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“Estado actual el tratamiento de la hemofilia A” José Antonio Aznar Unidad de Hemostasia y Trombosis Servicio de Hematología-Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia 18 de noviembre, 2010. Valencia MEJORA DE LA EXPECTATIVA y CALIDAD DE VIDA DEL HEMOFÍLICO EN LOS SIGLOS XX-XXI Avances en la seguridad y eficacia de los concentrados de FVIII • Plasmáticos y recombinantes Otros descubrimientos relevantes relacionados con la hemofilia • Diagnóstico y tratamiento SIDA y Hepatitis Mejora de estrategias de tratamiento • Autotratamiento, profilaxis y el manejo de los inhibidores Larsson SA. Br J Haematol. 1985;59(4):593-602. Walker IR. Haemophilia. 1998;4(5):714-720. Arnold DM. Blood. 2006;108(2):460-464. Posthouwer D. Blood. 2007;109(9):3667-3671. Rosendaal FR. Br J Haematol. 1990;75(4): 525-530. Plug I. J ThrombHaemost. 2006;4(3):510-516. Darby SC. Blood. 2007;110(3):815-825. Posthouwer D. J Thromb Haemost. 2007;5(8):1624-1629. CONCENTRADOS DE ORIGEN PLASMÁTICO Medicina basada en la evidencia No se han demostrado transmisión viral (VIH, VHB y VHC) o priónica por los concentrados de factor VIII o IX a los enfermos hemofílicos en las últimas décadas. Sin embargo, sabemos que hay virus de envoltura no lipídica (parvovirus B19, RV4 y RV5) y priones que son total o parcialmente resistentes a las actuales técnicas de inactivación por lo que debemos estar vigilantes sobre este posible riesgo de trasmisión de estos agentes virales o priónicos. ESTRATEGIA CONCENTRADOS RECOMBINANTES Eliminación del riesgo: El paciente hemofílico tiene una especial percepción del riesgo condicionada por nefastas experiencias anteriores (SIDA y Hepatitis) y aspira a una seguridad máxima (riesgo cero) en los concentrados liofilizados utilizados en su tratamiento. 1ª GENERACIÓN: RECOMBINATE (BAXTER) Cel. ovario hamster chino Cromatografías (Ac. murinos) Recombinate Formulación final Recombinate (Albúmina humana) Recombinate Medio de cultivo Albúmina bovina o humana No inactivación viral Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684 Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684 Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74 2ª GENERACIÓN: KOGENATE (BAYER) Y REFACTO (WYETH) K.- C. Riñón hamster baby R.- C. Ovario hamster chino Cromatografías (Ac murinos) Kogenate Helixate ReFacto Formulación final Kogenate Helixate ReFacto Medio de cultivo S/D Albúmina humana Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684 Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684 Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74 3ª GENERACIÓN (GRADO I) ADVATE (BAXTER) R.- C. Ovario hamster chino Cromatografías (Ac murinos) Advate Formulación final Medio de cultivo (3) S/D Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684 Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684 Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74 3ª GENERACIÓN (GRADO II) REFACTO AF (PFIZER) Cromatografías Formulación final Medio de cultivo Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684 Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684 Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12 Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74 S/D Nanofiltración DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS RECOMBINANTES EFICACIA: Ambos productos presentan un rendimiento, farmacocinética, una vida media y una eficacia clínica optima y similar una SEGURIDAD: Desde la utilización de procedimientos de inactivación en el fraccionamiento industrial del factor VIII, y según criterios de medicina basada en la evidencia, no se ha demostrado la transmisión VIH, VHB, VHC o priónica a través de los CFVIII plasmáticos o recombinantes. Los rCFVIII confieren mayor seguridad en cuanto a la posibilidad de transmisión de virus (conocidos o desconocidos) sin envoltura lipídica. DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS RECOMBINANTES INMUNOGENICIDAD: La mayoría de los trabajos publicados, cuando aplican análisis estadísticos uni-variables, revelan una mayor incidencia significativa de inhibidores en los pacientes PUPs tratados con rFVIII sobre los tratados con pdFVIII aunque esta significación estadística desaparece cuando aplicamos análisis multivariantes. FUTURO DE LOS CONCENTRADOS Hay proyectos en desarrollo basados en la modificación de los factores VIII y IX que pretenden: • Aumentar la vida media de los factores de coagulación infundidos mediante pegilación directa o indirecta u otros procedimientos • Disminuir su inmunogenicidad • Aumentar su expresión en las líneas celulares para facilitar el rendimiento de su producción industrial • Desarrollar moléculas híbridas porcino/humano para mejorar el tratamiento de pacientes con inhibidores • Tratamiento por vía subcutánea u oral. ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO En últimos 50 años ha mejorado mucho las estrategias terapéuticas para el tratamiento de la hemofilia. •Tratamientos domiciliarios • Programas de profilaxis primaria y secundaria • Protocolos para la evitar la aparición de inhibidores en PUBs •Tratamiento de pacientes con inhibidores con FEIBA y rFVIIa •Tratamientos de inmunotolerancia. • Técnicas quirúrgicas ortopédicas: sinoviortesis y prótesis • Trasplante hepático PROFILAXIS PRIMARIA Y SECUNDARIA PROFILAXIS PRIMARIA La bibliografía aconseja el inicio temprano de la profilaxis para: evitar hemorragias cerebrales, minimizar la artropatía y reducir incidencia de inhibidores - No está definida con precisión el momento de iniciar la profilaxis - Inicio antes de la 1º hemorragia ¿puede ser un Tto excesivo? - Inicio después de la 1ª-2ª hemorragia ¿puede prevenir artropatía? - Monitorización niveles valle: ¿-? Monitorización clínica - Pauta: - Inicio dosis trisemanal: modelo sueco - Inicio unisemanal y progresivo aumento hasta trisemanal - Sistemas de acceso venoso externos: evitar en lo posible PROFILAXIS EN ADOLESCENCIA En la adolescencia hay una caída brusca de la adherencia al tratamiento Padres, educadores y sanitarios deben colaborar para mantener la adherencia al tratamiento Propiciar el interés del adolescente por la profilaxis ya que la misma le permitirá practicar deportes controlados, mejorar su estado físico y aumentar su autoestima Una solución intermedia, aunque no sea la idónea, es el tratamiento sustitutivo que pretende prevenir hemorragias inmediatas previsibles en el fin de semana Objetivo: Mantener la profilaxis antes de la edad adulta ¿INTERRUPCIÓN PROFILAXIS EN ADULTO? No hay un criterio definido sobre si mantener o suspender la profilaxis - A favor de mantenerla: Pipe y Valentino, Fischer, el MASAC, la WHO y la WFH - En contra de mantenerla: Van Dijk - Seleccionar a candidatos para una interrupción de la profilaxis: Van Dijk Otros autores señalan que el cese de la profilaxis podría individualizarse según el fenotipo del paciente. “Desescalonamiento progresivo” P. SECUNDARIA EN ADOLESCENTES Y ADULTOS No hay datos convincentes que apoyen el cambio a PS en pacientes adultos que han sido tratados toda su vida a demanda y que tienen una artropatía establecida. La profilaxis secundaria es una opción para el tratamiento de problemas individuales difíciles, valorados caso a caso, generalmente para evitar la progresión de una articulación diana o posponer una intervención ortopédica necesaria. Estudios prospectivos a largo plazo tendrán que identificar que pacientes requieren o no el cambio a PS, valorando su coste-efectividad para determinar el mejor tipo de tratamiento y su duración Hay CR. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):10-5. PROFILAXIS EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA Expectativa de vida del PH cercana al resto de la población Morbilidad asociada a riesgo hemorrágico o trombótico ligada a la edad avanzada: Neoplasias Cardiopatías Otras: diálisis, cirugía, artropatía... No hay experiencia, ni criterios definidos Recomendación Mannucci: Tratar al hemofílico como cualquier otro paciente sin hemofilia pero protegido con profilaxis con FVIII o IX, de mayor o menor duración. Mannucci P.M. Blood 2009;114(26) 5256-62 PREVENCION DE LA APARICION DE INHIBIDORES PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: TIPO DE FACTOR Aunque algunos trabajos experimentales y clínicos sugieren la hipótesis de que los factores pdFVIII son menos inmunógenos, hasta la fecha, no hay una definitiva evidencia de que así sea. Por todo ello, se plantea la conveniencia de llevar a cabo estudios prospectivos controlados en PUPs con el objetivo de conocer si: • La inmunogenicidad de los pdCFVIII o rCFVIII es diferente • El riesgo de aparición de inhibidores puede variar según sea el ratio FVIII/FVW de los pdCFVIII elegidos para el tratamiento de los PUPs. PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: TIPO DE FACTOR La comunidad internacional ha desarrollado el estudio SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers) que es un ensayo clínico internacional, multicéntrico, prospectivo, controlado, aleatorizado y abierto que pretende aportar luz sobre estas discrepancias. Se trata de un estudio independiente, coordinado por el Centro de Hemofilia y Trombosis Angelo Bianchi Bonomi (Profesor Mannucci) y patrocinado por la Fundación Angelo Bianchi Bonomi de Milán. Mannucci P et al. Haemophilia 2009; 13: 65-8 PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: PROFILAXIS El impacto de la PP sobre riesgo de desarrollo de inhibidores se sospechó por: -Su baja incidencia en Suecia donde la profilaxis está ampliamente implantada. -Estudio español I: 15 de los 19 pacientes en TD desarrollaron inhibidor y 0 de 31 que estaban en profilaxis no lo hicieron. -Estudio español II: En un subgrupo de 20, con genotipo de alto riesgo,aparecieron inhibidores en 0 de los 8 en profilaxis y en 11 de 12 en los de tratamiento a demanda. Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54. Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7. Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83. PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES: PROFILAXIS - Estudio italiano: Santagostino demuestra una reducción del 70% del riesgo de desarrollo de inhibidores en los pacientes en profilaxis. - Estudio CANAL: En él se incluyó a 366 de Europa y Canadá y la incidencia en los niños en profilaxis reglada fue un 60% menor que los que estaban a demanda. Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93. Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54. Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7. Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83. PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL AGRESIÓN Y SISTEMA INMUNE EN HEMOFILIA En la HA la aparición de inhibidores en PUPs podría aumentarse si la infusión de FVIII coincide con un SIC estimulado (vacunas., infecciones, traumas, cirugía, hemorragias graves... ). Por el contrario, la infusión de FVIII en profilaxis, no asociada a factores de peligro que estimulen el SIC (“SIC dormido”) propiciaría que el paciente HA pudiese hacerse tolerante al FVIII. Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045 Van Dijk K. Haemophilia 2005; 11: 438-43 Van den Berg HM. J Thromb Haemost 2009; 7: (suppl. 1): 98-102 Coppola A. Haemophilia 2010; 16 (Suppl. 1): 13-19 PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL Riesgo aparición inhibidores: Antes de 50-75 días exposición FVIII Tolerancia Sensibilización Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045 PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL OBJETIVO DE LA ESCUELA DE BREMEN (Kurnik) Este modelo pretende minimizar la aparición de los inhibidores soslayando la administración de factor VIII en aquellas situaciones que generan alerta del sistema inmune (como pueden ser la cirugía, vacunaciones o las infecciones) durante el periodo de alto riesgo de aparición de inhibidores, es decir, hasta los 50-75 días/exposición de FVIII o, al menos, hasta las 20 días/exposición donde el riesgo es máximo Kurnik K. Haemophilia. 2010; 16:256-62. PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA INMUNE CENTRAL PROTOCOLO DE LA ESCUELA DE BREMEN - Inicio: 25 UI/kg/semana tan pronto como se manifieste la tendencia hemorrágica. - Si ocurre hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/bisemanal - Si ocurre nueva hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/trisemanal Resultados: De los 26 PUPs sometidos a esta modalidad con profilaxis semanal SOLO UNO (de bajo titulo) de ellos desarrolló inhibidor INMUNOTOLERANCIA ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI Dosis de FVIII Pacientes con título histórico <200 UB e inicio ITI con un <10UB igual éxitos con dosis altas (≥ 200 UI/kg/día) o bajas dosis (≤ 100 UI/kg/día) • • Pacientes con un título histórico >200 UB e inicio de la ITI con >20 UB son más eficaces dosis ≥200 UI/kg/día. Kroner BL.Vox Sang. 1999;77 Suppl 1:33-7:33-37. Mariani G, Kroner B. Haematologica 2001;86:1186-93. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA ITI STUDY: Dosis altas (200 UI/kg/día) o bajas (50 UI/kg/trisemanal) Igual eficacia en éxitos ITI Éxito más rápido con dosis altas Mayor incidencia hemorrágica en rama dosis bajas Según este estudio se podría deducir que la rama dosis altas es más eficaz Otra posibilidad sería utilizar dosis bajas de FVIII + FEIBA o rFVIIa que sería una opción bastante más económica que las dosis altas de FVIII ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI • El tipo de concentrado Para iniciar la ITI se debe utilizar el mismo concentrado de FVIII que desencadenó la aparición del inhibidor. Algunas publicaciones han comunicado mejores resultados cuando se emplean concentrados con alto contenido en FVW Para tratamientos de rescate son más efectivos los concentrados con alto contenido en FVW Accesos venosos. Infección de los AVC puede retrasar o incluso dificultar el éxito de ITI. Kreuz W, Mentzer D, Auerswald G, Becker S, Joseph-Steiner J. Haemophilia 1996;2:19. TRATAMIENTO INHIBIDORES rFVIIa VS FEIBA EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: rFVIIa VS FEIBA Estudio FENOC: Compara rFVIIa vs FEIBA en hemofílicos con inhibidores > 2 años 2 ramas: - 1ª Rama: una dosis de FEIBA 75-100 U/kg - 2ª Rama: una o dos dosis de rFVIIa 90-120 g/kg Eficacia similar (80-90 %) para ambos agentes Disminución del dolor similar para ambos agentes Astermark et al. Blood 2007; 109: 546-551 CCPA VERSUS rFVIIa Variabilidad en la respuesta: Entre individuos Entre episodios hemorrágicos Fallos terapéuticos Aumento de dosis (rFVIIa o FEIBA) Cambio de producto TTo combinado o secuencial USO COMBINADO/SECUENCIAL CCPA Y rFVIIa Uso combinado: 30-70 mg rFVIIa + 20-30 UI/Kg CCPA Martinowitz et al, 2006 Uso secuencial: CCPA rFVIIa (1-3 dosis) 6 horas Schneiderman et al, 2002, 2007 CCPA 2 horas ESTRATEGIAS USO FEIBA o rFVIIa Teitel et al, Haemophilia 2007; 1-8 Inicio tto FEIBA lo más pronto posible Fracaso Incremento dosis o frecuencia Cambio a rFVIIa Incremento dosis o frecuencia Tratamiento combinado Cambio estrategia de tto PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES rFVIIa VS FEIBA PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES El FEIBA y el rFVIIa parecen eficaces para instaurar tratamientos profiláctico en hemofílicos con inhibidores Hay más experiencia acumulada con FEIBA El rFVIIa es mejor opción para la profilaxis en aquellos pacientes candidatos ITI ya que no produce respuesta anamnésica Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353 Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23 PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES El tratamiento profiláctico con FEIBA o rFVIIa también estaría indicado durante la ITI y después si falla el tratamiento. Según Gringeri la profilaxis con FEIBA o rFVIIa debe ser considera como una opción terapéutica normal en el tratamiento de los hemofílicos con inhibidores. Se requieren más estudios controlados para fijar criterios de dosis y tratamiento en esta modalidad de tratamiento Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353 Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23 RESUMEN CONCLUSIONES PROFILAXIS • ¿Cuando se debe iniciar la profilaxis primaria? Lo antes posible, tan pronto se detecte fenotipo hemorrágico Profilaxis primaria: ¿De por vida? Niño Adolescente ¿Adulto? Profilaxis secundaria: de por vida o pasajera A valorar individualmente Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o hemorrágico como a cualquier otro paciente sin hemofilia Opinión personal profilaxis Profilaxis primaria en HG: ¿De por vida? Sí, de por vida Niño Adolescente ¿Adulto? También en el adulto Profilaxis secundaria en HG: ¿de por vida o pasajera? A valorar individualmente A todos HG con fenotipo sangrante Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o hemorrágica como a cualquier otro paciente sin hemofilia La historia natural del hemofílico grave tratado a demanda conduce inevitablemente a la artropatía avanzada y/o a la invalidez. La PP en el hemofílico grave previene la artropatía y la PS retrasa su evolución pero con un incremento de coste económico considerable. CONTROVERSIAS ¿YA RESUELTAS? ¿Como se puede minimizar la aparición de inhibidores en PUPs? Iniciando tempranamente la profilaxis pero con el SIC no estimulado ¿El origen del factor (Plasmático o Recombinante) influye en el riesgo de desarrollar inhibidores en PUPs? Pendiente Estudio SIPPET ¿Dosis altas o bajas en inmunotolerancia? Retroceso relativo por suspensión ITI STUDY Kurnick K. Haemophilia (2009) 1-7 ESTRATEGIAS DE FUTURO Otras líneas en desarrollo pero todavía en fase experimental muy preliminar como son: • Factores VIII o IX de larga vida media • El trasplante primario de hepatocitos • La terapia celular para la artropatía hemofílica. • Terapia génica