Download receptor de gh (ghr) - Mi portal

Hormana de crecimiento:
síntesis y transducción de señal
Antonio Jesús Crespillo Alguacil
Nuria González Cabrero
SECRECIÓN DE GH
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Hormona de crecimiento
¿Dónde actúa?
Características
Síntesis de GH
GHRH Y GHRHR
Secreción a la sangre: GHBP
SECRECIÓN DE GH
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Hormona de crecimiento
¿Dónde actúa?
Características
Síntesis de GH
GHRH Y GHRHR
Secreción a la sangre: GHBP
HORMONA DE CRECIMIENTO
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Metabolismo lipídico
Metabolismo carbohidratos
Acción indirecta: crecimiento
Insulina
Otros
SECRECIÓN DE GH
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Hormona de crecimiento
¿Dónde actúa?
Características
Síntesis de GH
GHRH Y GHRHR
Secreción a la sangre: GHBP
¿DÓNDE ACTÚA?
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Hígado
Huesos
Músculos
Riñones
SNC:
– Apetito
– Memoria
– sueño
SECRECIÓN DE GH
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Hormona de crecimiento
¿Dónde actúa?
Características
Síntesis de GH
GHRH Y GHRHR
Secreción a la sangre: GHBP
CARACTERÍSTICAS
• Familia multigénica: GH1, CSH-1, CSH1,
GH2 y CSH2. CSHP es un pseudogen
• Brazo largo del cromosoma 17
• 217 aminoácidos que se excinde en una de
191
• Masa molecular aproximada
de 22.000 Daltons
SECRECIÓN DE GH
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Hormona de crecimiento
¿Dónde actúa?
Características
Síntesis de GH
GHRH Y GHRHR
Secreción a la sangre: GHBP
SÍNTESIS DE GH
• Hormona liberadora de
GH (GHRH)
• Inhibida por la
somatostanina, IGF-I
• Durante el sueño
• Discontinua con 5-8
picos específicos para
cada sexo: (6-14 ; 1372 µg/ml)
SÍNTESIS DE GH
• Hormona liberadora de
GH (GHRH)
• Inhibida por la
somatostanina, IGF-I
• Durante el sueño
• Discontinua con 5-8
picos específicos para
cada sexo: (6-14 ; 1372 µg/ml)
SECRECIÓN DE GH
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Hormona de crecimiento
¿Dónde actúa?
Características
Síntesis de GH
GHRH Y GHRHR
Secreción a la sangre: GHBP
GHRH Y GHRHR
• Hipófisis anterior
• GHRHR:
– 7 TM
– Sin actividad enzimática
– Se asocia con proteínas Gα
GHRH Y GHRHR
• Transducción:
– Activación de AC:
• Activación de
PKA
– Activación de PLC:
• Aumento
citosólico de Ca2+
SECRECIÓN DE GH
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Hormona de crecimiento
¿Dónde actúa?
Características
Síntesis de GH
GHRH Y GHRHR
Secreción a la sangre: GHBP
SECRECIÓN A LA SANGRE: GHBP
• Unión a GHBP:
– Alta afinidad por GH
– Baja afinidad por GH
• Dominio aminoterminal común
con GHR
• Reconoce dos sitios de
unión de GH:
– GH:GHBP proporción 1:1
– GH:GHR proporción 2:1
SECRECIÓN A LA SANGRE: GHBP
• Función:
–
–
–
–
–
Circularización de GH
Competencia con GHRs
Reservorio/amortiguación
Prolongación de vida media de GH
¿Formación de heterodímeros con GHR?
RECEPTOR DE GH (GHR)
• Gen que codifica el GHR
• Isoformas del receptor
• Transducción de señal
RECEPTOR DE GH (GHR)
• Gen que codifica el GHR
• Isoformas del receptor
• Transducción de señal
GEN DE GHR
• Gen en el cr 5 de humanos
• Con 9 exones:
–
–
–
–
Exón 2 codifica el péptido señal
Exones 3 – 7 codifican dominio extracelular
Exón 8 codifica el dominio transmenbrana
Exones 9 – 10 codifican el dominio intracelular,
además de codificar la GHBP
RECEPTOR DE GH (GHR)
• Gen que codifica el GHR
• Isoformas del receptor
• Transducción de señal
ISOFORMAS DE GHR
• GHR
• GHRd3
2
3
4
5
6
7
8
9
10
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Delección parcial o totalmente del exón 3
• GHR-tr
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Delección parcial o totalmente del exón 9
GHR
• Es el receptor en su forma completa
• De la clase I de las
citoquinas/hematopoyetinas
• Región BOX1: secuencia rica en
prolina esencial para la transducción
• Dimerización de heterodímeros u
homodímeros para la trasnducción de
señal.
GH Y GHR
GHRd3
• Encontrada por primera vez en
la placenta
• Delección del exón 3 total o
parcialmente
• Polimorfismo en la población
GHR-tr
• Isoforma truncada del GHR
• Misma afinidad por la Gh que el receptor
normal
• Existen dos clases según la zona
deleccionada a nivel del exón 9:
– GHR-tr (1-277): exón totalmente eliminado
– GHR-tr (1-279): exón sin las primeras 26 pb
• Distribución en los tejidos heterogénea
• Sin capacidad de generar transducción de
señal
RECEPTOR DE GH (GHR)
• Gen que codifica el GHR
• Isoformas del receptor
• Transducción de señal
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
• Rutas activadas por la GH
GH - GHR
Activación directa
STATs
MAPK
IRS
Activación indirecta
IGF-1
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
IGF-1
• Estructura similar a la insulina
• 70 aminoácidos, peso molecular
de 7649 Daltons
Precursor de la
• A y B, conectados por puentes
insulina
disulfuro, y otro C con 12 aminoácidos
• Unión de baja afinidad al
receptor de la insulina
• Función principal: proliferación
del tejido óseo y cartilaginoso
IGF-1
SINDROME
DE LARON
SINDROME DE LARON
• Herencia autosómica recesiva
• Retraso en el crecimiento muy severo,
obesidad, trastornos del sueño,
mandíbulas pequeñas y frente
prominente entre otros
• Producto de defectos en
el receptor de GH
SINDROME DE LARON
• Más de 30 alteraciones distintas
• Las más comunes en los exones 2, 7, 8, 9 y
10:
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Transcrito
primario de GHR
• GH normal o aumentado
• IFG-1 e IGFBP3 disminuidos
• Solo en caso de alteraciones en el exón 8 y
9 se detecta por anormales concentraciones
de GHBP