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Dr. Carlos Antonio Rius Alonso Octubre 2007 Facultad de Química, UNAM La sustitución nucleofílica consiste en reemplazar un grupo por otro Aquí se muestra la sustitución nucleofílica sobre un carbonilo y sobre un carbono saturado. Los mecanismos son totalmente diferentes. Ocurre en varios pasos. 1.- Adición nucleofílica en el carbonilo. 2.- Trasferencia protrónica entre el oxígeno y el nitrógeno. 3.- Eliminación del ión cloruro. 4.- Pérdida del protón del oxígeno. 1 2 3 4 El mecanismo dependiendo de varios factores puede ser Sustitución Nucleofílica Unimolecular (SN1) o Sustitución NucleofÍlica Bimolecular (SN2). 1.-El grupo saliente se va primero 2.-Ataca el nucleófilo 3.-El nucleófilo ataca al mismo tiempo que se va el grupo saliente. Mecanismo SN1 1 2 Mecanismo SN2 3 Alcoholes que reaccionan rápidamente con HBr Alcohol terciario Alcohol alílico Alcohol bencílico Carbocationes estables Primer paso; formación del carbocatión Segundo paso; captura del carbocatión por el nucleófilo Bombardeo con electrones Bombardeo con electrones Carbocationes:Iones carbenium e iones carbonium Propiedad Iones Carbenium Iones Carbonium Número de uniones a el C+ Electrones en la última capa Orbitales vacios Deficiente de electrones ejemplo 3 6 si un orbital p si 5 8 no no Si analizamos los compuestos anteriormente mencionados que se obtenian por espectrometría de masas y daban cationes estables, encontramos que el primero el ion acilium la carga se delocaliza entre el O y el C. y en el caso del compuesto con nitrógeno la carga se puede localizar sobre este, estabilizandolo Esta es una mejor representación al mostrar la forma real lineal del catión Esta es una mejor representación al mostrar la forma trigonal del catión nitrógeno Es importante el tener solventes que no sean nucleofílicos y para esto se Usa SO2 líquido a -70°C Pudiendo generar carbocationes estables en soluciones podemos medir su espectro de IR y ver si existe una triple ligadura en el caso del ion acilium, el resultado es que si Análisis de IR del ión acilium y del monóxido de carbono El espectro de RMN de los protones del ión oxonium presenta los grupos metilos a campo bajo y los metilenos como si fueran de una doble ligadura Si hacemos la reacción de bromación del terbutanol en un tubo de RMN y seguimos la reacción con las señales de los protones, no detectamos el carbocatión, esto no quiere decir que no se forme, sino su formación es muy lenta pero una vez formado inmediatamente reacción con el Bromuro para dar compuesto bromado Primer etapa se forma el carbocatión Esta etapa es lenta 2ª etapa captura del carbocatión por el nucleófilo Esta etapa es rápida ¿Como podemos obtener evidencias de los mecanismos SN1 y SN2? La mayoría de los trabajos se realizaron en Inglaterra en los años ´30 por Ingold y Hughes, gracias a ellos se establecieron las bases para los estudios cinéticos y elucidación de mecanismos de reacción. En la reacción de un alcohol primario con un ión hidróxido Esta se lleva en un solo paso y la velocidad de reacción está relacionada con la concentración de los dos reactivos Mecanismo SN2 de un bromuro primario y un ión hidróxido Variación de la concentración de los reactivos en la velocidad de reacción Si mantenemos constante uno de los reactivos y variamos el segundo podemos ver que hay un cambio en la velocidad de reacción, mientras más reactivo esté presente, es más rapida la reacción. Si ahora mantenemos el segundo reactivo constante e incrementamos el primero y vemos un cambio en la velocidad de reacción, podremos decir que se trata de un mecanismo SN2 Si tenemos un haluro terciario el mecanismo irá por SN1 en dos etapas, una lenta (formación del carbocatión) y una rápida ( ataque del nucleófilo. Etapa 1 formación del carbocatión Etapa 2 reacción del carbocatión Variación de la concentración de los reactivos en la velocidad de reacción Si mantenemos constante uno de los reactivos y variamos el segundo podemos ver que hay un cambio en la velocidad de reacción, mientras más reactivo esté presente, es más rápida la reacción. Si ahora mantenemos el segundo reactivo constante e incrementamos el primero y vemos que no hay cambio en la velocidad de reacción, podremos decir que se trata de un mecanismo SN1 Podemos escoger un reactivo que reaccione por SN1 o SN2 dependiendo de la fueza del nucleófilo , en la tabla siguiente ponemos la velocidad relativa de los 5 nucleófilos, podemos ver que los 3 primeros tienen la misma velocidad de reacción y los últmos dos tienen velocidades muy diferentes. Esto es debido a que los tres primeros van por SN1 y el paso determinante es la formación del carbocation y los dos últimos van por SN2 y la velocidad dependerá del ataque del nucleófilo. Nucleofilos Velocidad 105 k/S Mecanismo SN2 Mecanismo SN1 AcO– Cl– 3.9 4.0 PhO– 3.8 HO– 74 PhS– 107 Paso determinante Paso determinante RÁPIDO ESTRUCUTRA DE LOS CARBOCATIONES La estructura de los carbocationes es planar ya que de esta forma se reducen las repulsiones y se obtiene un orbital p vacio con menor energía que si esta hibridizado en sp3 Tetrahedral Planar Orbital sp3 vacio Orbital p vacio Correcta Menor repulsión De los electrones de unión Correcta Menor repulsión De los electrones de unión Orbital sigma Orbital vacio p Hay una estabilización adicional donante de electrones del orbital sigma para el carbocation planar El carbocation del metilo no tiene las uniones sigma de la unión C-C Para estabilizar el carbocatión mediante donación de electrones. Hay una estabilización adicional donante de electrones del orbital sigma para el carbocation planar No hay estabilización adicional donante de electrones del orbital sigma para el carbocation planar Cuando tenemos un grupo saliente sobre un carbón cabeza de Puente que no puede tomar una conformación planar, su formación Implica una gran cantidad de energía adicional, por lo que no se forma. Este compuesto no reaccionaría por SN2 debido al impedimento estérico, y tampoco por SN1 debido a que no se puede formar el carbocatión planar. el carbocatión tendría que ser tetrahedral El catión alílico se encuentra estabilizado por la doble ligadura y la carga positiva se encuentra distribuida a lo largo de los tres átomos, pero se encuentra en mayor densidad sobre los carbonos terminales, por lo que aquí es donde reaccionará Catión ciclohexadienilo Unión pi delocalizada Representación de los orbitales moleculares Orbitales vacios de no Unión del catión alilo Orbitales llenos de Unión del catión alilo Al hacer reaccionar ciclohexenol con HBr solo da un producto, debido a que el intermediario formado es simétrico y no importa donde ataque el nucleófilo, dará el mismo producto. Formación del mismo producto Cuando tenemos un catión alílico no simétrico dará un catión que dependiendo donde sea atacado el producto obtenido será diferente, En este caso el mismo catión alílico se forma a partir de dos reactivos Diferentes. La regioselectividad en el ataque va a estar dada por el impedimento estérico, se obtendrá mayor proporción del producto que presente el menor impedimento estérico. El bromuro de prenilo que se utiliza como materia prima para la síntesis de terpenos se puede obtener a partir del alcohol terciario, a pesar que el catión terrciario es el más estable el nucleófilo ataca al carbono terminal, ya que la doble ligadura en realidad está delocalizada entre los 3 carbonos y el menos impedido estéricamente es el terminal. El catión benzílico es tan estable como el alílico pero no presenta la ambigüedad en el ataque. Cloruro de tritilo alcohol primario La piridina se usa como solvente en la reacción solo para atrapar el ión Cloruro formado para evitar que la reacción se vuelva ácida con el HCl formado Formación SN1 del eter tritilo Paso determinante rapido rapido Velocidad de solvólisis de cloruro de alquilos en etanol acuoso(1:1) a 44.6°C Compuesto velocidad relativa comentario Cloruro primario casi todo por SN2 Cloruro secundario ; puede ser SN1 pero no muy eficiente Cloruro secundario; muy eficiente por SN1 Cloruro alílico primario va por SN1 Catión alílico, es secundario en un extremo Catión alílico, es terciario en un extremo, compare con 2100 del un terciario simple Primario pero alílico y benzílico Hay un tipo de carbocatión el que tiene un grupo donador de electrones En el mismo átomo donde está el grupo saliente . A pesar de que es Primario y pensaríamos en una reacción SN2, como es catión está estabilizado Por el grupo electrodonador, este catión es estable y va por SN1 Ion oxonium Ion carbenium El Catión Metoximetil Este catión se puede dibujar de dos formas como el ion oxonium o como el carbenium primario Los iones carbenium primarios no se conocen en solución , menos como intermediarios aislables. La mejor comparación que podemos hacer es entre el catión isopropílico y el oxonium para ver su espectro de RMN en este segundo caso el CH2 aparece en 9.9 ppm en lugar de 13.0 ppm de un carbenium normal. El primer paso en la hidrólisis de los acetales es similar si analizamos el mecanismo de reacción por el cual se produce. Un grupo alcoxi es remplazado por agua para dar un hemicetal. Hidrólisis de acetales, primer etapa En el paso determinante de la reacción va por SN1 y se forma un ion Oxonium. Si comparamos este paso con la descomposición del cloroeter Veremos que es muy similar. Hidrólisis de acetales, el primer paso va por SN1 Es muy común hacer el siguiente error cuando se escribe el mecanismo de los acetales, protonando un alcoxi y después atacando con agua mediante una reacción SN2 y desplazando el alcoxi. La razón por la cual va por un mecanismo SN1 es que el grupo vecino metoxilo estabiliza tanto al carbocation que prefiere ir por este mecanismo. Siempre que tengamos un grupo electronegativo en el mismo carbono del que está el grupo saliente el mecanismo será por SN1 Carbocationes estables como intermediarios en reacciones SN1 TIPO DE CATIÓN alquilo Conjugado EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 terciario(bueno) secundario(no tan bueno) alílico Estabilizado por heteroátomo bencílico por oxígeno por nitrógeno Las reacciones SN2 se realizan con grupos alquilos primarios esto se debe a dos factores, que el carbocatión primario es inestable y el nucleófilo puede acercarse muy fácilmente por la parte posterior al grupo saliente ya que los hidrógenos no presentar impedimento estérico. Nucleofilo ataca por la parte posterior Una forma sencilla de formar éteres es tratando un haluro de alquilo con un alcóxido. Si el haluro de alquilo es un metilo , podemos estar seguros que va por SN2. Se requiere una base fuerte cono NaH para formar el alcóxido. Alcohol ión alcóxido eter metílico Cuando tenemos un fenol el NaOH es una base suficientemente fuerte y el fenóxido puede reaccionar con el sulfato de dimetilo (el éster dimetílico del ácido sulfúrico) . La reacción será SN2 si tenemos un nucléfilo eficiente ( en este caso el RO-) y un buen grupo saliente ( el anión sulfato) fenol Sulfato de dimetilo Eter metílico El anión Sulfato es un Buen grupo saliente Diagrama energénico de la reacción SN2 Reactivos: Nucleófilo + MeX Estado de transición Nivel energético mas Alto en el paso de la Reacción Productos ME-Un + X- Un estado de transición no es un intermediario, no se puede aislar puede regresarse a los reactivos o pasar a los productos. Las unión se están formando y rompiendo Reactivos Estado de transición Productos Las líneas punteadas indican uniones parciales, en proceso de formación o en proceso de ruptura. La carga inicial del nuclófilo se reparte entre los dos grupos. El estado de transición se representa en corchetes cuadrados. Otra forma es viendo los orbitales involucrados. Lumo homo unión sigma formándose orbital p carbono unión sigma rompiéndose nueva unión sigma Si partimos de un compuesto que tiene un carbono asimétrico, mediante una reacción SN1 se obtendría una mezcla racémica, debido a que el Intermediario es un compuesto planar, y el ataque del nucleófilo puede ser por la parte superior o inferior, dando lugar a diferentes compuestos Una forma de invertir la configuración de un centro asimétrico es introduciendo un grupo que pueda salir fácilmente y la reacción sea SN2, una forma de lograr esto es cambiando el alcohol por un derivado Tosilato, que debido a la presencia del azufre y dos oxígenos debilitan la unión C-O haciendo que esta pueda ser desplazada fácilmente por un nucleófilo Al tener un grupo que puede salir facilmente un nucleófilo puede desplazarlo mediante e un mecanismo SN2 por lo que habrá una inversión de configuración. Reacción SN2 DMF Dimetil formamida Sec butil acetato Opticamente activo Para regenerar el alcohol se hidroliza el acetato y de esta forma se obtiene una inversión de la configuración Sec butil acetato Opticamente activo Intermediario tetrahédrico Dependiendo de las condiciones de reacción podemos obtener una mezcla racémica a partir de un alcohol ópticamente activo, mediante un mecanismo SN1 o podemos obtener la inversión de la configuración si introducimos un grupo que pueda salir fácilmente mediante una reacción SN2 racemización Catión butílico secundario Sec-butanol racémico