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NUEVOS AGENTES DE NUEVAS
CLASES:
CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH
Figura 1
Ciclo de Replicación del VIH
Blanco Terapéutico y Grupo
Farmacológico
1 Entrada
•Inhibidores de la unión
gp120-CD4
•Antagonistas de coreceptores
•Inhibidores de Fusión
ADN Celular
ADN proviral no
integrado
Transcriptas
a Reversa
RNA
Genómico
RNA
Genómico
RNA
m
Coreceptor
Fusión
Gemación Viral
gp120
ADN
proviral
Integrado
Síntesis Proteica
CD
4
Mecanismos de acción de inhibidores de
fusión
JP Moore & RW Doms. PNAS, 2003; 100:10598-10602.
Vicriviroc
 SCH-C
– Uno de los primeros antagonistas CCR5 en ser descrito
– Actividad antiviral potente y excelente biodisponibilidad
– Bien tolerado
– Ocasionó una prolongación del intervalo QT dependiente de
la dosis
– Relacionado con la afinidad de SCH-C por hERG, un
canal iónico de potasio asociado con la repolarización
miocárdica
– Efecto adverso específico del compuesto y no relativo a
la clase terapéutica
Palani, A., S. Shapiro, J. W. Clader, W. J. Greenlee, K. Cox, J. Strizki, M. Endres, and B. M. Baroudy. 2001. Discovery of 4-[(Z)-(4-bromophenyl)- (ethoxyimino)methyl]-1-[(2,4-dimethyl-3pyridinyl)carbonyl]-4-methyl-1,4- bipiperidine N-oxide (SCH 351125): an orally bioavailable human CCR5 antagonist for the treatment of HIV infection. J. Med. Chem. 44:3339–3342.
Protocolo P03802: VCV vs EFV en
pacientes no tratados
 22/26 con genotipos evaluables al momento del fracaso
– 22/22 con M184V/I; 1 con M41L también
– No se encontró un patrón de mutación seleccionado de la
secuencia de la envoltura
 Se observó cambio de tropismo en 8 pacientes: 3 en
placebo; 5 en VCV
– Se detectó cambio en 6/8 al día 14: 3 en placebo; 3 en VCV
Greaves W, et al. CROI 2006. Abstract 161LB.
Vicriviroc, cont.
 Estudio Fase II: Pacientes Naïve
– 23 centros en Europa y Canadá
– 92 pacientes naïve reclutados
– Dos brazos:
– Vicriviroc en combinación con
(zidovudina/lamivudina)
– (zidovudina/lamivudina) más efavirenz
– Incremento en la incidencia de carga viral detectable en
algunos pacientes luego de varias semanas de tratamiento
– Octubre 27 de 2005 – SUSPENDIDO
Temesgen Z. The Latest in Antiretroviral Therapy. Drug News Perspect 19(8), October 2006
Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB.
S-P Press Release. http://schering plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.
ACTG 5211: ensayo de fase II con VCV
en pacientes experimentados
Estratificados por uso
de ENF y CD4+ de base
Día 14
Semana 48
< o ≥ 50 células/mm³
Placebo
(n = 28)
Pacientes experimentados
con carga para VIH-1 RNA
≥ 5000 copias/mL y virus con
tropismo único para R5 en
regimen con RTV incluido
N = 118)
VCV 5 mg una vez al día
(n = 30)
Descontinuado
VCV 10 mg una vez al día
(n = 30)
VCV 15 mg una vez al día
(n = 30)
Esquema fallido
Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.
TBO
(incluye 100-800 mg Ritonavir)
Cambio promedio en la carga viral a partir de la línea de base (log10 copias/mL)
Estudio ACTG 5211, Vicriviroc en Pacientes con Virus Trófico por CCR5
0.5
Semana 2
5mg
Semana 24
10mg
15mg
Placebo
0
-0.5
-1
-1.5
-2
Respuesta en la carga viral a la semana 24 con respecto a la línea de base (dosis de 10 y 15 mg)
Trofismo CCR5 (N=71) -1.83 log10 copias/mL
Trofismo X4/R5 (n=10) -0.77log10 copias/mL; (p=0.01)
 La disminución de la carga viral fue significativamente superior
para los tres brazos de vicriviroc en comparación con placebo P
<0.01
The Latest in Antiretroviral Therapy. Temesgen Z. Drug News Perspect 19(8), 2006.
Gulick R, Su Z, Flexner C et al. ACTG 5211: Phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc in HIV-infected treatment-experienced subjects. XVI International
AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006 (Abstr. THLB0217).
ACTG 5211: Pacientes con carga para
VIH-1 RNA < 50 copias/mL a la semana
24 y 48
 TBO con VCV + RTV-incluído, asociado con actividad antiviral
sostenida a la semana 48
Placebo
100
VCV 10 mg
VCV 15 mg
Pacientes (%)
80
60
40
40
37
27
20
27
11
7
0
semana 24
Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.
semana 48
ACTG 5211: Seguridad, tolerancia, y
tropismo durante fracaso virológico
 Incidencia de RAMs grado ¾ entre los brazos de estudio (P ≥
.6)
 10 ptes desarrollaron malignidades (4 pacientes más desde la
semana 24)
– VCV: 8 ptes (de 90 incluidos)
– Linfoma No-Hodgkin: n = 2
– Linfoma Hodgkin: n = 2
– Adenocarcinoma gástrico: n = 1
– Squamous cell carcinoma: n = 1
– Carcinoma de células basales: n = 1 – Sarcoma de Kaposi recurrente: n = 1
– Placebo: 2 pts (de 28 incluidos)
– Carcinoma de células escamosas: n = 2
 En 9 (35%) de 26 ptes con FV tomando VCV, se detectaron
virus D/M o X4
Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.
VICTOR-E1: ensayo de fase IIb de
Vicriviroc en pacientes
experimentados
Tamizaje*
(Semanas 4-6)
INTR-, INNTR-,adultos VIH
positivos, IP
experimentados con ≥ 1
mutación de TR, ≥ 1
mutación primaria para IPs,
tropismo CCR5, carga VIH1 RNA> 1000 copias/mL y
en terapia ATRV estable
(N = 116)
Semana 48
Vicriviroc 20 mg / día +
TOB con IP reforzado con RTV
Vicriviroc 30 mg/ día +
TOB con IP reforzado con RTV
Placebo +
TOB con IP reforzado con RTV
*Se requería confirmación del tropismo antes de la aleatorización.
Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.
VICTOR-E1: eficacia virológica del
Vicriviroc vs Placebo a la semana 48
Valor P
para VCV
20 mg vs
Placebo
VCV
30 mg
(n = 39)
Valor P
para VCV
30 mg vs
Placebo
Desenlaces a la semana 48
Placebo
(n = 35)
VCV
20 mg
(n = 40)
Diferencia de medias en VIH1 RNA desde línea basal,
log10 c/mL
-0.79
-1.75
.0028
-1.77
.0017
VIH-1 RNA < 50 c/mL, %
14
53
NA
53
.0002
VIH-1 RNA < 400 c/mL, %
26
60
NA
67
.0004
65
134
.04
102
.26
Diferencia de medias en
recuento LTCD4+ desde
NA, not available.
línea basal, cells/mm3
 No hubo diferencias clínicas signifcativas en las reacciones adversas
entre los brazos de VCV y plácebo
Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.
Aplaviroc GW-873140
GlaxoSmithKline
 Antagonista parcial del correceptor CCR5
– Perfil único de unión al correceptor
–Modifica la manera en la que el correceptor
se presenta al medio extracelular
– Impide la entrada del VIH sin alterar la función normal del
correceptor
Aplaviroc, cont.
 Estudio Fase IIb fue suspendido en septiembre de 2005
– Pacientes naïve
– Debido a casos de hepatotoxicidad inducida por fármacos
(elevación de AST, ALT y bilirrubina total)
– 10 casos de 282 pacientes (3,5%)
– Recibieron Aplaviroc por un promedio de 13 semanas2
– 4 casos clínicamente relevantes en pacientes naïve, en
estudios fase IIb2.
 En octubre de 2005, GSK suspendió todos los estudios de Fase III
– Se evidenció otro caso de hepatotoxicidad.
1GSK
Press Release. http://www.hivandhepatitis.com/recent/ad/102605_a.html.
W, et al. 1st International Workshop Targeting HIV Entry, Bethesda, MD. Dec 2-3, 2005, Abstract 26.
Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB.
S-P Press Release. http://schering-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.
Available in www.aidsmap.com. Last time revisted: february 2007
2 Nichols
Maraviroc UK-427,857
Pfizer
 Unión selectiva y reversible al correceptor CCR5
 No es un inductor metabólico
 IC90 contra HIV-1: ~ 2 nM
 Activo contra cepas resistentes a IP, INNTR y INTR
 Acción sinergista con enfuvirtide
Estudios con Maraviroc como Monoterapia
1007 y 1015

Pacientes infectados por HIV-1 asintomáticos

VIH con trofismo por CCR5 (determinado por Phenosense®)

Recuento de CD4 >250 cels/mm3

Carga viral >5000 copias/mL.

Pacientes naïve ó sin tratamiento por más de 8 semanas en el
momento del tamizaje

63 pacientes recibieron 10 días de tratamiento con Maraviroc y 16
recibieron placebo.

40 días de seguimiento

Los brazos de tratamiento fueron placebo o Maraviroc a dosis de 25,
100 ó 300 mg QD; ó 50, 100, 150 ó 300 mg BID
Fatkenheuer G, et al. Efficacy of short-term monotherapy with Maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nature Medicine,
2005, 11(11). 1070 – 1072.
Estudios con Maraviroc como Monoterapia
1007 y 1015
Ultimo día de dosis
0.5
Cambio de
(log10 HIV-1 copias/mL)
0.0
Dosis Maraviroc
Placebo 015
Placebo 007
25 mg QD
50 mg BID
100 mg QD
100 mg BID
150 mg BID Fast
150 mg BID Fed
300 mg QD
300 mg BID
-0.5
-1.0
-1.5
n
4
12
8
8
8
7
8
8
8
8
-2.0
Línea de base5
10
15
20
Tiempo (días)
25
30
35
40
Studio 1007/1015
MOTIVATE: Maraviroc en pacientes
experimentados con virus R5

Ensayos aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo, paralelos, de
fase IIb/III

Desenlace primario: diferencia de medias en VIH-1 RNA a la semana 24
Aleatorización 2:2:1;
Estratificado por uso de ENF y
CV < o  100,000 c/mL
Pacientes resistentes a tres clases o
experimentados en tres clases con
virus R5 y carga VIH-1 RNA ≥ 5000
copias/mL
(MOTIVATE 1: N = 601; Canadá, US)
(MOTIVATE 2: N = 475; Europe,
Australia, US)
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
Análisis interino planeado
a la semana 24
semana 48
Maraviroc 150 mg o 300 mg 2 veces/día + TBO*
(n = 426)
Maraviroc 150 mg o 300 mg/día + TBO*
(n = 414)
Placebo + TBO
(n = 209)
*Los pacientes que recibieron IP (excepto TPV) o
delavirdina, recibieron 150mg; todos los otros
recibieron 300 mg.
MOTIVATE: Maraviroc en pacientes
con virus R5 experimentados a TARV




Estudios IIb/III aleatorizados doble enmascaramiento controlados con placebo
44% fallaron en tamizaje por detección de virus X4 o mixtos.
Desenlace primario: Cambio en la media de HIV-1 RNA a semana 24
Caracteristicas de base similares en los dos estudios
Aleatorización 2:2:1
Estratificado por ENF y CV
Pacientes infectados con R5 VIH-1;
≥ 5000 copias/mL;
Estable ART o no por
≥ 4 Semanas;
Resistencia y/o ≥ 6 meses ≥ 1 ARV
de las 3 clases
o ≥ 2 PIs
MOTIVATE 1 (N = 601)
(Canada, US)
MOTIVATE 2 (N = 475)
(Europa, Australia, US)
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
Semana 24:
Análisis interino
Semana 48
Maraviroc 150 mg or 300 mg* 2 veces día + TOB†
Maraviroc 150 mg or 300 mg* /día + TOB†
Placebo + TOB†
*Pacientes recibiendo IP (diferente a TPV) o DLV recibieron
150 mg; Los otros recibieron 300 mg. †TOB: 3-6 ARVs.
MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA
< 400 copias/mL (ITT, NC = F)
100
MVC/día + TBO (n = 414)
MVC/ 2 veces día +TBO (n = 426
100
MOTIVATE 2: resultados semana 24
MOTIVATE 1: resultados, semana 48
80
80
Placebo + TBO (n = 209)
60%*
60
55%*
58%*
51%*
40
61%*
56%*
60
40
31%
20
0
22%
23%
20
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
semanas
*P < .0001 vs placebo.
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
semanas
MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA
< 50 copias/mL (ITT, NC = F)
100
MVC/día + TBO (n = 414)
MVC/ 2veces día +TBO (n = 426)
100
MOTIVATE 2: resultados semana 48
MOTIVATE 1: resultados semana 48
80
80
Placebo + TBO (n = 209)
60
60
49%*
40
42%†
47%*
40
42%*
20
25%
16%
0
46%*
41%‡
21%
20
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
semanas
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
semanas
*P < .0001 vs placebo. †P = .0006 vs placebo. ‡P = .0005 vs placebo.
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a
MOTIVATE 1: desenlaces virológicos e
inmunológicos a la semana 48
100
MVC/día + TBO (n = 232)
VIH-1 RNA < 50 copias/mL
150
Pacientes (%)
80
Diferencia de media desde LB
(cels/mm3)
Placebo + TBO (n = 118)
MVC/2 veces día +TBO (n = 235)
Cambio en recuento CD4+
+122*
+113*
100
60
40
20
49%*
47%*
42%†
42%*
25%
16%
+54
50
0
0
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
semanas
*P < .0001 vs placebo.
†P = .0006 vs placebo.
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.
0
4
Placebo MVC/día MVC 2 día
+ TBO
+ TBO
+ TBO
MOTIVATE 1 y 2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a
la semana 24 por drogas activas en TOB
Análisis combinado: MOTIVATE 1 y 2
100
90
MVC/día + TOB
Placebo + TOB
MVC/2 día + TOB
Pacientes (%)
80
70
61
60
52
50
43
40
53
55
58
43
29
30
19
18
20
9
10
3
0
n = 35
51
56
44 130 134
59
88 104
64 132 121
Número de drogas
activas en TOB
0
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
1
2
≥3
MOTIVATE 1 y 2: supresión virológica
por uso de LPV/RTV, semana 24
MVC/día + TOB
Placebo + TBO
VIH-1 RNA < 400 copias/mL
VIH-1 RNA < 50 copias/mL
96.3
100
MVC 2 día + TBO
100
87.0
60
74.1
80
60.6 59.8
60.0
40
26.0
Pacienets (%)
Pacientes (%)
80
60
0
0
23
LPV/RTV
primera vez
50
94
127
LPV/RTV
Exp/Resistentes
van der Ryst E, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB115LB.
47.9
41.7
22.0
20
27
50.0
40
20
n = 10
69.6
10
27
23
LPV/RTV
primera vez
50
94
127
LPV/RTV
Exp/Resistentes
MOTIVATE 1 y2:
CV < 400 copias/mL (ITT, NC = F)
Placebo + TOB (n = 209)
100
MOTIVATE 1
90
90
80
80
70
P < .0001*
60.4%
54.7%
60
50
40
P < .0001*
31.4%
30
Pacientes (%)
Pacientes (%)
100
MVC/día + TOB (n = 414)
70
50
61.3%
55.5%
P < .0001*
30
10
10
0
0
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
P < .0001*
40
20
* Valor P vs placebo en semana 24.
MOTIVATE 2
60
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (semanas)
MVC 2 día + TOB (n = 426)
23.1%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (semanas)
MOTIVATE 1 y2:
CV < 50 copias/mL (ITT, NC = F)
Placebo + TOB (n = 209)
100
MOTIVATE 1
90
90
80
80
70
70
60
P < .0001*
50
48.5%
42.2%
40
P = .0006*
30
24.6%
20
Pctientes (%)
Pacientes (%)
100
MVC QD + TOB (n = 414)
50
40
30
0
0
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
P < .0001*
45.6%
40.8%
P = .0005*
20.9%
20
10
* Valor P vs placebo en semana 24.
MOTIVATE 2
60
10
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (Semanas)
MVC 2 día + TOB (n = 426)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (Semanas)
Pacientes (%)
MOTIVATE 1 y 2: CV < 50 c/mL en
Semana 24 por Numero de ARV
activos en OBR
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Placebo + TOB
MVC día + TOB
MVC 2 día + TOB
Análisis combinado MOTIVATE 1 y 2
52 53
61 58
55
43 43
29
19
18
3
n = 35 51 56
0
Número de ARV activos en OBR
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
9
44 130 134
59 88 104
64 132 121
1
2
≥3
MOTIVATE 1 y 2: Cambio en conteo de
CD4+ por Tropismo en el tiempo de
fracaso
MOTIVATE 1 y 2: Cambio en la media del conteo de CD4 de pacientes
de base con fracaso de tratamiento
Resultado Tropismo
Basal  Fracaso tratamiento
Placebo + TBO
(n = 209)
MVC/día + TBO
(n= 414)
MVC 2 /día + TBO
(n = 426)
Todos los fracasos terapéuticos
+14
(n = 97)
+49
(n = 68)
+71
(n = 77)
R5  R5
+15
(n = 80)
+61
(n = 18)
+138
(n = 17)
R5  D/M or X4
+67
(n = 4)
+37
(n = 31)
+56
(n = 32)



~ 8% de pacientes presentaron cambio de tropismo entre los periodos de tamizaje y
linea basal.
Pacientes con fracaso: Desviación en el tropismo más común entre Maraviroc Vs
Placebo
En grupo Maraviroc 2/3 tenían tropismo dual o CXR4 al momento del fracaso
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
MOTIVATE 1 y 2: Eventos Adversos y
Resistencia
 Incidencia similar de eventos adversos en ambos brazos
 Incidencia baja Similar de hepatoxicidad en ambos brazos
 Linfoma diagnosticado: 3 Maraviroc Vs 2 Placebo
 Resistencia
 Mutaciones en asa V3 en pacientes con fracaso en grupo
maraviroc con virus R5
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
Tropismo de línea de base y
progresión de la enfermedad

Tropismo medido en 313 pacientes no tratados en la cohorte CPCRA t
– 90% tenían virus R5 trópico; 10% tenían virus dual
Tiempo significativamente menor hasta el desenlace combinado de recuento de CD4+
< 350 cels/mm3, inicio de terapia o muerte, entre pacientes con virus dual
Proporción con el evento

100
R5
D/M
80
60
40
Logrank = 7.4
P = .007
20
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53 56 60 64 68 72 76 80 84 88
Months
Goetz MB, et al. ICAAC 2007. Abstract 1027.
MOTIVATE 1: eventos adversos
similares a Placebo
MCV/día + TOB
(n = 232)
MVC/ 2 veces día
+ TOB
(n = 235)
TOB solo
(n = 118)
168
169
64
Terapia descontinuada por RAMs, %
6
5
6
RAM,* %
90
92
86
 Grado 3
17
23
25
 Grado 4
9
10
7
 Evento adverso serio
14
17
16
11 (5)
12 (5)
6 (5)
1
2
1
Evento adverso
Exposición total, paciente-año
Eventos categoría C CDC,* n (%)
Muertes,† %
*No ajustado por duración de exposición; incluye todos los pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de
la droga de estudio.
†No hubo muertes atribuidas al uso de la droga de estudio.
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.
MOTIVATE 1/2: Desenlaces a la
semana 24 basados en tropismo
De 1042 ptes con virus R5 virus en el tamizaje, 83 (8%) tenían virus dual detectado al
ingreso al estudio

— Correlacionado con bajo recuento de CD4+ y CV levemente alta en el tamizaje
Pacientes con virus dual de base tenían desenlaces virológicos inferiores a la semana
24

Pacientes (%) que llegaron a
VIH-1 RNA <50 copias/mL
100
90
80
70
90
80
Resultado de tropismo de base
dual
R5
60
70
60
54
50 50
50
50
40
40
30
20
27
18
26
18
25
15
30
20
10
0
N=
10
17 33 33
187 362 377
Van der Ryst, et al. ICAAC 2007 Abstract H-715.
5
8
Diferencia de medias en recuento
de CD4+ desde línea de base, en la
definición de fracaso por protocolo
, cells/mm3
— Definición de fracaso por protocolo: VIH-1 RNA > 500 copias/mL.
100
TOB solo
MVC/día + TOB
MVC 2 día + TOB
19
0
MOTIVATE: tiempo a fracaso y
reversión del tropismo

Dos tercios de los pacientes en fracaso con MVC tenían virus X4 en el
fracaso

Tiempo más corto a fracaso con MVC (por ~ 30 días) en pacientes con virus
dual o X4 vs los que fallaron con virus R5

Después de suspender MVC, remergieron los virus R5
– En 44 pacientes recibiendo MVC con virus dual o X4 durante el fracaso y con datos
de seguimiento obtenidos sin droga, 30 (68%) tenían re emergencia de virus R5
– En aquellos con virus dual o X4 en la última visita, la duración del seguimiento sin
droga fue más corta que en esos con reversión a R5 (mediana: 16 vs 203 días)
– 30 (97%) de los 31 recibiendo MVC en quienes se obtuvieron datos más de un
mes después del fracaso, revirtieron a virus R5
Van der Ryst E, et al. ICAAC 2007. Abstract H-715.
MOTIVATE 1 y 2: eventos adversos y
resistencia
 Incidencia similar de RAMs en MCV y placebo
– Incidencia baja similar de hepatotoxicidad en MCV y
placebo
– Se detectó malignidad en 6 pacientes del grupo MCV y en 5
del grupo placebo
 17% de pacientes recibiendo maraviroc, tuvieron falla
virológica
– 64% de fracasos con maraviroc tenían virus dual al
momento del fracaso
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB.
Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
clinicaloptions.com/hiv
El origen de los virus X4 y dual al
momento del fracaso parece ser por
reservorios pretratamiento
 Análisis clonal de 20 ptes (16 MVC, 4 placebo) para determinar el origen
de la emergencia de virus X4 y dual durante la terapia
– Se uso ensayo de tropismo al correceptor fenotípico para determinar
tropismo en clones tomados al azar (192 BL, 48 en tratamiento)
 La mayoría de sujetos analizados (14/20) tenían virus X4 y dual al
momento del fracaso que correspondían con virus X4 y dual antes del
tratamiento
– El origen de los virus X4 y dual durante el tratamiento, no fue
diferente entre los pacientes en MVC y placebo
– Se observaron cambios en el tropismo incluso en la ausencia de
fracaso terapéutico
Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.
clinicaloptions.com/hiv
El origen de los virus X4 y dual al
momento del fracaso parece ser por
reservorios pretratamiento
 Para los 6 pacientes estudiados restantes, el análisis
filogenético mostró secuencias virales de clones X4 y D/M
en tratamiento que eran diferentes de los clones R5 pretratamiento.
– No podían ser virus R5 que cambiaron coreceptores bajo la
presión del MVC
– Estos clones en tratamiento se diferenciaban de los pretratamiento en las locaciones 7-17 en la locación 35 del asa
V3 de la envoltura viral
– Estos datos sugieren que D/M o X4 emergieron de virus
prexistentes y no de cambio de coreceptores
Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.
clinicaloptions.com/hiv
Emergencia de virus dual en la terapia
antagonista de CCR5
Falla
Inicio
terapia
R5
R5
0
R5
dual
X4
Clón no funcional
Para
terapia
dual dual dual
dual
dual
100
200
dual
R5
R5
300
Tiempo desde la primera administración (días)

Análisis clonal y filogenético de
20 ptes (16 MVC, 4 placebo)
sugiere virus dual
predominantemente por
población preexistente
Las implicaciones clínicas estan por
Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56. definirse
clinicaloptions.com/hiv

Maraviroc
Estudio 1026
Maraviroc (UK-427,857) en Pacientes Naïve, Aleatorizado
Maraviroc (300 mg QD) + CBV*
N=1071
Maraviroc (300 mg BID) + CBV*
EFV + CBV*
Criterios de Inclusión

Pacientes naïve ≥16 años

Virus CCR5

No evidencia de virus CXCR4

No evidencia de resistencia a EFV, AZT o 3TC

HIV ARN >2000 c/ml
Maraviroc
Estudio 1026
 Resultados: Análisis Interino
– El brazo de Maraviroc 300 mg/día falló en
demostrar no inferioridad con respecto a EFV
–Este brazo fue descontinuado
–La recomendación fue ofrecer MVC 300 mg
2 veces día, a etiqueta abierta a los
pacientes con respuesta virológica en el
brazo de MVC 300 mg/día.
Tressler R, Maraviroc Clinical Overview. XVI International AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006. Oral Presentation
MERIT: MVC vs EFV en pacientes no
tratados
Estratificado por VIH-1 RNA
< or 100,000 copias/mL y por
hemisferio norte o su
Pacientes no tratados con
virus R5 y CV  2000
copias/mL
(N = 740)
Desenlace priario a la semana
48
Semana
96
MVC 300 mg 2 veces/día + ZDV/3TC
(n = 360)
EFV 600 mg / día + ZDV/3TC
(n = 361)
El brazo de MVC 300-mg/día fue suspendido por no demostrar no inferioridad ante efavirenz en el final o
fase IIb (semana 16)

Margen riguroso de no inferioridad: -10% para el límite más bajo de IC 97.5%
a una cola
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
MERIT: pacientes con VIH-1 RNA
< 400 y < 50 c/mL a la semana 48 (ITT)
Pacientes (%)
100
VIH-1 RNA < 400 copias/mL
80
73.1%
60
70.6%
40
20
0
80
69.3%
60
65.3%
40
20
0
0 24 8

MVC (n = 360)
100
VIH-1 RNA < 50 copias/mL
Pacientes (%)
EFV (n = 361)
16 24 32
semanas
40
48
0 24 8
16 24 32
semanas
MVC no fue inferior a EFV solo por desenlace de < 400 copias/mL
 Limite inferior del IC 97.5% para VIH-1 RNA < 50 copias/mL = -10.9%
(se necesitaba -10% para no inferioridad)

Mayor aumento de CD4+ en ptes con MVC vs EFV (+170 vs +144
cels/mm3)
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
40
48
MERIT: Pacientes con VIH-1 RNA
< 50 c/mL en análisis pre-especificado
Pacientes (%)
90
80
71.6 69.6
70
MVC
90
80
66.6
59.6
60
50
40
20
10
0
0
150
156
VIH-1 RNA de base VIH-1 RNA de base
< 100,000
≥ 100,000
copias/mL
copias/mL
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
71.0
62.1
40
20
10
204
MVC
60
50
30
211
67.8 68.0
70
30
n=
EFV
100
Pacientes (%)
EFV
100
n=
199
194
Hemisferio norte
162
166
Hemisferio sur
MERIT: Descontinuados
 EFV descontinuados (25.2%)
– Eventos adversos: 13.6%
– Eficacia: 4.2%
– Retiro consentido o perdida en el seguimiento: 5.0%
 MVC descontinuados (26.9%)
– Eventos adversos: 4.2%
– Eficacia: 11.9%
– Retiro consentido o perdida en el seguimiento : 6.9%
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
MERIT: análisis de seguridad, semana 48
 Tasas totales de RAMs y RAMs severos, similares en
ambos brazos
RAMs: todas las causas y severidades, n
(%)
EFV
(n = 361)
MVC
(n = 360)
Pacientes con RAMs
340 (94.2)
331 (91.9)
Pacientes con RAM grado 3
66 (18.3)
51 (14.2)
Pacientes con RAM grado 4
24 (6.6)
22 (6.1)
Pacientes con RAM severo
46 (12.7)
41 (11.3)
Pacientes con Ram categoria C
12 (3.3)
6 (1.7)
Malignidades
16 (4.4)
10 (2.8)
Muertes
1 (< 1.0)
1 (< 1.0)
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.