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Difusión de la ciencia
Difusión de la ciencia Vol. IV. No. 4, octubre - diciembre de 2016.
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Distribución cerebral y papel del
ácido gama aminobutírico, en la
modulación de la ansiedad
Cerebral distribution and role of gamma
aminobutyric acid in the modulation of anxiety
Dr. Terán Ortiz Luis*
Q.F.B. Crespo Ramírez Minerva**
Dr. Pérez de la Mora Miguel**
Resumen
a ansiedad, desde el punto de vista biológico, es
una respuesta adaptativa que detecta el peligro
y prepara a un individuo a contender en contra
de él. Dicha respuesta se torna, sin embargo, patológica cuando no guarda relación con la intensidad del
estímulo o aparece sin estar invitada. Numerosas
regiones cerebrales y neurotransmisores participan en su modulación. Sin embargo, la amígdala
cerebral y el ácido gama aminobutírico (gaba)
juegan un papel fundamental en ella. La amígdala
L
participa tanto en la detección del peligro como en
su afrontamiento. A su vez, la neurotransmisión
gabaérgica y particularmente aquella mediada por
las neuronas gabaérgicas localizadas en parajes
bien definidos de la amígdala son las responsables
del freno que la corteza cerebral ejerce, bajo condiciones normales, sobre la ansiedad. En este artículo
se revisa evidencia experimental que apoya lo dicho
y resume la manera en que tras la presencia de una
situación aversiva aparecen respuestas ansiosas
que tienden a proteger al sujeto.
Palabras clave: ansiedad, amígdala, gaba, dopamina,
neuronas intercaladas paracapsulares.
*Comisión Estatal de Bioética.
**Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, CdMx, México.
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Abstract
Anxiety from a biological point of view is an adaptive
response that detect danger and prepare an individual to
cope it. Such response, however, become pathological
when it does not bear any relationship with stimulus
intensity or appears without being invited. Numerous
brain regions and neurotransmitters have a role in its
modulation. However both amygdala and gammaamino butyric acid (GABA) play a paramount role. Thus,
amygdala participates in both danger detection and
coping, whereas GABA neurons located in well-defined
regions of the amygdala are responsible of the strong
brake that cerebral cortex exert over anxiety under normal
conditions. In this article, we review the experimental
evidence, which supports the above and suggests the
way that under an aversive situation anxious responses
aimed to protect the individual are developed.
compartimientos polarizados en los que predominan
cargas negativas en el interior de las células y positivas
fuera de ellas. Tal situación se presenta merced a la
actividad concertada de una bomba de sodio/potasio
que saca iones sodio (Na+) del lado interno (celular) de
la membrana y mete iones (K+) potasio provenientes
del espacio extracelular, a la célula, así como de
canales iónicos, que a su vez permiten la fuga de iones
K+ del interior de la célula a su exterior. Como consecuencia de ello habrá dentro de la célula un predominio
de iones K+ y un mayor número de cargas negativas
con respecto al exterior (Fig. 1).
Fig.1
Medio extracelular
Na+/K +bomba
K + canal
Keywords: anxiety, amygdala, GABA, dopamine,
paracapsular intercalated neurons.
La ansiedad, tiene su origen en la palabra latina
anxietas que significa “aflicción” e implica sufrimiento.
Aunque la ansiedad y el miedo se encuentran muy
relacionados, clínicamente pueden ser diferenciadas,
pues la ansiedad surge de estímulos poco claros y
con efectos futuros en tanto que el estímulo que
desencadena el miedo está perfectamente definido y
la amenaza es inminente. Ambas respuestas surgen,
de cualquier manera, como resultado del funcionamiento de un mismo sistema de alarma localizado en
nuestro cerebro, que detecta el peligro y nos prepara
a contender en contra de él. Desde este punto de
vista, la ansiedad tanto como el miedo son respuestas
normales que nos ayudan y protegen. Sin embargo,
cuando el estímulo que la desencadena no guarda
relación con su intensidad o aparece súbitamente sin
que exista algún estimulo desencadenante decimos
que se trata de ansiedad patológica.
La neurotransmisión
Nuestro cerebro está constituido por millones de
células de diverso tipo, pero son las neuronas o células
nerviosas las que le dan su identidad, pues de su funcionamiento dependen todas aquellas manifestaciones
que lo caracterizan. Gracias a esto y a la comunicación
que establecen entre sí, entre otras muchas cosas,
pensamos, aprendemos, amamos, disfrutamos… y, en
ocasiones, también tenemos ansiedad.
Las neuronas en el cerebro forman circuitos en los
que interaccionan entre ellas ó con células de otros
circuitos, lo que permite que el flujo de información
que cada una transmite perpetúe la actividad de la
célula con la que se conecta, o la suprima. Cuando
ocurre lo primero hablamos de neurotansmisión excitatoria y cuando lo que ocurre es lo último hablamos
de neurotransmisión inhibitoria.
Para entender lo anterior, debe considerarse que las
membranas de las neuronas, gracias a bombas y
canales iónicos específicos integrados a ellas, separan
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Potencial de
membrana
-60 mV
Medio intracelular
http://cienciasdejoseleg.blogspot.mx/2015/05/creando-el-potencial-de-membrana.html
Figura 1. El potencial
de membrana. El potencial de membrana
(-60 mV) se encuentra mantenido por la acción de una bomba
Na+/K+ que utilizando la energía almacenada en el atp saca Na+
y favorece una mayor concentración de K+ en el interior de la
célula y por canales que permiten la salida de cargas positivas de
la célula tornando su interior negativo con respecto a su exterior.
Cuando esto ocurre se genera una polarización a uno
y otro lado de la membrana en la que el interior de
la neurona resulta negativo (alrededor de -70 mV)
con respecto al exterior. De acuerdo con esto, un
aumento cuantitativo de esta polaridad, cualquiera
sea su causa, resulta en un estado de hiperpolarización y su inversión de depolarización. Por otro lado,
cabe señalar que son los cambios en la polaridad
de la membrana (hiperpolarización/depolarizacion) a
través del tiempo, los que subyacen al funcionamiento
del sistema nervioso y que estos están mediados a
nivel celular por la actividad de moléculas denominadas neurotransmisores que se liberan en aquellos
sitios en donde se acoplan los elementos de una
neurona con los de otra durante la neurotransmisión
y que denominamos sinapsis. Ya para finalizar este
apartado, es importante señalar que la neurotransmisión excitatoria se encuentra asociada a un estado
de depolarización y la neurotransmisión inhibitoria a
un estado de hiperpolarización, que dificulta que las
acciones depolarizantes se ejerzan.
Los neurotransmisores
Los neurotransmisores son moléculas de diversa
naturaleza química (tabla 1) que permiten la comunicación a nivel sináptico entre las neuronas del
Sistema Nervioso Central (snc) de los mamíferos.
Dichas moléculas son sintetizadas y liberadas a
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nivel presináptico (Fig. 2) y actúan sobre receptores que los reconocen en forma específica en la
porción postsináptica de la sinapsis. Dependiendo de
la naturaleza química del receptor activado y de sus
propiedades fisicoquímicas, los neurotransmisores
pueden ser excitatorios, como ocurre con el receptor
al glutamato, que al ser activado invierte la polaridad
de la membrana postsináptica haciendo el interior de
la célula positivo y su exterior negativo (depolarización)
o inhibitorios, como en el caso del receptor al ácido
gama aminobutírico (gaba, por sus siglas en inglés),
cuya activación induce un efecto hiperpolarizante en el
que se acentúa la polaridad original de la membrana.
Neurotransmisores y moduladores hormonales presentes
en la amígdala con implicaciones en la ansiedad
Sustancias
Efecto global
Neurotransmisor
GABA
Glutamato
Dopamina
Noradrenalina
Ansiolí�co
Ansiogénico
Ansiogénico
Ansiogénico
Serotonina
Ansiogénico
Colicistoquinina(CCK)
Neuropép�do Y (NPY)
Ansiogénico
Ansiolí�co
Opioides
Sustancia P
Ansiolí�co
Ansiogénico
Moduladores neuronales
Progesterona
Factor de liberación de cor�cotropina (CRF)
Tabla 1. Tipos de neurotransmisores.
Tales efectos dependen, para un cierto tipo de neurotransmisores denominados ionotrópicos, de la formación y apertura de canales iónicos como consecuencia
de la unión a su receptor y del rearreglo subsecuente
de sus elementos constitutivos. Los canales formados
permiten el paso a través de la membrana de iones
específicos (Na+, K+, Cl-, Ca++) que acentúan o disminuyen la polaridad de la membrana. Los receptores
denominados metabotrópicos, merced a un complejo
sistema de señalamiento, que involucra cambios
enzimáticos en el interior de la célula, ejercen efectos
reguladores sobre los receptores ionotrópicos. Hay
que destacar adicionalmente, que aparte de reconocer
estos receptores a su neurotransmisor muchos de
ellos poseen sitios de unión adicionales a los cuales se
ligan numerosos compuestos que modulan la acción
de su neurotransmisor, ya sea ejerciendo cambios en
su afinidad o modulando el tiempo que el canal iónico
formado permanece abierto. Por otro lado, deberemos
añadir que la desaparición de un determinado neurotransmisor de la sinapsis, ya sea mediante su destrucción in situ o tras su recaptura por las terminales
sinápticas que lo liberaron, o aún por células gliales
vecinas que colaboran de muy diversas maneras con
las neuronas, suprime su acción sináptica. Más aún,
en ciertos casos, la permanencia por un tiempo largo
de algunos neurotransmisores da lugar a un proceso
denominado desensibilización que atenúa o suprime
sus efectos sinápticos.
Por último, es necesario dejar bien sentado, que
aunque los neurotransmisores son tan solo señales
químicas que inhiben o activan neuronas alguno, o
algunos de ellos, adquieren un papel importante en
determinadas manifestaciones funcionales, v.g. la
ansiedad, así como en sus desarreglos, cuando sus
acciones tienen una acción sináptica preponderante en
aquellas regiones del SNC encargadas de modularlas.
El ácido gama aminobutírico
El ácido gama aminobutírico ó gaba por sus siglas
en
Fig.3 inglés es un aminoácido (Fig. 3) que por su abundancia dentro del cerebro y por tener acciones inhibitorias ejerce una acción fundamental en cada una de
Ácido γ-aminobutírico (GABA)
las manifestaciones funcionales que lo caracterizan.
O
NH2
HO
Figura 3. Estructura del ácido gama aminobutírico (gaba).
Figura 2. La sinapsis. Los neurotransmisores producidos y almacenados pre-sinápticamente en vesículas sinápticas son liberados tras
el arribo del potencial de acción al espacio sináptico desde donde
alcanzan y se ligan a receptores postsinápticos cuyas subunidades
se rearreglan para formar canales iónicos específicos.
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Aunque el metabolismo del gaba es complejo e involucra diversos compartimientos celulares y metabolitos intermedios, cuya discusión sale fuera del
cometido de esta revisión, baste señalar que dicho
neurotransmisor es sintetizado, merced a la actiwww.salud.chiapas.gob.mx
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vidad de la enzima glutamato descarboxilasa (gad,
por sus siglas en inglés) dentro de las neuronas y
que es degradado por la acción secuencial de la
gaba-aminotransferasa y la deshidrogenasa del
semialdehido succínico que lo transforman en ácido
succínico, un intermediario del Ciclo de Krebs.
El gaba, una vez formado es almacenado, como
ocurre con todos las neurotransmisores, en vesículas sinápticas que lo protegen de su destrucción
intracelular y queda a la espera de ser liberado de las
terminales de las neuronas gabaérgicas (llamadas
así por utilizar al gaba como neurotransmisor) tras
de ser estas depolarizadas y por consiguiente excitadas. Bajo estás condiciones, el ión calcio (Ca++)
entra al interior de las terminales presinápticas y
genera un complejo proceso de exocitosis, durante
el cual, las vesículas sinápticas se incorporan a la
membrana celular y liberan al espacio sináptico su
contenido creando así una alta concentración de
neurotransmisor en él.
El gaba liberado, como se indicó arriba, se liga a
receptores ionotrópicos post-sinápticos específicos
y permite la apertura de canales para el ión Cl- por
donde pasa este ión al interior de los somas o
dendritas de neuronas gabaceptivas. Bajo estas
circunstancias, dado que junto con el ión cloruro
se transfiere su carga, se produce un estado de
hiperpolarización intracelular, que se opone, como
se indicó antes, a que estas neuronas sean depolarizadas por influencias excitatorias concurrentes.
Finalmente, tras haber ejercido su acción sináptica, el gaba es inactivado merced a su captura
por transportadores específicos localizados en
las membranas presinápticas y reintroducido a las
terminales sinápticas que lo liberaron, o bien tomado
por las células gliales vecinas.
La descarboxilasa glutámica (gad)
La gad es una enzima compleja que debido a
su inestabilidad no ha permitido ser purificada a
homogeneidad. No obstante, en el curso de las
purificaciones realizadas se encontró que dicha
enzima poseía isoformas que diferían en su peso
molecular. Así, a pesar de que en el primer estudio
de purificación de la gad, realizado en el ratón, y en
el que se logró un enriquecimiento de la enzima en
el orden de las 900 veces, (900-fold en inglés) la gad
parecía ser una entidad homogénea, los estudios
electroforéticos realizados mostraron que podría
estar constituida por la agregación de subunidades
con un peso molecular de 15,000 daltones y un
arreglo prioritario de ellas para dar una forma con
un peso molecular de 58,000 daltones, cercano al
encontrado en la forma purificada1. Dichos estudios
sugirieron también una posible dimerización de esta
forma. Estudios no publicados realizados en nuestro
laboratorio durante la década de los 70-80, utilizando también al cerebro del ratón como fuente de
la enzima, mostraron que la gad podía ser disociada
en el curso de su purificación en dos isoformas,
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teniendo la forma más enriquecida de ellas (1,320
veces) un peso molecular idéntico al reportado por
Wu et al.1. Es interesante, que en ambos estudios
se encontró que la gad nativa pudiera resultar de
la agregación de varias subunidades con un peso
molecular semejante. Sin embargo, mientras que en
el estudio de Wu et al.1 dichas subunidades tenían
un peso molecular básico de 15,000 daltones, en
nuestro caso lo tendrían de 30,000 daltones, pues
en nuestras preparaciones nunca se encontraron
formas de 15,000 daltones. Cabe señalar, que estudios de purificación realizadas en otros laboratorios
y utilizando otras especies coincidieron en señalar la
existencia de una forma de gad cercana a los 60,000
daltones que podría dimerizarse para generar una
forma cercana a los 120,000 daltones. Formas de
gad constituida por la agregación de subunidades
de 40,000 y 80,000 daltones fueron sin embargo
también reportadas.
Estudios de clonación realizados con posterioridad
pusieron en evidencia que la gad es codificada por
dos genes distintos con una homología de 65%, y que
los polipéptidos codificados difieren tanto en su peso
molecular como en su distribución intracelular. Así,
mientras uno de los genes codifica para una forma
que posee un peso molecular de 67,000 daltones,
denominada gad67 el otro codifica un polipéptido más
ligero (65,000 daltones) llamado gad65. Más aún,
estudios posteriores confirmaron que ambos polipéptidos pudieran formar dímeros tanto en el páncreas
como en el cerebro humano con implicaciones en la
direccionalización de la gad67 al interior del aparato de
Golgi, en donde junto con la gad65 podría integrarse
a componentes de las vesículas sinápticas facilitando
el proceso de síntesis almacenamiento.
Los receptores gabaérgicos
El gaba es reconocido postsinápticamente a través
de receptores tanto ionotrópicos (receptores gaba-a)
como metabotrópicos (receptores gaba-b). Los
receptores ionotrópicos llamados también “receptores-canal” están constituidos por 5 subunidades
que se agrupan para formar un canal iónico en la
membrana como respuesta a la unión con su ligando
(neurotransmisor). Por dichos receptores entran a
las terminales postsinápticas determinados tipos de
iones, como ocurre con el Cl- en el caso de las sinapsis
gabaérgicas. Las propiedades de estos receptores
dependen tanto del tipo de sus subunidades como de
la unión a su ligando específico y a otros ligandos,
v.g. benzodiacepinas, v.g. Valium, que modulan su
afinidad por el neurotransmisor o la dinámica del
canal (frecuencia de apertura o tiempo que el canal
permanece abierto). Los receptores metabotrópicos
son, en cambio, polipéptidos únicos asociados a
complejos sistemas de señalización intracelular.
Los receptores gaba -a (Fig. 4) están constituidos por
la asociación pentamérica de varios tipos de subunidades denominadas α, β, γ, ρ, δ, ε, π y θ, con una
estequiometría 2α, 2β, en la mayoría de los receptores
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gabaérgicos, asociados a una subunidad γ, δ, ε, π ó
θ para completar el pentámero. Vale la pena señalar,
que existen distintos tipos de subtipos para la mayor
parte de estas subunidades y que cada uno de ellos
está codificado por un gene distinto. La composición
y estequiometria más frecuente del receptor gabaérgico es en todo caso: 2α1, 2β2, 1γ2. Como excepción a
lo anterior, los receptores gaba-rho-A, denominados
con anterioridad gaba -c son estructuras homoméricas o heteroméricas constituidas exclusivamente
de 5 subunidades rho (ρ1-ρ3) que a diferencia de
los receptores gaba-a convencionales no se unen a
ligandos tales como la bicuculina o el baclofen, que
típicamente se unen a los receptores gaba-a o gaba-b
respectivamente, pero sí al ácido (1,2,5,6-tetrahidropiridina-4-il) metil-fosfínico (tpmpa), que a su vez no
reconoce, a los otros dos tipos de receptores.
post-sináptico existen ligandos tanto endógenos
(alopregnanolona) como exógenos (benzodiacepinas, barbituratos, alcohol) que son capaces de
modular sus efectos cuando estos se unen a sitios
distintos (alostéricos) de aquellos a los que se liga
el gaba. De esta manera, las benzodiacepinas
aumentan la afinidad del gaba por su sitio receptor
y la probabilidad de apertura del canal mientras que
los barbitúricos y el alcohol obligan al canal a permanecer abierto por más tiempo. En todo caso, el paso
de iones cl- al interior de la célula se incrementa en
presencia de ellos tornando los efectos inhibitorios
del gaba más notorios. Es claro, sin embargo, que
dichos compuestos son solo moduladores de la
acción del gaba y que por consiguiente no pueden
iniciar por sí mismos las respuestas inhibitorias
típicas de este neurotransmisor.
Fig.4
GABA
Benzodiacepan
etanol
neuroesteroides
Cl-
barbituricos
Figura 4. El receptor gaba-a. El
receptor gaba-a está constituido
http://www.arnoldgroup.org/Research-GABA%20Receptor.html
por 5 subunidades proteicas de distinto tipo que cruzan integralmente la membrana y limitan un canal por donde pasa el ión clal interior de las terminales postsinápticas para hiperpolarizarlas.
Note, que además de unirse al gaba el receptor gaba-a se une
también, utilizando sitios distintos, a otros ligandos que modulan su
afinidad por el gaba y la dinámica del canal formado.
A pesar de la diferente composición de subunidades,
el sitio de unión del gaba a su receptor está localizado en la interface entre las subunidades α y β.
La unión de otros compuestos que se comportan
como moduladores del funcionamiento del receptor
gabaérgico es muy dependiente de la presencia de
algunas subunidades específicas. Así, las benzodiacepinas requieren de la presencia de la subunidad
γ2 y su sitio de unión esta localizado en la interface
formada entre esta subunidad y la α1.
Desde el punto de vista funcional aunque todos los
receptores gaba-a, incluyendo a la variedad gaba
-rho-a, introducen iones cl- al interior de los elementos
postsinápticos, en el orden de los milisegundos, los
receptores gaba -rho-a y aquellos que contienen
subunidades δ son más reacios a desensibilizarse y
por consiguiente tienen una mayor eficacia inhibitoria
que los receptores gaba-a convencionales, lo que
los hace ideales para ejercer acciones inhibitorias
tónicas en sus lugares de residencia.
Por otro lado, aunque el gaba es capaz por sí solo de
permitir el paso de iones Cl- al interior del elemento
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El mapeo del sistema gabaérgico en el snc: una
carrera ingrata, un resultado esperado
Dada la notoriedad del sistema gabaérgico para el
funcionamiento del snc de los mamíferos resulta de
particular importancia conocer tanto la localización
de las neuronas gabaérgicas en el cerebro, como la
distribución de sus terminales.
A pesar de que ya existían estudios pioneros que
pretendían “mapear” el sistema gabaérgico mediante
procedimientos autoradiográficos que utilizan rebanadas de cerebro y gaba marcado radioactivamente
para conocer los sitios en donde se encuentran localizadas las terminales gabaérgicas, sus resultados
‒por razones de sensibilidad‒, fueron limitados. En
1974, la purificación parcial de la gad en el orden
de las 800 veces a partir de 9,000 cerebros de ratón
por el grupo de Eugene Roberts en los Estados
Unidos y la obtención de anticuerpos en contra de
ella, durante el año siguiente por el mismo grupo,
ofreció una posibilidad alentadora para lograr el
mapeo completo del sistema gabaérgico en el cerebro.
Sin embargo, a pesar de la bondad de los anticuerpos
obtenidos por dicho grupo solo se logró poner en
evidencia terminales nerviosas pero no cuerpos celulares2, lo que desalentó el mapeo del sistema gabaérgico, al grado de solo haberse realizado en unas pocas
regiones representativas del snc de la rata.
A pesar de que el reto era grande, ya que había que
contender con la gran inestabilidad de la gad, varios
grupos tomaron la estafeta lográndose gracias al
concurso de un equipo mexicano multidisciplinario
en el que, junto con investigadores adscritos a otras
instituciones, participaron autores de este ensayo
(l.t. y m.p.m.) en la obtención de nuevos anticuerpos,
que fueron utilizados por los profesores Kjell Fuxe y
Tomas Hökfelt del Instituto Karolinska de Suecia en
el mismo trabajo para localizar a la gad en el cerebro
de la rata3. Cabe señalar, que aunque no fue posible
determinar el grado de pureza de la preparación de
gad utilizada para las inmunizaciones, por haber
permanecido adherida al soporte cromatográfico
utilizado durante su purificación, la caracterización
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Fig.5
electroforética realizada mostró que era similar a la
obtenida por Wu et al.1, enriquecida en una forma
de 58,000 daltones y otra de menor cuantía, con un
peso molecular de 118,000 daltones3. Por desgracia,
aunque en este nuevo intento nuestros anticuerpos
tampoco fueron capaces de detectar cuerpos celulares, se logró obtener el primer atlas de la inervación
gabaérgica del cerebro3 y con ello estimular la investigación en torno al papel del sistema gabaérgico en
el funcionamiento del snc de los mamíferos, como lo
atestigua la gran cantidad de citas que este trabajo
recibió y aún recibe. Estudios posteriores realizados
por otro grupo internacional encabezado por el Prof.
W.H. Oertel4 confirmaron y extendieron nuestros
hallazgos utilizando un nuevo anticuerpo obtenido
en contra de una preparación de gad similar a la
nuestra. Cabe señalar, sin embargo, que en dichos
estudios Oertel y sus colaboradores visualizaron
por primera vez cuerpos celulares gabaérgicos.
Esfuerzos más recientes realizados con anticuerpos
obtenidos en contra del gaba mismo o en contra de
las formas clonadas de la gad han permitido tener
un mapeo casi completo de la localización, tanto de
los somas de las neuronas gabaérgicas como de la
de sus terminales.
Aunque la descripción de la distribución del sistema
gabaérgico dentro del cerebro de los mamíferos se
sale del propósito de este artículo, vale la pena señalar
que a diferencia de lo que pasa con los sistemas catecolaminérgicos o serotoninérgicos, cuyas células se
agrupan formando núcleos en regiones específicas
del cerebro, v.g. la substancia negra o los núcleos
del rafé dentro del mesencéfalo respectivamente5,
el sistema gabaérgico se encuentra profusamente
distribuido (Fig. 5, 6) dentro de todo el snc sin que se
puedan detectar grupos neuronales específicos. Así,
las neuronas gabaérgicas, que a pesar de que en
algunos casos son capaces de influenciar neuronas en
sitios distantes a sus parajes de residencia, la mayor
parte de las veces se ubican en localidades neurales
bien circunscritas, en donde a manera de interfaces,
modulan la actividad de las neuronas locales. Cabe
señalar adicionalmente, que los estudios de mapeo
han dado apoyo, a manera de “bonus” a la propuesta
de que el gaba pudiera ser liberado a nivel de los ricos
plexos capilares localizados en la eminencia media en
el hipocampo (Fig. 7) y de ahí, a manera de hormona,
influenciar blancos localizados a distancia.
Papel del sistema gabaérgico en la modulación
de la ansiedad
Dada la amplia distribución del sistema gabaérgico en
el cerebro, que lo coloca como su principal sistema
inhibitorio y por consiguiente como un sistema neural
capaz de modular el funcionamiento de prácticamente
todas sus neuronas, no es sorprendente la suposición
de que este sistema tendría una gran influencia en
la modulación de la ansiedad. Sin embargo, aunque
dicho papel ya se intuía no fue sino hasta el año
1975 en que este fue sugerido formalmente por tres
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Figura 5. La inervación gabaérgica del cerebro. Obsérvese
como las terminales gabaérgicas inervan en abundancia a prácticamente todas las áreas cerebro.
Figura 6. Distribución de la inervación gabaérgica en el cerebelo. Obsérvense la densa distribución de las terminales gabaérgicas en todas las capas del cerebelo (M capa molecular P capa
de células de Purkinje, G capa granula) y cómo terminales de
las células en canasta rodean a las células de Purkinje B.
Figura 7. Inervación gabaérgica del núcleo arcuato y la eminencia media. (A) Obsérvese la rica inervación gabaérgica del
núcleo arcuato en el hipotálamo de la rata y (B) la riqueza de
terminales gabaérgicas rodeando a los plexos vasculares (asteriscos) de la eminencia media.
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Difusión de la ciencia Vol. IV. No. 4, octubre - diciembre de 2016.
grupos diferentes, el del profesor Wilhelm Haefeley
en Suiza6; el del profesor Erminio Costa, en Italia7
y del profesor Kjell Fuxe en Suecia8 con base en la
evidencia presentada de su participación en el mecanismo de acción de las benzodiacepinas (Valium,
Tafil®, Lexotan® etc.), fármacos bien conocidos por
sus efectos ansiolíticos. El papel de dicho sistema
fue, sin embargo, cabalmente establecido tras del
descubrimiento de que las benzodiacepinas y otros
ansiolíticos, v.g. alcohol, tenían sitios de unión en el
receptor gaba-a y de que las propiedades inhibitorias
de este receptor se acentuaban después de que
estos compuestos se ligaban a ellos.
Debido a la complejidad de la ansiedad es posible
que muchas regiones del cerebro estén involucradas
en su producción y modulación. Sin embargo, en
vista de las limitaciones de espacio y dado el papel
protagónico que juega la amígdala cerebral en esta
respuesta, al comportarse como el sitio en donde se
analiza toda aquella información sensorial relevante
para la integridad del individuo y se implementan
respuestas ansiosas que tienden a protegerlo, nos
referiremos en este artículo al papel del gaba en
la ansiedad pasando revista a su participación en
la modulación que desde la amígdala ejerce este
neurotransmisor sobre esta respuesta.
A manera de introducción bástenos aclarar que la
amígdala es una región que se encuentra dentro del
cerebro y que por haber sido inicialmente visualizada al microscopio como una almendra comparte
su nombre con la amígdala bucal. La amígdala
tiene varias porciones (Fig. 8) destacando para
nuestros fines su porción o núcleo lateral (la), su
núcleo basal (ba) y su núcleo central cea), que a
su vez, pudiera subdividirse en una porción lateral
o centrolateral (cel) y una medial o centromedial
(cem). En forma importante, destacan también las
islas intercaladas paracapsulares (itc), que son
conglomerados de células gabaérgicas que rodean
al complejo basolateral (bl) formado por los núcleos
la y ba. Funcionalmente, nuestro nivel de ansiedad
es tan bajo que apenas lo notamos, gracias a la
influencia inhibitoria que la corteza cerebral ejerce
sobre la amígdala (Fig 9). Sin embargo, ante un
evento aversivo, toda aquella información sensorial
relevante para el sujeto, a excepción de la olfativa,
llega al núcleo lateral de la amígdala, en donde con
la complicidad de la corteza cerebral y en particular
de aquella porción llamada prefrontal, a donde
también llega esta información, se analiza la peligrosidad de la situación y de existir esta se implementa
dentro del cem una respuesta que tiende a restaurar
la seguridad del sujeto.
Desde el punto de vista que nos atañe, aunque la
situación es mucho más compleja, las neuronas
gabaérgicas localizadas tanto en el cel como en
las itcl son las responsables de mantener a la
amígdala en jaque, pues las primeras ejercen una
acción inhibitoria tónica sobre la porción cem del
núcleo central, que como se señaló antes, es la
148
Figura 8. La amígdala. La amígdala se encuentra en la profundidad del lóbulo temporal y está subdividida en varias porciones
entre las que destacan el núcleo lateral (la), el núcleo basal (ba),
la porción lateral (cel) y medial (cem) del núcleo central así como
las islas intercaladas paracapsulares (itc) con sus varias localizaciones: lateral (itcl), medial dorsal (itcd) y medial ventral (itcv).
Figura 9. Papel de la amígdala en la ansiedad. Bajo condiciones normales nuestro nivel de ansiedad es bajo, gracias a que
las neuronas excitatorias de la corteza prefronal medial (1) a
través de las neuronas gabaérgicas de las islas intercaladas
laterales (2) inhiben a las neuronas del complejo basolateral
(3) impidiendo se implementen, ya sea en forma directa (4) o
indirecta (5), respuestas ansiogénicas por parte del cem (6).
En condiciones de apremio, la neurotransmisión dopaminérgica hiperpolariza (inhibe) a las neuronas gabaérgicas de las
islas intercaladas paracapsulares restaurando el papel ansiogénico de la amígdala. ba, núcleo basal; bl, núcleo lateral;
cel, porción lateral del núcleo central; cem, porción medial del
núcleo central; itcd, islas intercaladas paracapsulares dsorsales; itcl islas intercaladas paracapsulares laterales; itcv,
islas intercaladas paracapsulares ventrales, la, núcleo lateral,
mpfc, corteza prefrontal medial.
encargada de implementar las respuestas ansiosas
y las segundas de modular la actividad del complejo
basolateral y por ende la transmisión de impulsos
nerviosos ansiogénicos hacia la porción cem del
núcleo central (Fig. 9). Cabe señalar, que dichos
efectos inhibitorios se ejercen a distancia, pues tanto
las neuronas gabaérgicas intercaladas como las
localizadas en la porción cel del núcleo central son
excitadas por neuronas glutamatérgicas ubicadas
en la corteza prefrontal medial.
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Vol. IV. No. 4, octubre - diciembre de 2016. Difusión de la ciencia
Bajo condiciones aversivas, el freno impuesto sobre la
actividad de la amígdala por las neuronas gabaérgicas
de las itcl desaparece, merced a efectos hiperpolarizantes y por consiguiente inhibitorios producidos
por la dopamina, un neurotransmisor liberado de las
terminales de neuronas ubicadas en el tallo cerebral y
que se activan bajo condiciones de peligro o de estrés.
Así, como consecuencia de dicha inhibición, el
complejo basolateral estará ahora en condiciones de
activar directamente la porción cem del núcleo central
(Fig. 9) y dar lugar a respuestas ansiogénicas. Sin
embargo, cabe destacar que al perderse el control
inhibitorio que las itcd ejercían sobre las neuronas
gabaérgicas de la porción centrolateral se producirán, simultáneamente a los efectos anteriormente
descritos, efectos ansiolíticos que tienden a modular
la intensidad de la respuesta ansiogénica producida.
Finalmente, y dentro de otro orden de ideas, hay
que destacar que a pesar de que la mayor parte de
los efectos gabaérgicos descritos ocurren merced
a la activación de receptores gaba-a, la presencia
de receptores gaba-rho-a ha sido descrita en la
amígdala y que trabajo de nuestro laboratorio9
sugiere que pudieran tener una influencia grande en
los efectos inhibitorios que, en forma tónica, ejerce
la neurotransmisión gabaérgica en la modulación
amigdalina de la ansiedad.
Consideraciones finales
A manera de conclusión podríamos señalar que la
ansiedad es una respuesta adaptativa fundamental
para la sobrevivencia de un sujeto y que la neurotransmisión gabaérgica juega un papel importante
en su modulación. Dicha evidencia señala a la
amígdala como uno de los parajes cerebrales con
gran importancia para la acción ansiolítica de la
neurotransmisión gabaérgica y para su modulación.
Más aún, los estudios realizados han hecho énfasis
en el papel tan importante que juegan las neuronas
gabaérgicas, que pueblan tanto las islas intercaladas
paracapsulares como la porción lateral del núcleo
central, en el freno que la corteza cerebral impone
a la actividad ansiogénica de la amígdala y en la
importancia que tiene su inhibición, para la aparición
de respuestas ansiosas.
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and characterization of glutamate decarboxylase
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2. Saito, K., Barber, R., Wu, J.-Y., Matzuda, T., Roberts,
E., Vaughn. (1974) Immunohistochemical localization
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3. Perez de la Mora, M., Possani, L.D., Tapia, R., Teran,
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4. Oertel, W.H., Schmechel, D.E.,Mugnani, E., Tappaz,
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5. Dahlström, A. Fuxe, K. (1964) Evidence for the
existence of monoamine-containing neurons in the
central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons. Acta
Physiol. Scand. 62 (Suppl. 132) 1-55.
6. Haefely, W., Kulcsár, A., Möhler, H., Pieri, L., Polc, P.,
Schaffner, R. (1975) Possible involvement of GABA
in the central actions of benzodiazepines. Adv.
Biochem. Psychopharmacol. 14. 131-151.
7. Costa, E., Guidotti, A., Mao, C.C. (1975) Evidence for
the involvement of GABA in the action of benzodiazepines: studies on rat cerebellum. Adv. Biochem.
Psychopharmacol. 14.113-130.
8. Fuxe, K., Agnati, L.F., Bolme, P., Hökfelt, T., Lidbrink.,
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(1975) The possible involvement of GABA mechanisms in the action of benzodiazepines on central
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Benzodiazepines. E. Costa, P. Greengard (Editores)
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9. Flores-Gracia, C., Nuche-Bricaire, A., Crespo-Ramírez,
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GABAA ρ receptor mechanisms in the rat amygdala
and its role in the modulation of fear and anxiety.
Psychopharmacology 212, 475-484.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado parcialmente por los donativos IN203314 y 220173 de la Dirección General de
Apoyo al Personal Académico dgapa de la Universidad Nacional Autónoma de México y del Consejo
Nacional de Ciencia y Tecnología respectivamente.
Referencias
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Neural Science and Behavior. Appleton and Lange,
Stamford, Connecticut, U.S.A.
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and Medical Aspects. (2006) Elsevirer Academic
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