Download Degenración cerebelar paraneoplásica

Degeneración
cerebelar
paraneoplásica
Dr. Rodrigo Sánchez R.
Becado Neurología
Hospital DIPRECA
Introducción
En pacientes con cáncer, los síntomas
cerebelares son usualmente causados por
metástasis en el cerebelo, tronco cerebral
o leptomeninges de la fosa posterior.
 Existen otras complicaciones con el
cáncer que pueden resultar en síntomas
cerebelares

Causas de Síntomas cerebelares
en pacientes con cáncer

Mecanismos
metastásicos
 Cerebelo
 Tronco
cerebral
 Metástasis en
leptomeninges
 Compresión medular

Mecanismos no
metastásicos
 Infarto
o hemorragia
cerebelar
 Déficit metabólico y
nutricionales
 Infecciones
 Efectos secundarios
de terapia (Ej.
Quimioterapia)
 Síndromes
paraneoplásicos
Epidemiología

Los tumores más frecuentemente involucrados
son:
 Pulmón
 Ovario
 Mama
 linfoma


En el 60% de los pacientes los síntomas
neurológicos preceden a la detección del tumor.
En niños, el desarrollo de mioclonías, algunos
asociados con hipotonía y ataxia cerebelar,
puede preceder a la detección de un
neuroblastoma



La alta asociación con cáncer pulmonar puede
tener relación con la alta incidencia de esta
patología.
Tiene mayor asociación con el cáncer de células
pequeñas.
Se encuentran dos distintos hallazgos
patológicos en la mayoría de los pacientes con
PCD:
 Los
que expresan proteínas de la célula de Purkinje
 Los que frecuentemente muestran extensos
infiltrados de linfocitos y células plasmáticas
Patogénesis molecular

Anticuerpos y antígenos:
 Algunos
pacientes presentan anticuerpos en suero
que reaccionan con antígenos expresados en el
sistema nervioso y en el tumor .
 Algunos de estos anticuerpos indican que la
disfunción cerebelar tiene un origen paraneoplásico y
que directamente hay que ir a buscar un foco tumoral
 Importantes anticuerpos antineuronales han sido
identificados, algunos más específicos para células
de Purkinje que para otras, dentro de las cuales
tenemos:
Anti - Tr
La expresión antigénica es en el
citoplasma de las neuronas (mayormente
en las células de Purkinje) y en señales
moleculares del cerebelo.
 El gen afectado es desconocido.
 El resto de las neuronas, si bien son
inmunoreactivas a este anticuerpo, no
expresan tanto antígenos Tr como las de
Purkinje.


La distribución de estar reactividad es
característica de moléculas involucradas
en la modulación del almacenamiento
intracelular de Calcio.
Anti - Yo



Los anticuerpos Anti-Yo reaccionan con el
citoplasma de las células de Purkinje y se han
identificado dos proteínas de 34 y 62 kDa desde
dichas células que sería la expresión antigénica.
Últimamente se ha encontrado una proteína
intermedia de 52 kDa involucrada.
No se conoce la función exacta de estas
proteínas, pero se saben los genes que las
codifican( cdr24, cdr62-1, cdr62-2)
Anti-Hu




Las neuronas del sistema nerviosos central y
periférico, incluida la célula de Purkinje,
expresan un set de proteínas que van desde los
35 a 40 kDa.
Un 20% de los pacientes que presentan este
anticuerpo presentan disfunción cerebelosa
subaguda.
Se han encontrado los genes involucrados:
HuD, HuC/ple21, HelN-1, HelN-2 y HuR.
En general participan en la serie de reacciones
del RNA (transporte y traducción), por lo tanto
estaría involucrada en el crecimiento y
diferenciación neuronal.
Anti - Ri




Los antígenos son dos sets de proteínas neuronales de
55 y 80 kDa.
Los antígenos se expresan en todas las neuronas del
sistema nervioso central, pero no en las neuronas del
ganglio dorsal ni en el plexo mientérico.
Generalmente presentan ataxia y movimientos oculares
anormales.
Los genes que codifican para esta expresión antígénica
son el Nova-1 y el Nova-2, los cuales también estarían
en relación directa con el proceso de generación de
mRNA a nivel neuronal.
Anti-Ma y Anti-Ta



Los anticuerpos anti-Ma se han identificado en
el suero y en LCR en pacientes con disfunción
cerebelar y de tronco encefálico relacionado con
paraneoplasias. Con graves tipos tumorales
(pulmón, mama, glándula parótida y colon).
Estos anticuerpos reaccionan con proteínas
expresadas en neuronas y células
espermáticas.
Existen al menos 5 proteínas Ma, siendo más
características en neuronas la Ma1 y Ma2.
Los anticuerpos anti-Ta están presentes
en el suero y en LCR de pacientes con
paraneoplasisas límbicas y encefalitis de
tronco encefálico asociadas con cáncer
testicular.
 Alrededor de un 30% de estos pacientes
desarrollan síntomas, los cuales van en
asociación directa con disfunción del
tronco encefálico

Otros antígenos y anticuerpos
relacionados con PCD
Los canales de calcio voltaje dependiente
del tipo P/Q son el objetivo de anticuerpos
asociados con el Síndrome miasténico de
Eaton Lambert. El anticuerpo es el
causante de la clínica y anormalidades
patológicas y neuropsicológicas de dicho
síndrome.
 Algunos autores reconocen una relación
estrecha entre PCD y esta enfermedad

Anti CV2

Algunos pacientes con encefalitis
multifocal y síntomas asociados al PCD
desarrollan una respuesta inmune
generando una proteína denominada c-22,
semejante a otra proteína de un
nemátodo en el cual genera movimientos
incoordinados y defectos en el crecimiento
neuronal.
Patogénesis Inmune

Se sabe que la presencia aislada de estos
anticuerpos no genera por si misma la
enfermedad sino que existe una cascada
de reacciones (por ejemplo en el anti-Yo
en el cual participan las células T
citotóxicas) que son las que en realidad
estarían favoreciendo la aparición de los
síntomas generando daño a nivel
neuronal, en esta caso de las células de
Purkinje.


También se sabe que las células T citotóxicas
estarían participando en las reacciones
mediadas por el anticuerpo anti-Hu .
Las células T Citotóxicas tendrían un rol
fundamental en este aspecto
 Infiltrado
mononuclear en zonas que generan
síntomas (CD4 y CD8)
 Extensos infiltrados de células T en el Sistema
nervioso de pacientes con anti-Ma, anti-Ri y anti-Ta.
Neuropatología
Los hallazgos patológicos de la PCD son
pérdida difusa de las células de Purkinje,
degeneración del núcleo dentado, núcleo
olivar y de los tractos largos de la médula
espinal.
 La mayoría de los pacientes con infiltrado
inflamatorio prominente sufren de
encefalomielitis paraneoplásica con
alteraciones cerebelares.


Una revisión de la literatura mostró que
muchos pacientes reportados como
“síntomas cerebelares asociados a
cáncer” tenían neuropatía sensorial,
disfunción de tronco encefálico, disfunción
límbica o disfunción autonómica, y el
tumor es frecuentemente pulmonar de
Células Pequeñas.
Hallazgos Clínicos


Generalmente presentan inestabilidad postural,
nauseas, vómitos o visión borrosa, mareos. En
algunos casos estos síntomas se confunden con
una gripe en estos pacientes. Posteriormente
empiezan a presentar cuadros variables de
ataxia en extremidades superiores e inferiores.
Finalmente presentan disartria y disfagia de
moderada a severa.
Dichos síntomas son similares en la mayoría de
los subtipos de PCD dependiendo de la
respuesta inmunológica de cada paciente
PCD asociada con anticuerpos
Anti-Yo

Mujeres postmenopáusicas con
 Cáncer de Ovario:
 Mama 30%
 Otros 5%



65%
Es un desarrollo subagudo (días o semanas)
con estabilización de 2 a 3 meses.
Presentan dificultad para caminar, comer por si
mismos, escribir, leer o ver TV.
Al examen se evidencia Nistagmus
generalmente. Otros presentan síntomas de
disfunción de tronco, neuropatía media distal y
Babinsky.
PCD y SCLC (Anti-Hu)
Pacientes con SCLC y PCD desarrollan
Sindrome de Eaton Lambert
frecuentemente (2% y 16%)
 Generalmente presentan encefalomielitis
paraneoplásica con síntomas cerebelares.
 También tienen alteraciones como:
neuropatías sensoriales y disfunción de
tronco severa)

PCD y Anti-Ri






Generalmente presentan flutter ocular y dismetría.
Opsoclonus en el 75% de los pacientes.
Además: nistagmus, visión anormal, blefaroespasmo y
reflejos vestíbulooculares anormales
Presentan Ataxia de tronco importante que impide la
marcha.
Se asocia principalmente a tumores de pulmón, mama y
ginecológicos
Se ha visto postmortem infiltrado inflamatorio en el
tegmento del puente y mesencéfalo, y degeneración
extensa de las células de Purkinje
PCD asociada sin marcadores
paraneoplásicos identificados
Los linfomas no Hodgkin y los no SCLC
 Tienen peor pronóstico que los otros

Métodos diagnósticos
Depende si se sabe la presencia o no de
Cáncer.
 Si se sabe el antecedente se realiza
estudio buscando lesión metastásica.
 Si se sospecha alteración paraneoplásica
se debe estudiar suero y LCR buscando
anticuerpos. Además se buscan
marcadores de cáncer en suero (Ca125,
CEA).





El Tac y la RNM son fundamentales para el
estudio, aunque en estados iniciales son
normales generalmente, posteriormente se
puede ver atrofia cerebelar.
RNM puede demostrar anormalidades
temporomesiales bilaterales en T2.
La ausencia de anticuerpos antineuronales no
descarta una paraneoplasia.
Si se desconoce el antecedente pero se
sospecha hay que buscar un probable foco
tumoral (mayores 50 años, antecedentes de Ca
en familia, fumador, baja de peso, etc)
Manejo



Generalmente no mejoran con el tratamiento ya
sea del tumor en si o mediante
inmunosupresores (corticoides, plasmaférersis o
gamaglobulinas), sin embargo hay casos
descritos de alguna mejoría con estos
procedimientos
La plasmaferesis y el uso de gamaglobulina se
realiza más para el Sd de Eaton Lambert.
No existe tratamiento específico para las PCD