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CONTROL GENETICO DEL CRECIMIENTO
Primus E Mullis
European Journal of Endocrinology (2005) 152 11–31
Preparado por Dra. Marcela Soto (1)
La aplicación de técnicas de biología molecular ha hecho posible responder
preguntas acerca de la producción y acción hormonal y la caracterización del receptor de
algunas moléculas que inician la respuesta a hormonas. A continuación analizaremos
aspectos del desarrollo de la hipófisis, diferentes componentes y alteraciones genéticas del
eje de la hormona del crecimiento (GH) y su relación con factores del crecimiento y
sistemas reguladores que juegan un papel importante en el crecimiento, normal como
anormal.

Desarrollo de la hipófisis y su impacto sobre las deficiencias hormonales
El modelo embriológico propuesto para el desarrollo de las células hipofisiarias
plantea 2 orígenes:
1.- A partir de las células epiteliales del saco de Rathke (evaginación del estomodeo por
delante de la membrana bucofaríngea) de donde derivan todos los linajes de la pituitaria
anterior e intermedia.
2.- Una prolongación del diencéfalo que es el infundíbulo. El infundíbulo da origen a la
neurohipófisis.
La formación de la hipófisis involucra factores para modelamiento temprano y
organogénesis, para el control de la proliferación celular y para diferenciación de linajes
individuales. Las deficiencias hormonales combinadas de la hipófisis se asocian con
mutaciones de factores de transcripción que controlan la organogénesis de múltiples
linajes celulares, y las deficiencias hormonales aisladas se asocian a alteraciones de
factores de transcripción que controlan tardíamente la diferenciación celular.
Factores de transcripción de importancia clínica
Prop 1: Inicialmente expresado en el saco dorsal. Desarrolla la pituitaria anterior donde
aparecerán los somatolactotropos y tirotropos. La mutación de este factor
transcripcional se asocia a deficiencias hormonales combinadas severas de la hipófisis
en humanos; sin embargo existen diferentes alteraciones de fenotipo clínico variable.
Además, Prop 1 es necesario para la expresión de Pit1 (o factor de transcripción
pituitaria- específico 1).
Isl 1 y GATA 2: Participan en la diferenciación de la pituitaria anterior donde
aparecerán gonadotrofos y corticotrofos
HESX1: Gen represor transcripcional implicado en la displasia septo óptica a menudo
asociado al Sd. de Morsier (hipoplasia del nervio óptico, defectos de la línea media,
agenesia del cuerpo calloso e hipoplasia pituitaria con el consecuente
panhipopituitarismo). Las alteraciones del gen son de fenotipo variable y de penetrancia
incompleta.
PIT 1: Forma parte de la familia de homeoproteínas POU, con un rol importante en
algunos puntos del desarrollo embriológico de la pituitaria. Los genes blanco del PIT 1
incluyen células para síntesis de GH, PRL y TSH; el defecto produce deficiencia total
de GH y PRL y una secreción insuficiente de TSH.
1: Becaria de Pediatría, Universidad de Chile, Facultad de Medicina, Depto. Pediatría y Cirugía
Infantil, Unidad de Endocrinología; Hospital de Niños Dr. Roberto del Río
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LHX 3: Actúa sinergicamente con PIT 1 activando genes que controlan la
diferenciación pituitaria. Mutaciones de este gen se asocian con retardo del crecimiento
y deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias excepto para ACTH; físicamente los
pacientes tienen además limitación en la rotación de la cabeza por una columna
cervical rígida. En algunos pacientes también se describe hipoplasia pituitaria.
LHX 4: Mutaciones de este gen resultan en un fenotipo de talla baja por deficiencia
aislada de GH, defectos en la pituitaria, en la silla turca y en la base del cráneo.
SOX 3: Gen codificador de proteínas transportadoras, se ubica en el cromosoma X y ha
sido asociado al hipopituitarismo ligado al X. Su fenotipo en humanos es retardo
mental, anomalías faciales y deficiencia asilada de GH (la estatura final de los pacientes
sin tratamiento es de 1,35 a 1,59m).

DIFERENTES COMPONENTES DEL EJE GH
Este eje es regulado por dos péptidos hipotalámicos, uno estimulatorio (GHRH) y
otro inhibitorio (GHIF).Las células del epitelio anterior hipofisiario poseen receptores
para ambos factores. GH se secreta en pulsos y llega al hígado y otros órganos blancos.
En el hígado se secreta IGF1, factor estimulante del crecimiento cuyo principal órgano
blanco es la metáfisis ósea, donde actúa sobre crecimiento lineal y de condrocitos.

ALTERACIONES GENÉTICAS Y CORRELACIÓN CLÍNICA
Una superfamilia de 5 genes: GH1, CSHP (chorionic somatomammotropin
pseudogene), CSH-1 (chorionic somatomammotropin gene), CSH1, GH2, CSH2 forma
un cluster de genes ubicados en el brazo largo del cromosoma 17. Excepto CSHP, cada
uno de los cuales codifica para una proteína de 217 aminoácidos (pro- hormona) que es
clivada hacia GH madura con 191 aminoácidos y una masa molecular de 22 Kd.
El receptor de GH (GHR), es un receptor transmembrana miembro de una
superfamilia de receptores citokinas. Tiene un duplicado soluble circulante que
corresponde al dominio extracelular y tiene la capacidad de unirse a GH, por lo tanto
GHBP proviene de la porción extracelular de GHR.
La codificación del gen de GHR fue caracterizada en 1989. Está compuesto por 9
exones (numerados del 2-10): exon 2: secreción de señal péptida, exones 3-7: dominio
extracelular, exon 8: dominio transmembrana y exones 9-10: dominio citoplasmático.
Fisiológicamente la acción biológica de GH es mediada a través de la activación de
GHR. Cada molécula de GH tiene 2 sitios de unión altamente específicos (asegurando
la unión de GH a GHR). Con la unión de la hormona a su receptor se forma un dímero
que es el primer paso y evento clave en la activación posterior de células blanco.
Posteriormente ocurre fosforilación de proteínas (JAK2 y STAT5) que tiene un rol
importante en la activación de procesos que resultan finalmente en la transcripción
génica.
De este modo, el mecanismo propuesto de acción GH es el siguiente:
1. Unión de GH a su receptor (porción extracelular)
2. Acercamiento de moléculas JACK 2 a la proximidad de cola citoplasmática con
fosforilación cruzada de ellas
3. Llegada de STAT 5
4. Fosforilación de STAT 5 por JAK 2
5. Traslocación de STAT 5 P al núcleo
6. Activación de genes responsables de los efectos biológicos de GH
1: Becaria de Pediatría, Universidad de Chile, Facultad de Medicina, Depto. Pediatría y Cirugía
Infantil, Unidad de Endocrinología; Hospital de Niños Dr. Roberto del Río
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TRASTORNOS AISLADOS DE GH
Deficiencia aislada de GH (IGHD) familiar:
La talla baja por déficit de GH ocurre de 1:4000 a 1:10.000 pacientes; muchos casos
son esporádicos, asociado a insultos del SNC ya sean ambientales o anomalías del
desarrollo. Existe evidencia de un pariente de primer grado afectado en el 3 a 30% de
los casos lo que sugiere una etiología genética.
Se describen al menos 4 desordenes mendelianos asociados:
1. IGHD Tipo 1a: autosómico recesivo
2. IGHD Tipo 1b: autosómico recesivo
3. IGHD Tipo 2: autosómico dominante
4. IGHD Tipo 3: ligado al cromosoma X
Deficiencia IGF1 (IGFD) v/s insensibilidad GH:
Dado el rol primordial que cumple IGF-1 en el crecimiento mediado por GH se
considera la deficiencia de GH homologable con la deficiencia de IGF 1. La deficiencia
de IGF-1 puede desarrollarse por alteración a cualquier nivel del eje GHRH-GH-IGF.
El déficit de GH se caracteriza por ausencia o disminución de nivel GH en la
circulación mientras que el déficit de IGF de caracteriza por el nivel normal o alto de
GH en la circulación. Estudios muestran que 25% de los niños evaluados por talla baja
tienen nivel de IGF 1 anormalmente bajo y alto nivel de GH en la circulación.
IGFD:
Se han identificado 3 clases de defectos moleculares:
1.- Síndrome de insensibilidad GH (GHIS), por mutación del gen GHR. (Síndrome de
Laron)
2.- Defectos genéticos que afectan el camino de la señal de GH.
3.- Deleciones o mutaciones en el gen mismo de IGF 1.
Además se ha propuesto el concepto de variantes GH disfuncionales y bioinactividad de moléculas GH.
Síndrome de bio-inactividad de GH
Los niños tienen talla baja y fenotipo semejante a IGHD, pero con un nivel basal
normal o elevado de GH en combinación con baja concentración de IGF-1 la cual se
incrementa luego del tratamiento con GH exógena.
Insensibilidad a GH y defectos en el gen GHR
GHIS: Tipo poco frecuente de insensibilidad a GH (autosómica recesiva) con fenotipo
característico de talla baja, concentración sérica disminuida de IGF1 y altos niveles
circulantes de GH. El diagnóstico de GHIS se confirma por la falta de respuesta a la
administración exógena de GH (sin elevación significativa de nivel de IGF o IGFBP3)
El estudio genético de este síndrome ha mostrado una gran variedad a nivel de
alteraciones en biología molecular (más de 50 mutaciones diferentes).Pacientes con
formas atípicas de GHIS tienen actividad ligante a GH detectable en plasma (asociado a
GHIS completo o parcial).
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El análisis molecular de GHIS (fenotipo completo) muestra una mutación en
dominio exoplásmico de GHR (exones 2-7) lo que impide la unión de GH al receptor y
además impide la dimerización del receptor.
Otros fenotipos en estos pacientes pueden explicarse por:
- Mutaciones sin sentido de GHR
- Defectos cuantitativos en RNA mensajero de GHR (secundarios a mutación en el
promotor de GHR o a una maduración anormal de RNA mensajero).
- Concentración sérica de GHPB disminuida causado por un defecto genético en los
exones 2-7 de GHR
Existen casos severos de defectos de GHR asociados con niveles normales o
elevados de GHBP en pacientes con mutaciones que involucran a los dominios
extracelular, transmembrana o intracelular. Duquesnoy et al proponen que los
individuos que presentan mutación específica (salto completo de exon 8) producen
proteína GHR mutada a la cual faltan sus dominios transmembrana e intracelular. Los
autores predicen que esta proteína mutada podría no estar anclada en la membrana
celular y podría ser medida en la circulación como GHBP, explicando el fenotipo de
resistencia severa a GH asociado a nivel elevado de GHBP circulante.
Existe evidencia de anormalidades en la señal intracelular del receptor de GHR,
distal al dominio intracelular, pero proximales a la síntesis de IGF 1 que también ser
causa de GHIS (mutaciones en STAT o alteración en las proteínas kinasas). Solo un 5%
de los pacientes con talla baja son secundarios a mutaciones del gen de GHR, por lo
tanto estas debieran ser consideradas cuando se han descartado otras causas para talla
baja
DEFECTOS PRIMARIOS EN IGF-1
1. Síntesis de IGF-1
2. Resistencia IGF-1
3. Transporte/clearance IGF-1
Síntesis de IGF 1:
Un paciente de 15 años con antecedente de RCIU severo y retardo de crecimiento
post natal, defecto sensorio-neural, retardo mental e hiperactividad es homocigoto para
deleción de exones 4 y 5 de gen IGF1 y el tratamiento por un año con IGF 1 logró una
velocidad de crecimiento de 7,8cm/año y niveles normales de GH así como
normalización de sensibilidad a la insulina. Existe cada vez más evidencia que IGF1
puede ser un determinante mayor de crecimiento fetal.
Resistencia IGF 1:
Ratones sin receptor para IGF1 presentaron talla de nacimiento correspondiente al 45%
del valor normal. Alteraciones génicas específicas en el dominio del receptor de IGF1
resultan en niveles séricos elevados de GH y de IGF1, lo que refleja resistencia severa a
IGF1.
IGF 1 transporte/ clearance:
Un exceso de IGFBP puede competir para unirse al receptor de IGF1 y de esta manera
disminuir la acción de IGF1. Además para lograr una funcionalidad normal, es
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necesario mantener en circulación un nivel adecuado de complejo ternario (subunidad
ácido lábil-IGFBP-IGF)
BIOLOGÍA CELULAR Y DEFECTOS POST GENÓMICOS
Hasta el momento ha sido ampliamente analizado las alteraciones del DNA/RNA y
las señales intracelulares que se asocian a deficiencias en la función de la GH..
Sin embargo aún si existe indemnidad a este nivel es posible que se presenten
alteraciones a nivel post genómico ya que debemos considerar que los productos
proteicos de los genes deben ser procesados, almacenados y transportados en organelos
vesiculares o tubulares existentes en las células (Complejo de Golgi, Retículo
Endoplásmico).
Podemos concluir que cualquier alteración a este nivel puede provocar defectos en
la función de GH que aún no han sido estudiadas.
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