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USOS ACTUALES DE LOS
POLIMORFISMOS DEL DNA
AUTORAS:
DRA. MARÍA TERESA AMOR ORUÑA
DRA. MARÍA TERESA LEMUS VALDÉS
DRA. ALICIA MARTÍNEZ DE SANTELICES CUERVO
[email protected]
RESUMEN
SE HIZO UNA REVISIÓN DE LOS HECHOS Y
DESCUBRIMIENTOS CIENTÍFICOS QUE DIERON
LUGAR A LAS ACTUALES TÉCNICAS DE ESTUDIO
BASADAS EN LOS POLIMORFISMOS DEL DNA .
SE DESCRIBIERON LAS DIFERENTES ETAPAS POR
LAS QUE TRANSITARON ESTOS DESCUBRIMIENTOS
Y SUS APLICACIONES PRÁCTICAS.
SE DESCRIBIERON LAS CIENCIAS QUE
ACTUALMENTE USAN ESTAS TÉCNICAS, SUS
APLICACIONES ESPECÍFICAS Y SE PLANTEAN LAS
PRINCIPALES PERSPECTIVAS QUE SE PREVEEN EN
ESTE CAMPO EN UN FUTURO.
OBJETIVOS
1-CONTRIBUIR AL CONOCIMIENTO DE LAS
PRINCIPALES ETAPAS POR LAS QUE HA
TRANSCURRIDO EL ESTUDIO DE LOS
POLIMORFISMOS DEL DNA
2-EVIDENCIAR EL CRECIENTE NÚMERO DE
DISCIPLINAS QUE UTILIZAN MÉTODOS
INVESTIGATIVOS RELACIONADOS CON LOS
POLIMORFISMOS DEL DNA
VARIABILIDAD GENÉTICA
SON EN ÚLTIMA INSTANCIA LAS VARIACIONES
DEL DNA LAS QUE ORIGINAN VARIACIONES
ENTRE UN INDIVIDUO Y OTRO Y SON LAS
VARIACIONES ENTRE INDIVIDUOS QUE
COMPARTEN UN MISMO AMBIENTE LAS QUE
ORIGINAN LAS
DIFERENCIAS
ENTRE LAS
POBLACIONES
GENOMA
INDIVIDUO
POBLACIONES
POLIMORFISMO GENÉTICO
CONCEPTO CLÁSICO: PRESENCIA DE
VARIOS ALELOS EN UN LOCUS DE LOS
QUE AL MENOS DOS APARECEN CON
UNA FRECUENCIA MAYOR DEL 1%
SU PRINCIPAL USO DURANTE AÑOS FUE
COMO MARCADORES GENÉTICOS
BREVE RESEÑA HISTÓRICA
1890: LANSDTEINER DESCUBRE EL SISTEMA
DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO
1918: LUDWIG Y HANKA HIRSZFELD: PRIMER
ESTUDIO POBLACIONAL CON SISTEMA DE
GRUPOS SANGUÍNEOS ABO
FÉLIX BERSTEIN: CONCEPTOS DE
CODOMINANCIA Y ALELOS MÚLTIPLES
1938: PETER GORER DESCRIBE LOS ANTÍGENOS
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
1953: WATSON Y CRICK PROPONEN EL MODELO
DE ESTRUCTURA DEL DNA
1958: JEAN DAUSSET DESCUBRE LOS
ANTÍGENOS HLA (ANTÍGENOS DE LOS
LEUCOCITOS HUMANOS).
UN HITO FUNDAMENTAL LO
CONSTITUYÓ EL
DESCUBRIMIENTO EN 1961, POR
NIRENBERG Y MATTHAEI DEL
CÓDIGO GENÉTICO CON SUS
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS
DE UNIVERSALIDAD Y
ESPECIFICIDAD
DÉCADA DE LOS 70
SE DESCUBRE LA PRIMERA ENZIMA DE
RESTRICCIÓN: Eco RI
BOTSTEIN DESCRIBE LOS RFLP
ED SOUTHERN: TÉCNICAS DE BLOTTING
FRED SANGER DESCRIBE LA TÉCNICA DE
SECUENCIACIÓN MANUAL DE BASES
DÉCADA DE LOS 80
1984 : WELLER DESCUBRE EN UN INTRÓN DEL
GEN HUMANO DE LA MIOGLOBINA LA EXISTENCIA
DE UNA REGIÓN HIPERVARIABLE CONSTITUIDA
POR CUATRO REPETICIONES EN TÁNDEM DE UNA
SECUENCIA DE 33 PARES DE BASES (DNA
MINISATÉLITE).
1985: JEFFREYS ENCONTRÓ QUE DICHA REGIÓN
HIPERVARIABLE APARECÍA CON LIGERAS
MODIFICACIONES EN OTROS GENES Y DISEÑÓ
SONDAS MULTILOCUS QUE PERMITÍAN
IDENTIFICAR SIMULTÁNEAMENTE MUCHAS DE
DICHAS REGIONES (DNA FINGERPRINT)
1985: CHARLES DERISI
PROPONE LA SECUENCIACIÓN
DEL GENOMA HUMANO
1988: SE INICIA EL
PROYECTO GENOMA
HUMANO
ORGANIZACIÓN DEL
GENOMA HUMANO
ADN NUCLEAR:
ADN DE COPIA SIMPLE
DE BAJO NÚMERO DE COPIAS (FAMILIAS
MULTIGÉNICAS)
EN
TÁNDEM
SECUENCIAS
REPETITIVAS
SATÉLITES
MINISATÉLITES
MICROSATÉLITES
S.I.N.E.
DISPERSAS
L.I.N.E.
ADN MITOCONDRIAL
ADN SATÉLITE
GRANDES SERIES DE SECUENCIAS REPETITIVAS
CORTAS QUE SE AGRUPAN ALREDEDOR DE LOS
CENTRÓMEROS DE ALGUNOS CROMOSOMAS.
VARÍAN EN LA COMPOSICIÓN G/C. LAS UNIDADES
DE REPETICIÓN TIENEN HASTA 300 NUCLEÓTIDOS.
EXISTEN COMO PROMEDIO UNO O DOS POR
CROMOSOMA.
ADN MINISATÉLITE (VNTR):
TELOMÉRICO:SECUENCIAS QUE SE REPITEN EN TÁNDEM
HASTA ALCANZAR 10-15KB. FUNCIÓN: MANTENER LA
INTEGRIDAD CROMOSÓMICA
DNA MINISATÉLITE HIPERVARIABLE: PUEDE
UBICARSE EN OTRAS REGIONES DE LOS
CROMOSOMAS ADEMÁS DE LA TELOMÉRICA. CONSTA
DE SECUENCIAS DE 9-100 PB
ADN MICROSATÉLITE (STR):
SECUENCIAS REPETITIVAS DE 2-6 NUCLEÓTIDOS
DISPERSAS POR TODO EL GENOMA, AUNQUE SOBRE
TODO EN REGIONES NO CODIFICANTES
ADN MITOCONDRIAL
LONGITUD DE UNOS 16KB, CIRCULAR, CON POCAS
SECUENCIAS REPETITIVAS
SE ANALIZAN DOS REGIONES HIPERVARIABLES
EL ABORDAJE, USO Y UTILIDAD DEL ESTUDIO DE LOS
POLIMORFISMOS HA DEPENDIDO DEL DESARROLLO
CIENTÍFICO Y TECNOLÓGICO:
AVANCES EN LA SECUENCIACIÓN DEL ADN.
DESARROLLO DE LA PCR Y DE PRIMERS.
DESCUBRIMIENTO Y USO DE MULTIPLES LOCI DE
MICROSATÉLITES HIPERVARIABLES.
DESARROLLO DE MODELOS MATEMÁTICOS Y TÉCNICAS
ESTADÍSTICAS POTENTES Y EFICIENTES.
AUMENTO DE LA CAPACIDAD DE LOS MEDIOS DE
CÓMPUTO.
ETAPAS
1-CON EL DESCUBRIMIENTO DE LAS ENZIMAS DE
RESTRICCIÓN SE INICIÓ EL ESTUDIO DEL POLIMORFISMO
DE LONGITUD DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN
2-REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA
SURGE TRAS EL DESARROLLO DE LA CLONACIÓN IN
VITRO. PERMITE DIAGNÓSTICOS EN POCO TIEMPO Y
PARTIENDO DE ESCASAS MUESTRAS
3-POLIMORFISMO CONFORMACIONAL DE CADENA
SIMPLE (SSCP)
4-ESTUDIO DE LAS REPETICIONES EN TÁNDEM DE
NÚMERO VARIABLE (VNTR)
5-POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO SIMPLE
COMPARANDO EL GENOMA DE DOS INDIVIDUOS,
ENCONTRAREMOS AL MENOS UNA DIFERENCIA EN UN
NUCLEÓTIDO CADA 1000-1500 PARES DE BASES AUNQUE
NO EXISTAN VARIACIONES EN LA PROTEÍNA CODIFICADA
SE HAN CALCULADO ENTRE 3 Y 10 MILLONES DE SNP
MAYOR FRECUENCIA:CROMOSOMA 22: 1,19KB/SNP
MENOR FRECUENCIA: CROMOSOMA Y: 5,19 KB/SNP
DOS DE CADA TRES SON PRODUCTO DE CAMBIOS C/T
EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS DE
NUCLEÓTIDO SIMPLE LLEVÓ A LA
CONCEPCIÓN DE LOS DNAMICROARRAYS
PROYECTO CONCEBIDO EN 1995 POR EL DR. MARK
SCHENA
PERMITE COMPARAR SIMULTÁNEAMENTE GRANDES
SECUENCIAS GENÓMICAS
DOS APLICACIONES PRINCIPALES: IDENTIFICACIÓN DE
SECUENCIA O MUTACIONES EN LA SECUENCIA Y
DETERMINAR EL GRADO DE EXPRESIÓN GÉNICA
DOS TIPOS PRINCIPALES:
1-EL c-DNA PROBE DE 500 A 5000 BASES OBTENIDO POR
RT-PCR ES EXPUESTO AL MATERIAL QUE QUEREMOS
ANALIZAR, QUE PUEDE CONSISTIR EN MUESTRAS
SEPARADAS O MEZCLADAS.(UNIV. DE STANFORD)
2-MÉTODO DE DNA-CHIPS: PARTE DE UNA SERIE DE 20
A 80 OLIGONUCLEÓTIDOS DE 10-25 pb SINTETIZADOS
ARTIFICIALMENTE, SE EXPONE A LA MUESTRA DE DNA Y
SE DEJA HIBRIDIZAR. POSTERIORMENTE SE DETERMINA
LA IDENTIDAD Y/O ABUNDANCIA DE SECUENCIAS
COMPLEMENTARIAS. GRAN VALOR PARA DETECTAR
MUTACIONES PUNTUALES.
USOS ACTUALES DE LOS
POLIMORFISMOS DEL DNA EN EL
HOMBRE
ANTROPOLOGÍA GENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
GENÉTICA DEL CÁNCER
ENFERMEDADES COMUNES
DIAGNÓSTICO PRENATAL, PRECOZ Y PRESINTOMÁTICO DE
ENFERMEDADES GENÉTICAS
GENÉTICA FORENSE
ANTROPOLOGÍA
EL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS SIRVE
PARA ANALIZAR LA ESTRUCTURA GENÉTICA DE LAS
POBLACIONES HUMANAS Y, TENIENDO EN CUENTA LA
ACTUACIÓN DE DIFERENTES FACTORES, INTENTAR
ESTABLECER SU HISTORIA EVOLUTIVA.
ALGUNAR REGIONES DEL GENOMA MUESTRAN GRAN
POLIMORFISMO. EL MAYOR DE TODOS CORRESPONDE AL
LOCUS DEL H.L.A. EL MENOR CORRESPONDE AL ADN
MITOCONDRIAL Y AL DEL CROMOSOMA Y, QUE, POR
TANTO, SON LOS DE MAYOR INYERÉS ANTROPOLÓGICO
LA DIVERSIDAD GENÉTICA DEPENDE DE LA TASA DE
MUTACIONES, EL TAMAÑO Y LA HISTORIA DEMOGRÁFICA
DE LA POBLACIÓN EN QUE SURGIÓ, EL TIEMPO
TRANSCURRIDO Y DE FACTORES BIOLÓGICOS COMO LA
SELECCIÓN
SÓLO UNA PEQUEÑA FRACCIÓN DE LOS CAMBIOS QUE EL
GENOMA PUEDE HABER EXPERIMENTADO PERMANECEN
EN LA ACTUALIDAD Y SON FUNDAMENTALMENTE LOS QUE
FAVORECEN LA ADAPTACIÓN. DE AHÍ QUE SE MANIFIESTE
QUE LOS FENOTIPOS ACTUALES Y SU DISTRIBUCIÓN,
INCLUYENDO LAS ENFERMEDADES, SON EL LEGADO DE
NUESTRO PASADO GENÉTICO
UNA INTERESANTE EXPERIENCIA FUE PUBLICADA
EN EL VOL.408 DE NATURE POR UN GENETISTA
BRASILEÑO, EL DR. SERGIO PENA, QUE TRATA
SOBRE LA HISTORIA DE LA COLONIZACIÓN DE SU
PAÍS A TRAVÉS DE LOS POLIMORFISMOS DEL ADN
MITOCONDRIAL Y DEL CROMOSOMA Y
FARMACOGENÉTICA
A TRAVÉS DEL ESTUDIO DE LOS POLIMORFISMOS DEL
ADN PUEDEN SER IDENTIFICADAS LAS VARIACIONES
INDIVIDUALES EN LA RESPUESTA A UN MEDICAMENTO
ASÍ COMO SUS POSIBLES EFECTOS ADVERSOS
RELACIONADOS CON LOS GENES QUE CODIFICAN LAS
ENZIMAS QUE LO METABOLIZAN O CON UN DEFECTO
DE LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES QUE PUEDAN
RESULTAR EN UNA SUSCEPTIBILIDAD AUMENTADA
OBJETIVOS DE LA FARMACOGENÉTICA
1-MEDICAMENTOS MÁS PODEROSOS, DISEÑADOS PARA
ENFERMEDADES ESPECÍFICAS, MAXIMIZANDO LOS
EFECTOS TERAPÉUTICOS Y MINIMIZANDO DAÑOS
2-SUSTITUIR LOS MÉTODOS TRADICIONALES DE CÁLCULO
DE DOSIS DE MEDICAMENTOS DE ACUERDO A EDAD,
PESO ETC. POR AQUELLOS BASADOS EN LA CAPACIDAD
DEL INDIVIDUO PARA METABOLIZARLOS, INCLUYENDO EL
TIEMPO QUE PERMANECEN EN LA CIRCULACIÓN
3-MEJORAR LA CALIDAD DE LAS VACUNAS: HACER
POSIBLE QUE LAS VACUNAS QUE CONTIENEN ADN O
ARN SEAN CAPACES DE ACTIVAR EL SISTEMA INMUNE
SIN CAUSAR REACCIONES
EJEMPLOS:
1- LA VARIANTE POLIMÓRFICA -759C/T DEL GEN 5HT2C SE
RELACIONA CON OBESIDAD ANTE TTO. CON
CLORPROMAZINA
2-LAS REACCIONES TÓXICAS DE ALGUNOS INDIVIDUOS
ANTE LA AZATIOPRINA PARECEN ESTAR RELACIONADAS
CON POLIMORFISMOS DE LA TIOPURINAMETILTRANSFERASA (TPMT).
3-EL DIFERENTE GRADO DE RESPUESTA ANTE EL
CITOSTÁTICO “IRESSA” USADO EN CÁNCER DE PULMÓN
ESTÁ RELACIONADO CON VARIACIONES POLIMÓRFICAS A
NIVEL DEL DOMINIO KINASA DEL RECEPTOR DEL FACTOR
DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR).
GENÉTICA Y CÁNCER
EL CÁNCER PUEDE SURGIR COMO
CONSECUENCIA DEL ACÚMULO DE
ALTERACIONES GENÉTICAS QUE
INTERFIEREN EN EL CONTROL NORMAL DEL
CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN CELULAR.
ESTAS ALTERACIONES PUEDEN AGRUPARSE
EN: ACTIVACIÓN DE PROTOONCOGENES E
INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES DE
TUMORES.
EL GEN QUE CODIFICA LA PROTEÍNA P53
LOCALIZADO EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA
17 ES EL MÁS FRECUENTEMENTE MUTADO EN TODOS
LOS CÁNCERES. ES DE LOS DENOMINADOS
SUPRESORES DEL CRECIMIENTO TUMORAL, AUNQUE
TAMBIÉN PUEDE ACTUAR COMO ONCOGEN YA QUE SE
SABE QUE LA PROTEÍNA MUTANTE ANÓMALA PUEDE
ADQUIRIR CAPACIDAD DE TRANSFORMACIÓN
CELULAR. OTRA FUNCIÓN IMPORTANTE ES LA DE
INTERVENIR EN LA REPARACIÓN DEL DNA POR LO
QUE SE DENOMINA "GUARDIÁN DEL GENOMA" .
EL GEN P53 CODIFICA UNA FOSFOPROTEÍNA
NUCLEAR DE 393 AMINOÁCIDOS DE VIDA MEDIA
INFERIOR A 30 MINUTOS. CUANDO SE PRODUCE UN
DAÑO EN EL DNA POR SUBSTANCIAS
CARCINOGÉNICAS, RADIACIONES Y OTROS SE
ESTIMULA LA PRODUCCIÓN DE P53 QUE LOGRA LA
DETENCIÓN DE LA CÉLULA EN FASE G1, INDUCE LA
RESTAURACIÓN Y ESTIMULA LA APOPTOSIS SI NO
PUEDE REPARARSE EL DNA. LAS MUTACIONES EN EL
EN EL CÁNCER DE MAMA VARÍAN ENTRE EL 17% Y EL
40%, Y LA MAYORÍA SE PRODUCEN EN LOS EXONES 5
A 8.
LOS CITOCROMO P-450 SON UN CONJUNTO DE
MONOOXIGENASAS QUE PARTICIPAN EN EL
METABOLISMO DE DIVERSOS CARCINÓGENOS. LOS
GENES QUE LAS CODIFICAN (CYP) POSEEN
POLIMORFISMOS QUE DETERMINAN DIFERENCIAS EN
LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA O EN LA REGULACIÓN
GÉNICA. LOS POLIMORFISMOS DE CYP SE HAN
UTILIZADO COMO MARCADORES DE SUSCEPTIBILIDAD
A DIVERSAS NEOPLASIAS:EL ALELO CYP19 CON 11
REPETICIONES TTTA PARECE ESTAR RELACIONADO
CON EL CÁNCER DE MAMA
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES COMUNES
Y SUS FACTORES “DE RIESGO”
ALCOHOLISMO: ALDH2, INTRON 7 DE LA TRIPTÓFANO
HIDROXILASA (TPH1)
TABAQUISMO: CYP17A1
OBESIDAD: EN REGIÓN PROMOTORA DEL TNFa (G-308A)
ATEROSCLEROSIS: GLUTATION S-TRANSFERASA.
SNPs EN EL GEN DE LA INTERLEUKINA-10 SE RELACIONAN
CON EL MAYOR Y MÁS RÁPIDO DAÑO PULMONAR EN LOS
BOMBEROS
ESTATURA
DENSIDAD ÓSEA
HERENCIA MULTIFACTORIAL CON 60-80% DE HEREDABILIDAD
MUTACIONES EN GEN DEL RECEPTOR 5 DE LDL (11q12)
FUNCIÓN NULA
GANANCIA DE FUNCIÓN
OSTEOPOROSIS Y
AMAUROSIS
INCREMENTO MARCADO DE
DENSIDAD ÓSEA
ESTUDIOS CON 13 SNP A 200 pb ENCONTRARON 4 HAPLOTIPOS QUE
SE ASOCIAN SIGNIFICATIVAMENTE CON UNA MAYOR ESTATURA Y
DENSIDAD ÓSEA PERO SÓLO EN VARONES ADOLESCENTES
DIAGNÓSTICO
PRENATAL, DE
PORTADORES Y
PRESINTOMÁTICO
GEN CONOCIDO
PRESENCIA DE MUTACIONES
ANOMALÍAS MAYORES
DELECIONES, DUPLICACIONES
MUTACIONES DINÁMICAS
MUTACIONES PUNTUALES
NIVEL DE EXPANSIÓN
NORMAL
PCR
PREMUTACIÓN
MUTACIÓN
Ef DESNATUR.
SOUTHERN, PCR
SSCP
CCM
PCR, SOUTHERN
SECUENCIACIÓN
TAMAÑO DE LA EXPANSIÓN
PRESENCIA O NO DE LA
MUTACIÓN
DIAGNÓSTICO DE CERTEZA
HAY O NO CAMBIO
DE BASES
GEN NO IDENTIFICADO
LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA
MARCADORES FLANQUEANTES
IDENTIFICACIÓN DE ALELOS DE RIESGO
DIAGNÓSTICO PROBABILÍSTICO (INDIRECTO)
GENÉTICA FORENSE
A. IDENTIFICACIÓN DE PERSONAS DESAPARECIDAS A
PARTIR DEL CADÁVER
B. INVESTIGACIÓN DE LA PATERNIDAD, TANTO LA
RECLAMACIÓN COMO LA IMPUGNACIÓN
C. CRIMINOLOGÍA: ANÁLISIS DE RESTOS ORGÁNICOS
COMO PELOS, SEMEN, SALIVA, SANGRE, ETC. QUE HAN
QUEDADO EN LA ESCENA DE UN CRIMEN O DE UN
DELITO SEXUAL
LA PCR ES UNA TÉCNICA MUY USADA EN
CRIMINALÍSTICA PORQUE SE PUEDE REALIZAR A
PARTIR DE CANTIDADES MUY PEQUEÑAS DE ADN DE
LA MUESTRA (RESTOS DE SANGRE, SEMEN, ETC.) O
POR LA PROPIA DEGRADACIÓN DEL ADN (RESTOS
CADAVÉRICOS). SE HAN UTILIZADO POLIMORFISMOS
DEL LOCUS HLA O DE MINISATÉLITES, SIN EMBARGO
EL MÉTODO PCR SE APLICA ESPECIALMENTE
UTILIZANDO MICROSATÉLITES (STRS). UTILIZANDO
SIMULTÁNEAMENTE CUATRO MICROSATÉLITES DE
CUATRO BASES SE CONSIGUE UN PODER DE
DISCRIMINACIÓN SUPERIOR AL 99,9 %.
EJEMPLOS:
1-RECUPERACIÓN POR SUS FAMILIAS BIOLÓGICAS DE
NIÑOS SECUESTRADOS DURANTE LA DICTADURA EN
ARGENTINA
2-LA IDENTIFICACIÓN EN 1994 DE LOS RESTOS ÓSEOS DE
LA FAMILIA DEL ÚLTIMO ZAR DE RUSIA (NICOLÁS II, SU
MUJER ALEXANDRA Y TRES HIJOS) ENCONTRADOS EN
UNA CUEVA A 35 KM DE EKATERINBURGO.SE MANEJÓ
COMO MUESTRA COMPARATIVA LA DEL ADNmt DEL
ACTUAL DUQUE DE EDIMBURGO, ESPOSO DE LA REINA
ISABEL DE INGLATERRA Y BISNIETO DE LA MADRE DE LA
ZARINA
DESARROLLO EN
PERSPECTIVAS
CHIPS PARA DETECTAR LAS MÁS
FRECUENTES ENFERMEDADES
MONOGÉNICAS EN ETAPA PRENATAL
TODO EL GENOMA EN UN CHIP
CHIPS DE PROTEÍNAS
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