de un tratamiento definitivo. Con el fin de reducir el riesgo de un
tratamiento excesivo en este subgrupo de pacientes, se han propuesto dos estrategias de
tratamiento conservador, ‘actitud expectante’ y ‘vigilancia activa’(1).
En la presente dossier intentaremos aportar datos acerca de cómo un nuevo test de
detección y pronóstico de Cáncer de Próstata puede aportar información adicional a la
proporcionada por los métodos tradicionales, contribuyendo a una reducción en el número de
Biopsias de próstata que se llevan a cabo, minimizando el retraso en la detección de cánceres
de alto grado, identificados como aquellos que corresponden a una puntuación de Gleason de
Grado 7 o superior.
8 4Kscore®Test
El 4Kscore®Test es un algoritmo integrado por las determinaciones plasmáticas cuantitativas de
cuatro marcadores, correspondientes a proteínas de la familia de la calicreína que incluyen PSA
total (tPSA), PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA), y calicreína humana 2 (hK2).
Además, incluye la edad, el estado de TR (nódulos o no nódulos) y la información acerca de la
realización de una biopsia previa para proporcionar un porcentaje de probabilidad de que una
biopsia de próstata sea positiva para cáncer de alto grado (Gleason Score ≥ 7).
Este test ha sido desarrollado durante más de una década por un equipo internacional de
investigadores, con una dilatada experiencia en la investigación de biomarcadores de cáncer de
próstata:
•
•
•
•
•
Peter Scardino (Memorial Sloan-Kettering Center(MSKCC) New York)
Andrew Vickers (MSKCC, New York)
Hans Lilja (MSKCC/Malmö/Oxford)
Kim Pettersson (Univ. of Turku, Finland)
Timo Lövgren (Univ. of Turku, Finland)
En realidad las cuatro calicreínas detectadas por el sistema 4Kscore®Test forman parte de lo
que tradicionalmente se incluye en el PSA “total”(6) (Figura 1).
Figura 1. Biomarcadores y parámetros clínicos incluidos en el 4Kscore®Test
9 El antígeno prostático específico (frecuentemente abreviado por sus siglas en inglés, PSA) es una
proteína sintetizada por células de la próstata y su función está relacionada con la fluidez y
nutrición de los espermatozoides, a la vez que con la disolución del coágulo seminal.
Se sintetiza exclusivamente en la próstata pero una ínfima concentración de este marcador pasa
a la sangre en el caso de existir determinadas patologías; este PSA se mide para el diagnóstico,
pronóstico y seguimiento del cáncer y otros trastornos de la próstata, como la prostatitis.
Los niveles normales en sangre de PSA en los varones sanos son muy bajos, del orden de
nanogramos por mililitro (millones de veces menos que en el semen). Como reconocen las guías
europeas de cáncer de próstata, los valores de referencia para el PSA no pueden determinarse
con carácter universal.
El antígeno prostático específico (PSA), también llamado calicreína III, seminina, semenogelasa, γseminoproteina y antígeno P30, es una glicoproteína de 34 kD. Bioquímicamente, el PSA es una
enzima serín proteasa (número EC 3.4.21.77), el gen del cual está localizado en el cromosoma
19 (19q13)(4).
Aunque el PSA es más abundante en el semen, una pequeña proporción se encuentra también en
la sangre, a niveles normalmente inferiores a 4.0 ng/ml. La concentración sérica de PSA es la
prueba más sensible para detectar precozmente el cáncer de próstata, ya que se eleva en el 65%
de los casos aproximadamente.
Los niveles de PSA oscilan de forma aleatoria significativamente en un mismo individuo. Así, un
análisis de PSA de 3 ng/ml se puede repetir en otra ocasión y podría dar un resultado de 3.5 ó
2.5 ng/ml de forma natural(1).
El PSA está presente en la sangre en dos formas principales. La mayor parte circula en la sangre
unido a proteínas plasmáticas, pero una pequeña cantidad circula libre de uniones proteicas,
llamada «PSA libre». La prueba del porcentaje de PSA libre, indica qué cantidad del PSA total
circula libre comparado con el que está unido a proteínas. El riesgo de cáncer aumenta si la
relación entre PSA libre y PSA total es menor al 25%(1).
Ya en 2002, el grupo liderado por Lilja publicó el importante papel del PSA intacto en la
discriminación de la patología prostática benigna de la maligna(5).
El PSA intacto es una subfracción del PSA libre, que se mantiene como una cadena única, sin
trocearse por la acción de reacciones enzimáticas específicas que afectan a las lisinas de las
posiciones 145 y 146 (Lys 145-Lys 146). El equipo investigador diseñó el correspondiente
enzimoinmunoensayo necesario para tal determinación, llegando a la conclusión de que el ratio de
PSA intacto vs PSA libre fue más elevado en pacientes con cáncer (mediana 48.5%) comparado a
los casos sin cáncer (mediana 41.8%, p < 0.0001)(5).
Dicha fracción del PSA fue posteriormente analizada en varias publicaciones en las que s
evidenció la capacidad de discriminación que los recientes ensayos clínicos han confirmado(7).
10 En relación a la calicreína humana 2, Potter y Partin revisaban en el año 2000 la creciente
evidencia de su utilidad diagnóstica(8). Posteriormente este biomarcador ha sido analizado en
múltiples publicaciones en relación con la fisiopatología y el diagnóstico del cáncer de próstata de
alto grado.
Esta proteína es una potente proteasa (20,000 veces más activa que PSA). La producción de
esta enzima aparece incrementada en los cánceres poco diferenciados, aportando así
información acerca de la malignidad de los mismos.
Al igual que en el caso del PSA intacto, el interés diagnóstico de la calicreína humana 2 s
encontraba ensombrecido, hasta ahora, por la dificultad de su determinación, debida a su baja
concentración en sangre. Ésta es del orden de decenas o centenares de picogramos por mililitro,
en torno a un 10% de la concentración de PSA total.
La suma de estos cuatro marcadores bioquímicos, ahora disponibles en un sencillo análisis
realizado en sangre, permite por fin un incremento en la especificidad para cáncer de próstata de
la información aportada hasta ahora por las pruebas tradicionales, como el PSA.
La combinación de estos datos clínicos y de laboratorio, junto con un potente algoritmo
estadístico, calibrado en más de 10,000 pacientes de diversas poblaciones, de forma
retrospectiva y prospectiva, tanto en Europa como en Estados Unidos, nos permite una evaluación
precisa del riesgo potencial de un determinado paciente de padecer un cáncer de próstata de alto
grado, permitiendo así una mejor evaluación de la conducta a seguir.
11 DESARROLLO CLÍNICO DEL 4kscore® Test
En un primer estudio de calibración publicado en 2008, Vickers et al incluyeron una cohorte de
740 hombres suecos incluidos en el European Randomized Study of Prostate Cancer (ERSPC) que
habían sido sometidos a una biopsia. Se trató de una población a la que no se había realizado
previamente un test de PSA(10).
Se obtuvo una muestra de plasma congelado de todos ellos, de tal forma que se les pudo realizar
el 4Kscore®Test, además de la biopsia de próstata, con lo que se pudieron comparar los
resultados de ambas pruebas. Es decir, se pudo comprobar si los pacientes en los que el test
arrojaba un riesgo determinado de cáncer de próstata, lo tenían en realidad tras llevar a cabo la
biopsia.
Se estableció un umbral del 20% de riesgo de padecer un cáncer, según el test 4Kscore®Test,
como el límite en el que no se recomendaría una biopsia en la práctica clínica.
En dicho estudio, se observó que con 4Kscore®Test se podrían haber evitado 443 de las 740
biopsias (60%). Únicamente se habría retrasado el diagnóstico de 1 de los 40 cánceres alto
grado (Gleason score ≥ 7) que presentó la cohorte (Tabla 1).
Tabla 1. Resultados obtenidos por Vickers et al (10)
El Área Bajo la Curva (AUC) del diagrama ROC para el 4Kscore®Test fue 0.903 (IC 0.86-0.96).
En un estudio posterior, publicado en 2010(11), el mismo equipo investigador llevó a cabo una
replicación independiente del anterior estudio, en el que se incluyó a 2,914 pacientes a los que se
había recomendado una biopsia de próstata, todos ellos con un valor de PSA > 3 ng/ml. Esta
población no se había sometido previamente tampoco a un análisis PSA.
Los datos fueron concluyentes en línea con el estudio anterior; aplicando el modelo clínico de
4Kscore®Test, el número de biopsias que se podrían haber evitado alcanza el 51.3%. Es decir,
por cada mil pacientes, se reducirían 513 biopsias, retrasando únicamente el diagnóstico de
cáncer de alto grado a 12 de los 100 pacientes en los que se detectó un cáncer de alto grado. El
AUC para cánceres de alto grado superó el valor de 0.83 (Tabla 2).
12 Este estudio presenta la fortaleza de ser una réplica absolutamente independiente del estudio
previo, con los mismos resultados. Fue sometido a varias pruebas de robustez en cuanto al tipo
de biopsia o de paciente, mostrando gran reproducibilidad en la práctica clínica habitual.
Tabla 2. Resultados obtenidos por Vickers et al (11)
4Kscore®Test fue también evaluado(12) en pacientes que previamente se habían sometido a un
test de PSA.
El estudio se llevó a cabo en una población de 1,501 hombres que previamente se habían
sometido a una determinación de PSA sérico. La utilidad del test PSA se reduce drásticamente en
este tipo de pacientes, ya que lógicamente aquellos en los que se detectó un cáncer de próstata
ya no se incluyen en este tipo de análisis, presentando dicha población un importante sesgo hacia
la ausencia de cáncer de próstata.
En este nuevo modelo también se evidenció la mayor especificidad del test 4Kscore®Test en
relación a los modelos de detección tradicionales.
En este caso los varones incluidos en el estudio habían mostrado unos niveles de PSA menores a
3 ng/ml en la primera ronda, pero se les aconsejó llevar a cabo una biopsia cuando en
posteriores pruebas el PSA superó dicho umbral. Todos ellos tenían por lo tanto análisis recientes
de PSA.
En este caso el AUC se incrementó desde un valor de 0.709 hasta un valor de 0.793. En esta
población, aplicando de nuevo un umbral de decisión para biopsia a los pacientes del 20% de
riesgo, el nivel de biopsias necesarias se reduciría un 36%. Se retrasaría el diagnóstico en sólo 4
de cada 1,000 hombres.
Se llevaron a cabo estudios adicionales en nuevas poblaciones, como por ejemplo pacientes a los
que previamente se había realizado una biopsia de próstata(13). En este caso los resultados
fueron incluso más positivos.
La aplicación del modelo 4Kscore®Test en estos pacientes podía reducir hasta en un 81.7% el
número de biopsias necesarias, mientras se retrasaban 3 de los 19 cánceres de alto grado
detectados en la biopsia de 1,000 hombres: se necesitaban más de 270 biopsias para detectar
cada uno de esos cánceres de alto grado (Tabla 3).
13 Tabla 3. Resultados obtenidos por Vickers et al (13)
En este estudio se incluyeron aquellos varones que continuaban con valores altos de PSA (> 3
ng/ml) a pesar de tener una biopsia inicial negativa.
En otro estudio se examinó la historia natural del cáncer de próstata en los hombres con niveles
elevados de PSA, pero que habían sido clasificados como de bajo riesgo desde el panel(14).
Se utilizó para ello una cohorte del “Malmo Diet and Cancer study” de 11,063 hombres suecos
que proporcionaron una muestra de sangre entre 1991 y 1996. Este registro se utilizó para
identificar 943 hombres con diagnóstico de cáncer de próstata en Diciembre de 2006. Estos
hombres fueron seguidos entre 10 y 15 años.
Al hacerlo, se proporcionó una prueba más de que el panel podría reducir la tasa tanto de
biopsias innecesarias como de sobrediagnóstico. Se demostró que, de cada 1,000 hombres con
niveles elevados de PSA (≥ 3.0 ng/ml) sólo 21 de los desaconsejados de llevar a cabo una biopsia
por 4Kscore®Test desarrollarían un diagnóstico de cáncer de próstata palpable dentro de los 5
años siguientes y sólo 2 tendrían un diagnóstico de cáncer de próstata avanzado.
Por otra parte, estas cifras serían presumiblemente inferiores si los hombres se sometiera a
rondas adicionales de monitorización.
Esto proporciona evidencia directa de que sólo muy pocos hombres que se encuentran en bajo
riesgo por el panel sufrirían un retraso en el diagnóstico que daría lugar a que un cáncer de
próstata curable progresara a una etapa incurable en el momento del diagnóstico.
Estos resultados obtenidos a partir de estudios clínicos europeos fueron confirmados de forma
prospectiva en un ensayo clínico liderado en EEUU por el staff de prestigiosas universidades.
Participaron en el mismo 26 centros a lo largo de toda la geografía norteamericana. Los
resultados, presentados en sesión plenaria en el congreso de 2014 de la American Urological
Association, mostraron conclusiones compatibles con los anteriores estudios (en prensa)(18).
14 El protocolo del estudio permitía la inclusión de pacientes con indicación de biopsia, con
independencia de que fuera la primera de ellas, o la segunda; con independencia de que los
valores de PSA fueran altos o bajos. Una muestra muy representativa de la práctica clínica
habitual.
Según los resultados del estudio, se reduciría un 43% el número de biopsias, retrasando
únicamente un 2.4% de los cánceres de alto grado utilizando un cut-off para biopsia del 9% de
riesgo de cáncer de alto grado (Figura 2).
Figura 2. Resultados obtenidos en el estudio prospectivo americano(18)
La elevada muestra de pacientes, permite evaluar la calibración del test, de forma que se puede
comprobar la linearidad del riesgo esperado, con el riesgo real (Figura 3).
Figura 3. Calibración del 4Kscore®Test
15 4Kscore®Test demostró en este estudio mayor AUC que otras herramientas de uso habitual en
la práctica clínica, como la fracción PSAl/t, o el algoritmo PCPT 2.0 (Figura 4).
Figura 4. Comparativa entre AUCs de diferentes técnicas
El beneficio neto (Biopsias correctamente evitadas – diagnósticos retrasados) apareció superior
al beneficio obtenido con otras aproximaciones (Figura 5).
Figura 5. Comparativa del beneficio neto al aplicar diferentes técnicas
16 Un aspecto importante de la evaluación de un test de orientación diagnóstica, es la información
relativa a su coste-efectividad y el impacto económico de su adopción en sistemas de salud
públicos y también en la práctica privada.
A tal efecto, Voigt y Zappala publicaron en 2014(15) un estudio del impacto económico del
4Kscore®Test, a partir de datos meta-analíticos de su eficacia obtenida a partir de los estudios
publicados hasta esa fecha.
En dicha publicación se resume el impacto en la reducción de biopsias obtenido en los diferentes
estudios y el retraso diagnóstico en cánceres de alto grado que se desprende de dichas
publicaciones.
Esos datos se muestran en las siguientes tablas.
17 Los datos económicos obtenidos hacen referencia fundamentalmente a los Estados Unidos, y
reflejaron que la adición del 4Kscore®Test a la práctica clínica habitual reduce biopsias
innecesarias, y con ello las complicaciones asociadas, así como el riesgo de sobretratamiento,
manteniendo una alta calidad de atención médica.
Adicionalmente a los datos obtenidos en cuanto a una detección temprana del cáncer de próstata
más específica que la obtenida con los métodos tradicionales y con ello la reducción de biopsias
innecesarias derivada de la misma, Carlsson et al estudiaron de forma preliminar la capacidad de
4Kscore®Test de diferenciar entre cánceres agresivos y patológicamente insignificantes
directamente en especímenes obtenidos tras prostatectomía radical (RP)(16).
En dicho estudio se concluyó que 4Kscore®Test predecía con precisión el grado de agresividad
del cáncer de próstata, abriendo potencialmente el camino para que el test pudiera en el futuro
arrojar más información acerca de la necesidad de tratamiento radical, evitando un porcentaje de
los mismos (Tabla 4).
Tabla 4. Resultados obtenidos por Carlsson et al (18)
En definitiva, 4Kscore®Test es un test sanguíneo, fácil de realizar, y que se ha validado en un
extenso programa de investigación clínica. Más de 10,000 pacientes, pertenecientes a cohortes
de diferente tipo, frecuentes en la práctica clínica habitual del urólogo, han participado en el
mismo. Podemos decir que 4Kscore®Test es un test robusto bajo este punto de vista.
Los estudios clínicos se han llevado a cabo tanto en poblaciones europeas, como en poblaciones
americanas.
La experiencia del equipo investigador multidisciplinario que respalda el proceso de desarrollo,
aporta asimismo solidez al mismo, dada su experiencia específica en este ámbito.
Nuevos programas de investigación se desarrollarán en el futuro, en nuevas poblaciones. Sin
embargo podemos afirmar, a tenor de los datos aquí presentados, que el test 4Kscore®Test
para detección precoz de cáncer de próstata de alto grado, está suficientemente validado y listo
para su incorporación a la práctica clínica.
18 LOGÍSTICA DE MUESTRAS.
INFORME DE RESULTADOS.
4Kscore®Test se ha desarrollado inicialmente como un LDT (Laboratory Developed Test) en los
Estados Unidos. Las muestras procedentes de todos los centros de Estados Unidos son
procesadas en el laboratorio de OPKO en Nashville, Tennessee.
En Europa, el laboratorio donde se procesarán las muestras es el del Centro de Diagnóstico
Biomédico(17), en Barcelona, España (CDB). El CDB es la estructura organizativa y de gestión en
la cual se agrupan las distintas especialidades del Área del Laboratorio Clínico que pertenecen al
Hospital Clínic de Barcelona. El CDB está reconocido como laboratorio de referencia para pruebas
altamente especializadas, además de ser un laboratorio hospitalario general.
El CDB cuenta con más de 400 colaboradores, de los cuales unos 100 son facultativos de las
diferentes especialidades del Laboratorio. El CDB atiende anualmente a 400,000 pacientes
propios y recibe muestras de 80,000 pacientes de otros centros hospitalarios y laboratorios
privados. Realiza casi 7,000,000 de determinaciones anuales, que comprenden 2,327 pruebas
diferentes.
Los laboratorios del CDB disponen de un sistema de calidad basado en la norma UNE-EN ISO
9001:2008 para las actividades de recepción y obtención de muestras biológicas y su
procesamiento, la realización de análisis o estudios diagnósticos y la validación y emisión de
informes de resultados o diagnósticos, en la mayoría de ámbitos relevantes.
El Laboratorio de Farmacología está inscrito en el programa de verificación del cumplimiento de
las buenas prácticas de laboratorio establecidas por la Dirección General de Recursos Sanitarios
de la Generalitat de Catalunya, con el número BPL01CAT, y cumple con lo que dispone el Real
Decreto 822/1993, de 28 de mayo, con relación al análisis de niveles de fármacos y sus
metabolitos en especímenes biológicos.
El Laboratorio de Histocompatibilidad del Servicio de Inmunología está acreditado por la European
Federation for Immunogenetics (EFI) (09-ES-005.995) para llevar a cabo los estudios de
histocompatibilidad en diversos contextos.
El Laboratorio de Evaluación Externa de la Calidad en Hematología, integrado en el servicio de
Hemoterapia y Hemostasia, dispone de un sistema de gestión de la calidad conforme a las
exigencias de la norma UNE-EN ISO 9001:2000 para la puesta en marcha, definición,
coordinación y control de los programas de comparación de resultados entre los laboratorios que
se inscriben a los programas de evaluación externa de la calidad en Hematología. Dispone del
certificado AENOR ER-1889/2005.
La Unidad de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos, la Unidad de Aféresis y el Área de
Criopreservación cumplen los requisitos y poseen la acreditación de la Joint Accreditation
Committee- ISCT & EBMT (JACIE) para el trasplante autólogo y alogénico en pacientes adultos,
colección de células precursoras hematopoyéticas (HPC), médula, aféresis y procesamiento
celular.
La calidad de los resultados se garantiza mediante el uso de controles internos y la participación
en los programas de evaluación externa de la calidad que se muestran en la Guía de Controles
Externos del CDB.
(http://cdb.hospitalclinic.org/media/upload/arxius/Guia%20Controls%20Externs%202014%2
0vf(2).pdf).
19 La solicitud de la prueba se realiza a través de un formulario de solicitud, que se muestra en la
siguiente figura.
Es importante destacar en el mismo el status del tacto rectal, si se dispone de él, pues la
información se añade al algoritmo de cálculo de riesgo personalizado. Igualmente, si se dispone
del resultado de una biopsia previa (positivo, negativo), dicha información se incorpora al cálculo
del riesgo.
Al implementar el impreso de solicitud de la prueba, el paciente puede acudir a cualquier centro
de extracción de muestras autorizado por OPKO, y el resultado se obtiene tras unos pocos días.
Cuando sea necesario, OPKO le proporciona al centro de extracción un kit para la extracción de
muestras, de un solo uso, para obtener sangre venosa.
Los tubos necesarios para la recogida de sangre son de 10 ml, K2EDTA (Becton Dickinson Cat #
366643). Las muestras de sangre deben almacenarse a 2-8°C después de la recolección.
OPKO ofrece tanto los servicios de mensajería como los materiales de embalaje, por lo que la
gestión de las muestras no se diferencia en el aspecto práctico de cualquier otra muestra que se
procese en un laboratorio ajeno al centro de extracción.
20 El test 4Kscore®Test se ha sometido a un riguroso proceso de validación para la certificación de
la fiabilidad y robustez de la prueba en relación a las condiciones de procesado y transporte de la
muestra. A partir de los datos obtenidos, se ha establecido un proceso óptimo en colaboración
con las instituciones que participan con OPKO en la realización del 4Kscore®Test, como es el
caso del CDB de Barcelona.
El informe de resultados incluye fundamentalmente una información relevante: el porcentaje de
riesgo de que un paciente determinado padezca un cáncer de próstata de alto grado (Gleason
score ≥ 7), aunque adicionalmente se indican también los valores que pueden ser analizados
desde una perspectiva tradicional, correspondientes al PSA y al PSA libre. Estos datos permiten
comparar el dato de riesgo obtenido por 4Kscore®Test con el que se habría obtenido con la
valoración clínica tradicional.
El test 4Kscore®Test, proporciona un valor de riesgo individualizado para cada paciente. La
rigurosa validación clínica del producto ha permitido personalizar el nivel de riesgo de cada
uno de ellos, proporcionando valores continuos.
Ello supone una información relevante para ayudar a las decisiones médicas a tomar en cada
caso, más allá de proporcionar simplemente valores basados en un umbral (Alto riesgo/Bajo
riesgo).
La evaluación continua e individualizada del riesgo de padecer un cáncer de próstata,
proporciona una probabilidad real de establecer un productivo diálogo entre el médico y el
paciente, evaluando la situación particular de cada uno de ellos y permitiendo su participación
en la toma de decisiones.
La calibración del algoritmo que incluye 4Kscore®Test, basado en el elevado número de
pacientes incluidos en ensayos clínicos, la alta tecnología aplicada, la estandarización y la
calidad del procesado de las muestras, supone una característica única de 4Kscore®Test, que
lo diferencia de otros biomarcadores.
21 Estudio prospectivo PIEM-AEU en Vigilancia
activa
La Asociación Española de Urología comenzará en breve un estudio en el que participarán más
de 25 centros hospitalarios españoles.
Por primera vez en el mundo, se evaluará la capacidad de 4Kscore Test en la confirmación de la
agresividad de cánceres de próstata diagnosticados y caracterizados en primera evaluación como
de “grado bajo”, lo que tiene importantes implicaciones acerca de la inclusión o no del paciente en
etapas posteriores del tratamiento.
Se prevé la inclusión de 300 pacientes en el estudio, que debería estar finalizado en 2015.
22 Bibliografía:
(1) Heidenreich A (presidente), Bolla M, Joniau S, Mason MD, Matveev V, Mottet N, Schmid HP,
van der Kwast TH, Wiegel T, Zattoni F. Guía clínica sobre el cáncer de próstata. © European
Association of Urology 2010. (2) Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL et al. Mortality Results from
a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial N Engl J Med 2009; 360:1310-1319, March 26.
DOI: 10.1056/NEJMoa0810696. (3) Schröder FH, Hugosson J, Roobol M et al. Screening and
Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J Med 2009; 360:13201328,
March
26.
DOI:
10.1056/NEJMoa0810084.
(4)
http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/EC3/4/21/77.html (5) Steuber T, Nurmikko P,
Haese A, Pettersson K, Graefen M, Hammerer P, Huland H, Lilja H. Discrimination of benign from
malignant prostatic disease by selective measurements of single chain, intact free prostate
specific antigen. J Urol 2002 Nov; 168(5):1917-22. (6) Benchikh El Fegoun A, Villers A. Molecular
forms of PSA. Prog Urol 2007 Apr; 17(2):165-71. (7) Peltola MT, Niemelä P, Väisänen V, Viitanen
T, Alanen K, Nurmi M, Pettersson K. Intact and internally cleaved free prostate-specific antigen in
patients with prostate cancer with different pathologic stages and grades. Urology 2011 Apr;
77(4):1009.e1-8. doi: 10.1016/j.urology.2010.11.007. Epub 2011 Feb 5. (8) Potter SR, Partin
AW. Tumor markers: an update on human kallikrein 2. Rev Urol 2000 Fall; 2(4):221-2. (9)
http://cks.nice.org.uk/prostate-cancer. (10) Vickers AJ, Cronin AM, Aus G, Pihl CG, Becker C,
Pettersson K, Scardino PT, Hugosson J, Lilja H. A panel of kallikrein markers can reduce
unnecessary biopsy for prostate cancer: data from the European Randomized Study of Prostate
Cancer Screening in Göteborg, Sweden. BMC Med 2008 Jul 8; 6:19. doi: 10.1186/1741-70156-19. (11) Vickers A, Cronin A, Roobol M, Savage C, Peltola M, Pettersson K, Scardino PT,
Schroeder F, and Lilja H. Reducing Unnecessary Biopsy During Prostate Cancer Screening Using a
Four-Kallikrein Panel: An Independent Replication. J Clin Oncol 2010; 28:2493-2498. (12) Vickers
AJ, Cronin AM, Roobol MJ, Savage CJ, Peltola M, Pettersson K, Scardino PT, Schröder FH, and
Lilja H. A four-kallikrein panel predicts prostate cancer in men with recent screening: data from the
European Randomized Study of Prostate Cancer Screening, Rotterdam. Clin Cancer Res 2010.
June 15; 16(12): 3232–3239. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0122. (13) Gupta A, Roobol
MJ, Savage CJ, Peltola M, Pettersson K, Scardino PT, Vickers AJ, Schroeder FH and Lilja H. A fourkallikrein panel for the prediction of repeat prostate biopsy: data from the European Randomized
Study of Prostate Cancer Screening in Rotterdam, Netherlands. Br J Cancer 2010; 103: 708–
714. doi:10.1038/sj.bjc.6605815. (14) Vickers AJ, Gupta A, Savage CJ, Pettersson K, Dahlin A,
Bjartell A, Manjer J, Scardino PT, Ulmert D, and Lilja H. A Panel of Kallikrein Marker Predicts
Prostate Cancer in a Large, Population-Based Cohort Followed for 15 Years without Screening.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20(2): 255–61. (15) Voigt JD, Zappala SM, Vaughan
ED, Wein AJ. The Kallikrein Panel for prostate cancer screening: its economic impact. Prostate
2014 Feb; 74(3):250-9. doi: 10.1002/pros.22746. Epub 2013 Oct 26. (16) Carlsson S,
Maschino A, Schröder F, Bangma C, Steyerberg EW, van der Kwast T, van Leenders G, Vickers A,
Lilja H, Roobol MJ. Predictive value of four kallikrein markers for pathologically insignificant
compared with aggressive prostate cancer in radical prostatectomy specimens: results from the
European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer section Rotterdam. Eur Urol 2013
Nov; 64(5):693-9. doi: 10.1016/j. eururo.2013.04.040. Epub 2013 May 2. (17)
http://cdb.hospitalclinic.org/ (18) 4kscore as a predictor of high grade prostate cancer. (AUA)
2014 Annual Scientific Meeting. (19) Wang,W.Y.et al. Diagnosticability o o f%p2PSA and prostate
health index for aggressive prostate cancer: a meta-analysis. Sci. Rep. 4, 5012; DOI:10.1038/
srep05012 (2014).
23