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Farmacoterapia en dislipidemias Metabolismo de lipoproteínas Dislipidemia • Importancia • Objetivos generales de tratamiento • Foco: LDL Fármacos hipolipemiantes Secuestradores de ácidos biliares o Colestiramina o Colestipol o Colesevelam • Gran tamaño – cargas positivas • Mec acción pool ac biliares (FXR) Prod y pool colest Expresión receptores LDL LDL Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 18-25% +3-4% 2 semanas Secuestradores de ácidos biliares • Seguros Desventajas: • Hipertrigliceridemia • Tolerabilidad: GI – Recomendaciones • Interacciones: fármacos y vit liposolubles – Recomendaciones* Secuestradores de ácidos biliares • Colestiramina 8 – 12 g (24 g) • Colestipol 10 – 15 g (30 g) • Colesevelam 3 – 3.75 g • Presentación • Usos clínicos* Estatinas • Derivados fúngicos • Sintéticas Estatinas • Mec acción pool colesterol SREBP escindidos y van a núcleo Expresión receptores LDL LDL Estatinas • Forma activa – Prodroga • 1er paso (metabolitos) • VM variable • Excreción: predominio hepático Efecto sobre perfil lipídico • Regla de los 6 TG: 10-35% HDL: + 5-15% Estatinas Efectos no lipídicos Estatinas Efectos no lipídicos Atheroesclerosis Platelet aggregation Monocyte Adhesion Quimiotaxis Differentiation LDL oxidized Endothelial dysfunction Citotoxicity Foam cells Macrophage MMPs Smooth muscle cells activation Estatinas Efectos adversos • Más frecuentes: GI Interacciones medicamentosas Incidencia de DM Estatinas Consideraciones clínicas • • • • Administración Monitoreo Embarazo Dislipidemia – Tx combinada • Prevención primaria • Prevención secundaria Fibratos Derivados del ácido fíbrico • • • • • Clofibrato Gemfibrozil Fenofibrato Ciprofibrato Bezafibrato Fibratos • Mec acción + PPAR-α + Oxid ac grasos Apo C III Fibrato LPL Efecto antitrombótico? Apo A I Apo A II Fibratos Fibratos Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 10-20%* - 30-50% +10-20% Fibratos • • • • Bien absorbidos (comidas) VM variable: de 1 hr a 20 hrs Excreción renal predominantemente Alta unión a proteínas • Buena tolerabilidad • Efectos adversos: – – – – – GI Enzimas hepáticas Rash Mialgias Litiasis biliar • Combinación con estatinas – Gemfibrozil vs fenofibrato Fibratos • Consideraciones clínicas • HiperTG • Reducción de riesgo CV? – HDL bajo-TG altos Ezetimibe • Mec acción Ezetimibe Colesterol de QM SREBP escindidos y van a núcleo Expresión receptores LDL Inhibición dual LDL Ezetimibe • Absorbido rápidamente y metabolizado a forma activa en un 80% por glucoronidación. • Circulación enterohepática lo devuelve a lumen así que no hay gran exposición sistémica • 80% eliminado en heces, 20% orina • VM 22hrs Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 20% - 10 a 15% +2 a 4% Ezetimibe Consideraciones clínicas • Monoterapia? • Evidencia de beneficio? • En quiénes? Ácido nicotínico • Vitamina hidrosoluble • Década 1950: efecto hipolipemiante • Dosis farmacológicas – Reduce LDL, TGs, VLDL, lipoproteína-a – Aumenta HDL • Intervención farmacológica más potente para incrementar HDL • 1er hipolipemiante con datos de reducción de eventos Niacina: mecanismo de acción Reducción de lipoproteínas asociadas a Apo-B Modulación síntesis hepática TGs /secreción VLDL–LDL – – – – Procesamiento Apo-B y lípidos fundamental Inhibición no competitiva DGAT2 Aumenta degradación Apo-B Menor secreción VLDL Modulación lipólisis TG en tej graso • Receptor acoplado a Proteína G ( PUMA-G, “protein upregulated in macrophage by interferon Ɣ”; en modelos animales) – Movilización ác grasos de adipocito a hígado inhibida Niacina: mecanismo de acción Incremento Apo-A1 y HDL • Inhibición de remoción HDLs por receptor catabólico putativo a nivel hepático • Inhibición de ATP sintasa de cadena beta (endocitosis) • No afectación de mecanismo SR-B1 • Estimulación ABC-A1 Niacina: mecanismo de acción Efectos no lipídicos Efecto antioxidante y antiinflamatorio Estudios in vitro: • Reducción ROS derivadas de AII • Reducción expresión moléculas adhesión • Menor oxidación LDL Niacina Efecto sobre perfil lipídico LDL TG HDL - 10 a 15% - 20 a 30% +30 a 40% Niacina puntos básicos farmacología • Metabolizada por hígado • Excretada por riñón • IR: efecto adverso • SR: hepatotoxicidad • ER: intermedio • Perfil de efectos adversos: • • • • • Miopatía: asociación con estatinas Elevación enzimas hepáticas Aumento glicemia Aumento ácido úrico Flushing Niacina: y flushing • Producción cutánea de Pg D2 y Pg E2 • Célula blanco: cel Langerhans (D2) Se estima que entre un 25 y un 40% de los pacientes descontinuan tx por flushing Vasodilatación cutánea Inicio cara Sensación intensa de calor y picazón Extensión a tronco y extremidades De minutos a 1 hora Duración hasta de 1 hora Niacina: y flushing • Taquifilaxis para efecto PgD2 • Tolerancia desarrollada luego de 1 semana • Disminuye al dar con comidas • Disminuye con presentaciones de E.R. • AINEs • Receptor Pg D2: DP1 – Antagonista: laropiprant – Aprox 70% presenta flushing Niacina • • • • Consideraciones clínicas Dislipidemia mixta Hdl bajo Varias tomas • Evidencia no del todo consistente Otros • Orlistat • Ácidos grasos omega 3 • Inhibidores CETP
