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Los eventos tromboembólicos venosos (ETV) son complicaciones
observadas con frecuencia en pacientes oncológicos. Algunos estudios
han mostrado una incidencia aumentada a seis en pacientes con
cáncer.
Los tipos de cáncer con mayor número de ETV son tumores de cerebro,
páncreas, pulmon y estómago. Comparado con enfermedad limitada,
en la enfermedad avanzada el riesgo es aun más elevado,
aumentando más con el inicio de terapia sistémica.
La interacción entre cáncer y hemostasis conduce a una activación de las
células sanguineas y el sistema de coagulación, causando
tromboembolismo clínicamente relevante.
El adenocarcinoma de páncreas es un tipo sumamente agresivo de
cáncer, con temprana invasión local, extensión sistémica rápida, y un
alto grado de resistencia a la quimioterapia, que causa un porcentaje
de fatalidad cercano al 90 %.
No sólo los eventos tromboembólicos venosos han demostrado ser un
factor pronóstico independiente negativo, también perjudican la
calidad de vida, pueden retrasar el tratamiento, conducen a
hospitalizaciones más frecuentes y prolongadas, generando gastos
adicionales .
La anticoagulación profiláctica con heparina para pacientes
hospitalizados con cáncer es recomendada en guias internacionales y
extensamente aceptado. Sin embargo, el papel de la tromboprofilaxis
en pacientes ambulatorios con cáncer en tratamiento quimioterápico
es aun tema de debate.
Hasta la iniciación del estudio, sólo datos de estudios fase II habían sido
relatados para pacientes con adenocarcinoma de pancreas avanzado.
Este estudio prospectivo y randomizado, fue diseñado para investigar la
eficacia de la enoxaparina en la prevención primaria de ETV
sintomáticos y su impacto en la sobrevida de pacientes ambulatorios
con cancer de pancreas avanzado que inician primera línea de
quimioterapia.
Pacientes y métodos
Diseño y tratamiento: Estudio prospectivo, abierto, aleatorio
Pacientes ambulatorios con CPA tratados con quimioterapia de primera
línea fueron asignados a recibir o no enoxaparina según el estado
funcional (KPS) y la función renal inicial.
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Los pacientes con un KPS del 80 % y función renal normal recibieron
intensificación de la terapia GFFC (gemcitabina 1 g/m2, fluorouracilo
750 mg/m2, ácido fólico 200 mg/m2, y cisplatino 30 mg/m2 durante
los días 1 y 8 cada 3 semanas.
Los pacientes con KPS menor a 80 % y/o aumento de creatinina
plasmática (mayor a 30 mL/minuto) comenzaron la terapia con
gemcitabina 1 g/m2 durante los días 1, 8, y 15 cada 4 semanas.
Los pacientes fueron asignados al uso o no de enoxaparina ( 1 mg/kg
diario) subcutánea. Se recomendo la reducción de enoxaparina a 0.5
mg/kg en trombocitopenia grado II (50.000 a 75.000 / mm3) .
Después de 3 meses el tratamiento fue seguido con una dosis fija de 40
mg de enoxaparina diaria hasta progresión de la enfermedad.
Luego de 3 meses de quimioterapia, todos los pacientes sin
progresión de enfermedad recibieron tratamiento con gemcitabina
sola durante los días 1, 8, y 15 cada 4 semanas.
Se proporcionó terapia antiemética profiláctica y cuidados de apoyo
según síntomas individuales y demanda.
Criterios de inclusión:
Edad mayor a 18 años
Pacientes externos con APC histológicamente confirmado
Ningun tratamiento previo
KPS mayor a 60 %,
Lesión de tumor medible dentro de los 14 días anteriores,
ningún ETV dentro de los últimos 2 años
Funcion medular suficiente
Criterios de exclusión:
Indicación de anticoagulación previa
Hemorragia dentro de las 2 semanas previa, ulcera GI o alteración de la
coagulación
peso de corporal menor a 45 kilogramos
Embarazado o lactancia
Hipersensibilidad
Función renal alterada
Objetivos
El objetivo Primario fue la tasa de acontecimientos tromboembólicos
sintomáticos dentro de los 3 meses después de la aleatorización.
Objetivos secundarios fueron la sobrevida libre de progresión media, , la
sobrevida global media, ETV sintomáticos y eventos de sangrado
mayor global.
En caso de alteraciones sintomáticas con sospecha de ETV se realizaron
estudios diagnósticos para confirmar o no la suposición.
ETV asintomáticos diagnosticados durante los estudios de rutina fueron
excluidos.
Hemorragias principales fueron documentadas en el caso disminución
del nivel de hemoglobina, la necesidad de transfundir 2 UGRS en los
casos de pérdida de sangre y/o la presencia clínica de hemorragia
seria.
El analisis final se realizaria luego de 24 ETV sintomáticos o de completar
el reclutamiento de 540 pacientes.
Resultados
Se estudiaron 312 pacientes entre abril de 2004 y enero de 2009.
No hubo interacción entre la anticoagulación y la asignación de
quimioterapia (basada en el estado de funcional y la función renal;
P=0.884).
La asignación arbitraria fue satisfactoria y los grupos de pacientes fueron
equilibrados .
Un total de 32 ETV sintomáticos fueron evaluados:
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15 de 152 pacientes en el grupo de observación y 2 de 160 pacientes
en el grupo enoxaparina ( HR, 0.12; 95 % CI, 0.03 a 0.52;P= 0.001).
Los eventos de sangrado mayor fueron: 5 de 152 pacientes en el
grupo de observación y 7 de 160 pacientes en el grupo de
enoxaparina ( HR, 1.4; 95 % CI, 0.35 a 3.72; P= 1.0).
El porcentaje de ETV sintomático dentro de los 3 primeros meses fue
del 10.2 % en el grupo de observación y del 1.3 % en el grupo de
enoxaparina (P=0.001);
12 pacientes requirieron tratamiento para previnir 1 ETV sintomático (
95 % CI, 7 a 28).
El porcentaje de sangrado dentro de los 3 primeros meses fue del 3.4 %
en el grupo de observación y del 4.5 % en el grupo de enoxaparina
(P=0.641).
El porcentaje total de ETV sintomático fue del 15.1 % en el grupo de
observación y del 6.4 % en el grupo de enoxaparina ( HR, 0.40; 95 %
CI, 0.19 a 0.83; P=0.01).
El porcentaje total de sangrado fue del 6.9 % en el grupo de observación
y el 8.3 % en el grupo de enoxaparina ( HR, 1.23; 95 % CI, 0.54 a 2.79;
P=0.63;).
PFS media fue de 5.42 meses en el grupo de observación y 4.99 meses en
el grupo de enoxaparina ( HR, 1.06;95 % CI, 0.84 a 1.32;P=0.64).
OS media fue de 8.02 meses en el grupo de observación y 8.51 meses en
el grupo de enoxaparina (HR, 1.01; 95 % CI, 0.87 a 1.38; P=0.44).
No hubo ninguna correlación entre la incidencia total de ETV y los
eventos de sangrado (P=0.798).
Los pacientes que experimentaron ETV sintomática tuvieron una OS
media de 7.92 meses y los pacientes sin ETV de 8.15 meses.
En los pacientes con sangrado se suspendió el tratamiento con
enoxaparina, mientras que los pacientes con ETV fueron tratados con
una dosis terapéutica.
Tres episodios de sangrado mortal ocurrieron. Dos eventos mayores se
produjeron en el grupo con enoxaparina.
La incidencia de acontecimientos adversos y hospitalizaciones fue similar
en ambos grupos. Ningún paciente experimentó trombocitopenia
inducida por heparina.
Discusión
Hoy, la mayor parte de los pacientes con ETV severo sobreviven,y la
anticoagulación a largo plazo esta asociada con un riesgo anual del 10
% de sangrados y del 20 % de repetición del ETV. Además, son
necesarios costosos procedimientos diagnósticos adicionales .
El uso eficaz del tratamiento profiláctico, puede prevenir una carga
adicional para el paciente y los sistemas de asistencia médica.
El rasgo especial del estudio CONKO-004 es la restricción a un tipo de
cáncer de riesgo elevado con protocolos de quimioterapia de primera
línea predefinidos.
La dosis de enoxaparina ha sido discutida en estudios de prevención
anteriores, demostrando eficacia y viabilidad en pacientes con
enfermedad severa.
La reducción de los ETV sintomáticos fue más alta dentro de los 3
primeros meses, y la ventaja de la prevención primaria fue mantenida
una vez que se redujo la dosis diaria de enoxaparina a 40 mg.
El estudio no fue impulsado para descubrir condiciones de seguridad
para el empleo de enoxaparina, pero se asume que los pacientes con
CPA no fueron dañados como consecuencia del tratamiento
profiláctico con enoxaparina (P=0.63).
CONKO-004 confirma el riesgo elevado de pacientes con CPA. La
reducción del riesgo relativo mayor del 80 % como consecuencia del
tratamiento con enoxaparina demuestra el potencial de prevención
primario .
El estudio no apoya la presunción de que ETV seria un marcador de
pronóstico negativo con respeto a la sobrevida o a la prolongación de
la sobrevida atribuida al uso de HBPM.
El diseño abierto puede haber causado la tendencia de médico y al
paciente. Además, el diagnóstico de ETV es con frecuencia establecido
sobre síntomas inespecíficos.
El estudio fue detenido cuando fue alcanzado el número requerido de
acontecimientos para el resultado primario y por lo tanto puede no
haber sido suficiente para los objetivos secundarios.
El uso del esquema GFFC ofrece la potencial interpolación del estudio
con esquemas más recientes ( FOLFIRINOX o Gemcitabina plus nabpaclitaxel)