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SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL PSICOFARMACOTERAPIA ANTIDEPRESIVA Y ANSIOLÍTICA Dr. Eugenio Olea B. Universidad de Chile Instituto Psiquiátrico de Santiago PREVALENCIA A LO LARGO DE LA VIDA DE TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS EN ADULTOS* 17.1% Trastorno de Depresión Mayor Dependencia al Alcohol 14.1% 13.3% Trastorno de Ansiedad Social Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT) 7.8% Trastorno de Ansiedad Generalizado 5.1% Trastorno Disfórico Prementrual* 5%** 3.5% Trastorno de Pánico Trastorno Obsesivo -Compulsivo (TOC) 2.5% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Prevalencia de por vida(%) * Población mayor de 18 años **En mujeres con menstruación. Kessler 1994; Kessler 1995; DSM-IV-TR™ 2000. 2 ESPECTRO DE ANSIEDAD EN LA DEPRESIÓN Cansado Desmotivado Ansioso 35% 34% 35% presenta síntomas primarios de animo bajo, fatiga, baja energia y falta de motivación 34% presenta sintomas moderados de fatiga, baja energia, excesiva preocupación y estar facilmente agobiado Adelphi Neurosis Market Research Study, 1997. A. Gupta 2000 (n=1590). 31% 31% tiene síntomas ansiosos primariamente 3 COMORBILIDAD DE LA DEPRESIÓN A lo largo de la vida 72,1 % 12 meses 78,5 % Trastornos de ansiedad 59,2 % Abuso de sustancias 24 % Trastorno de control de impulsos 30,3 % DM precede va la comorbilidad en el 12,3 % NCS-R Kessler R, 2003 4 COMORBILIDAD DEPRESIÓN—ANSIEDAD: ADULTOS 48% de pacientes con Trastorno Estrés Post Traumático Hasta el 65% de pacientes con Trastornos de Pánico* TEPT TP Depresión TAG TAS 42% de los pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada TOC 34% a 70% de pacientes con Trastorno de Ansiedad Social 67% de pacientes con Trastorno Obsesivo Compulsivo *Cifras para Trastorno de Pánico y Depresión no especificadas como de toda la vida DSM-IV-TR™. Kessler 1995; DSM-IV-TR™ 2000; Brawman-Mintzer 1993; Rasmussen 1992; Stein 2000; Van Ameringen 1991; Wittchen 1999. 5 COMORBILIDAD ANSIEDAD-DEPRESIÓN: ADULTO MAYOR TEPT TP DEPRESION TAS TAG TOC Tasas de Depresión se mantienen, disminuyen tasas de Ansiedad Aumento de Comorbilidad 6 IMPORTANCIA DE LA COMORBILIDAD ANSIEDAD-DEPRESIÓN Incremento en el deterioro funcional mental y físico Retraso en la recuperación En pacientes que también cursan con Trastorno de Pánico (comórbidos), Incremento en el deterioro funcional mental y físico Incremento de la prevalencia de intentos suicidas Incremento en la severidad de los síntomas Disminución de la productividad laboral y aumento de la ausencia al trabajo Incremento en la utilización de servicios (médicos, mentales, de salud, y servicios sociales) 7 Brown 1996; Coryell 1988; Roy-Byrne 2000. ANSIEDAD –DEPRESIÓN: CONSECUENCIAS Depresión pura Depresión + TAG Depresión + pánico Gravedad (GHQ28) 12.2 14.2 17.3 Incapacidad (%) 48.5 58.4 41.6 Incapacidad días(n) 7.2 9 12.1 Intentos de Suicidio 16.6 22.9 42.9 Coryell et al (1988) Lecrubier (1997) Lecrubier et al8(1998) Van Valkenburg et al (1984) SUICIDABILIDAD T. pánico 5 % Depresión 15 % Comorbilidad de ambos 25 % Jucher G, J Watch Psy. 2000 9 INICIO DE T. PÁNICO Y DM (Merikangas et al.,1996) 10 VÍAS FUNCIONALES DEL ESTRÉS 11 CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR (CRF) CRF es sintetizado en el nucleo paraventricular del hipotálamo. Datos clínicos y experimentales implican un papel en la fisiopatología de los trastornos de ansiedad. La hiperactividad de CRF es un marcador del estado depresivo. 12 A PESAR DE LOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO… 100 90 80 30-45% 70 % de pts 60 30% 50 40 30 20 10 0 Respuesta Remision Antidepresivos 1. Fawcett et al. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-38. 2. O’Reardon et al Psychiatr. Ann 1998;(28):633-640ychiatr Ann. 1998;28:633-640. 13 ANTIDEPRESIVOS: SEDACIÓN 30% 25% 25% %de pacientes 20% 21% 23% 17.9% 20% 13.4% 15% 10.1% 10% 5% 0% Fluoxetine Sertraline Citalopram Harvey BH. S Afr Med J. 1997; 87(4):540-552. Fluvoxamine Paroxetine Venlafaxine Nefazodone 14 FLUOXETINA, PAROXETINA Y SERTRALINA: EFECTIVOS EN SÍNTOMAS DE ANSIEDAD Fluoxetine Sertraline Paroxetine *P value <.05 overall 30 Mean Score 25 20 HAMD-17 total score 15 10 * Anxiety/somatization score 5 0 Baseline 1 2 4 Endpoint Timepoint Fava M, et al. J Affect Disorders. 2000;59(2):119-126. 15 PERFILES FARMACOCINÉTICOS DE ANTIDEPRESIVOS Manufacturers’ product information 2003. Vida media Vida media de Metabolitos Actividad de los metabolitos en relación al compuesto activo Farmacocinética (compuesto activo) Setralina Citalopram Escitalopram Fluoxetina Paroxetina 26 horas 35 horas 27-32 horas 96-144 horas 21 horas 62-104 horas N/A N/A 96-384 horas N/A 11±2 horas Substancialmen te menos activo 4 metabolitos, 1/8 de su actividad Substancialmente menos activo Igual potencia 1/50 de su potencia Aproximadamente igual en actividad y potencia Paralela Paralela Paralela No paralela No paralela Paralela Venlafaxina XR 5±2 horas 16 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ENTRE ISRS A LAS DOSIS HABITUALMENTE EFECTIVAS Efectos inhibitorios de antidepresivos seleccionados sobre las isoenzimas específicas del Citocromo P450 •P450 isoenzimas •Citalopram* •Escitalopram† •Fluoxetina* •Paroxetina* •Venlafaxina* •Sertralina* •1A2 •• •• •• •• •• •• •2C9/10 •• •• •+++ •• •• •• • ningún o efectos mínimos (<20%)‡ + Efectos leves (20%-50%) ‡ •2C19 •• •• •++ •• •• •• •2D6 •+ •++ •+++ •+++ •+ •+ •3A3/4 •• •• •+ •• •• •• ++ Efectos moderados (50%-150%)‡ +++ Efectos sostenidos (>150%)‡ *Adaptado de Preskorn 1999. †Información del productor 2003. ‡Porcentaje de disminución en niveles plasmáticos de una droga coadministrada dependiente en esta enzima CYP 17 para su eliminación. Preskorn 1999. Manufacturers’ product information 2003. SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL OBJETIVOS ACTUALES DEL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN DEPRESIÓN: OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Tratamiento Reducir/Eliminar Signos/Síntomas Reestablecer el Rol o Función Minimizar Recaída y Recurrencia AHCPR. Rockville, Maryland: US Dept of Health and Human Services; 1993. Publication 93-0551. 19 TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Respuesta Remisión Recuperación Recaída Recurrencia Reducción clínica significativa en la severidad basal de los síntomas Ausencia de síntomas Período mantenido de remisión , posterior a una Depresión Mayor Reaparición de un episodio depresivo mayor durante la continuación del tratamiento Nuevo episodio depresivo , posterior 20 a la recuperación DEPRESIÓN: METAS DEL TRATAMIENTO Recuperación Completa No Depresión Remisión Recurrencia Recaída X Recaída X Severidad Síntomas Respuesta Síndrome Aguda Continuación Mantenimiento Fases del Tratamiento Tiempo Reimpreso con permiso de Kupfer, 1991 WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders 21 RESPUESTA > 50 % de disminución del puntaje basal al HAM-D y al MADRS Mejoría , pero no necesariamente completo alivio de los síntomas Alan F. Schatzberg. APA Annual Meeting. San Francisco. 2003 22 REMISION < 7 o 12 de puntaje al HAM-D y al MADRS Completo alivio de los síntomas, con normalidad funcional Alan F. Schatzberg. APA Annual Meeting. San Francisco. 2003 23 REMISION Síntomas mínimos o ausencia de síntomas depresivos - No cumple criterios diagnósticos Remisión mantenida : retorno a la “normalidad funcional” - Remisión por > 8 semanas asociado a recuperación del funcionamiento diario - Típicamente no se distingue de alguien sin depresión Alan F. Schatzberg. APA Annual Meeting. San Francisco. 2003 24 CONSECUENCIAS DE LA NO REMISIÓN Aumento del riesgo de recaídas Aumento de la resistencia a tratamiento Disminución de la capacidad y productividad laboral Riesgo suicida mantenido Abuso de sustancias Empeora morbilidad y mortalidad de otras condiciones Aumento de costos médicos y salud mental Alan F. Schatzberg. APA Annual Meeting. San Francisco. 2003 25 BENEFICIOS DE LA REMISIÓN Mejor Pronóstico Mejor Funcionamiento Menor Resistencia a Tratamiento Mejores Resultados en Condiciones de Comorbilidad Médica General Pocas Complicaciones Abuso de Sustancias Problemas Relacionales Alan F. Schatzberg. APA Annual Meeting. San Francisco. 2003 26 ANATOMÍA DE LA DEPRESIÓN : ESTUDIOS CON PET Número de episodios Duración Medicación Severidad de la Depresión Ansiedad Rendimiento cognitivo Mayberg , Brannan , Mahurin. NeuroReport . 1997 27 CORTEZA PREFRONTAL Disminución de volumen de materia gris Conductas emocionales y sociales Extensas conecciones con otras áreas Cambios persisten a menudo post- tratamiento La actividad de la CPF dorsolateral está reducida en varios estudios ( 6 – 16% ) Drevets , Price , Simpson. Nature , 1997 28 HIPOCAMPO EN DEPRESION El volumen del Hipocampo disminuye 10% bilateralmente El volumen de la Amigdala también puede disminuir en un 10 % Sin diferencias en el volumen cerebral total Post-depresión disminuye la memoria verbal Los cambios cerebrales se relacionan con el episodio , no con la edad 29 HIPOCAMPO Disminución de Actividad y Atrofia Depresión produce cambios en : PLASTICIDAD Neurogénesis “Remodeling” Arborización Atrofia Esteroides causan atrofia - Cognición y emoción - Eje HHS Hipocampo involucrado en : Memoria Procesos emocionales Respuesta al estrés Voluntad 30 CUAL MEDICACIÓN? ATC Amitriptilina Imipramina ISRS Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina Es alguno mejor? Existe alguna diferencia? Existe alguna racionalidad para su uso? Escitalopram Duales clomipramina Venlafaxina Mirtazapina IMAOS Bupropion Reboxetina 31 EVOLUCIÓN DE NUEVOS ANTIDEPRESIVOS 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s IMAOs Tricíclicos Heterocíclicos ISRSs -Moduladores de Receptores Inhibidores Selectivos N / S Inhibidores Duales Fenelzina , isocarboxacida , tranilcipromina Amitriptilina , imipramina , clomipramina Maprotilina , bupropion Fluoxetina , sertralina , fluvoxamina , paroxetina , citalopram Nefazodona , mirtazapina Reboxetina , escitalopram Venlafaxina , duloxetina 32 ANTIDEPRESIVOS MECANISMOS DE ACCION Aumento de biodisponibilidad ( neurotransmisor ) Unión a receptores de membrana (pre / post) Acción sobre post-receptores (2º mensajeros) Acción sobre factores de transcripción (3º mensajeros) Aumento de factores neurotróficos cerebrales por mecanismo genómico (4º mensajeros) El estrés puede alterar los procesos post-receptores Duman , Heninger , Nestler. Arch Gen Psychiatry. 1997 33 RECEPTORES “TARGETS” DOPAMINA D1,D5 D2,D3,D4 SEROTONINA NORADRENALINA Alfa 1 A , B , D Alfa 2 A , B , C Beta 1 , 2 , 3 5-HT 1 A , B , D , E , F 5-HT 2 A , B , C 5- HT 3 (canal iónico) 5-HT 4 5-HT 5 A , B 5-HT 6 , 7 OPIOIDES U,&,k 34 Metzner R. APA Annual Meeting. Chicago. 2000 TRICICLICOS Clomipramina. Maprotilina # 75-200 mg v.o../dia Trimipramina 75-200 mg v.o./dia Amitriptilina * 75-150 mg v.o./dia Imipramina ** 75-250 mg v.o./dia 100-150 mg v.o./dia Desipramina * 75-250 mg v.o./dia Nortriptilina 40-150 mg v.o./dia # Tetracíclico 35 INDICACIONES DE LOS TRICÌCLICOS *Depresión Mayor *Profilaxis de Depresión Mayor (MONOPOLAR) *Depresión en otras patologías mentales *Fase depresiva del Trastorno Bipolar *TOC *Enuresis 36 INDICACIONES II Trastorno de Pánico Agorafobia Bulimia Distimia Trastorno de Stress post-traumático Síndrome de Déficit Atencional (2ª linea) Síndrome Premenstrual 37 INDICACIONES III Dolor (neuropático, migraña, neuralgia,etc.) Eyaculación precoz Autismo Sialorrea por Clozapina Tabaquismo 38 MECANISMO DE ACCION Inhibidores de recaptación de Serotonina y Noradrenalina. Dopamina en menor grado.Efecto anticolinérgico y antihistamínico. Regulación “a la baja” de receptores B adrenérgicos Acción post-sinçaptica desconocida 39 FARMACOCINETICA Completa absorción gastrointestinal Altamente lipofílicos Metabolización hepática Alta unión a proteinas Farmacocinética lineal Niveles plasmáticos 100-250 ng/dl (300- 1000 nmol/L 40 EFECTOS ADVERSOS De la cognición: sedación, letargia, confusión, desconcentración, exaltación, insomnio, pánico, psicosis, hipomanía, ansiedad, euforia, desorientación, insomnio Neurológicos: acatisia, temblor fino, convulsiones, parestesias, diskinesia tardia (rara), alteración de la marcha, parkinsonismo , distonía, mioclonías, tinitus 41 EFECTOS ADVERSOS II Anticolinérgicos: sequedad bucal, visión borrosa, constipación, sequedad ocular, retención urinaria, sudoración excesiva, confusión, desorientación, delirio, alucinaciones Cardiovasculares: taquicardia, hipotensión ortostática, alteraciones de la conducción (bloqueos), arritmias, síncope, trombosis 42 EFECTOS ADVERSOS III Endocrinos: Gastrointestinales: aumento de peso, craving por náuseas, baja de peso carbohidratos, alteraciones menstuales, Sexuales: síndrome de secreción disminución de la inapropiada de ADH líbido, impotencia, Alergias: anorgasmia, priapismo, ictericia, hepatitis, eyaculación retrograda trombocitopenia 43 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA FLUOXETINA * CITALOPRAM SERTRALINA * PAROXETINA FLUVOXAMINA ESCITALOPRAM 44 INDICACIONES Depresión Mayor Profilaxis de depresiòn monopolar Depresión bipolar TOC (fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina y setralina) Depresión en otros trastornos mentales Trastorno de pánico(paroxetina y sertralina) Fobia social (paroxetina) 45 INDICACIONES II *TEPT (paroxetina) *Disforia premenstrual (fluoxetina) Distimia Depresión atípica Trastorno de ansiedad generalizada (paroxetina) Depresión mayor en pacientes con comorbilidad médica 46 INDICACIONES III Bulimia Agresión e impulsividad Privación de alcohol y otras drogas Dismorfofobia Autismo Dolor Eyaculación precoz Enuresis? 47 PERFIL IN VITRO DE LOS ISRS 5-HT Clomipramina DA 5-HT Citalopram NE 5-HT Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina NE DA NE 5-HT DA NE Sertralina 5-HT 0,1 DA NE 5-HT DA 1 5-HT SEROTONINA 10 DA NE 100 1.000 10.000 100.000 IC50 NE NORADRENALINA DA DOPAMINA 48 FARMACOCINETICA Absorción rápida Alta unión a proteinas Metabolización hepática (citocromo P-450) Diferentes vidas medias Fluoxetina semanal 49 EFECTOS ADVERSOS Cognición: agitación y sedación, disminución del REM, insomnio, pesadillas, hipomanía, psicosis pánico, letargia, apatía, síndrome amotivacional, alteración de memoria Neurológicos: acatisia, temblor fino, distonía, diskinesia, parestesias, agresión, impulsividad, ansiedad, euforia, descontrol de impulsos 50 EFECTOS ADVERSOS II Sexuales: Disminución de la líbido, impotencia, trastornos de la eyaculación, anestesia genital, anorgasmia, priapismo del clítoris (citalopram) Cardiovasculares: bradicardia, taquicardia(rara), vasoconstricciòn coronaria Endocrinos: elevación de PRL, puede producir síndrome de secreción inapropiada de ADH 51 EFECTOS ADVERSOS III Gastrointestinales: náuseas, vómitos, anorexia, aumento de peso Alergias: raras, ictericia y hepatitis, neutropenia y anemia aplástica, epistaxis, trombosis Otros: rinitis (común), sudoración profusa, casos de alopecía, reportes de fotosensibilidad, aumento de presión intraocular, retención urinaria 52 NUEVAS INDICACIONES Fluoxetina aprobada por la FDA (2003) en Depresión Mayor y TOC en Niños y Adolescentes. Atomoxetina ( ISRN ) aprobado en Noviembre de 2002 para el uso En SDA. Escitalopram Aprobado en el 2003 para Depresión mayor en adultos. 53 Antidepresivos de Acción Dual Amitriptilina y Clomipramina (Imipramina muy leve ) Inhiben la bomba de la recaptura de noradrenalina y serotonina Venlafaxina y Milnacipran,Duloxetina: NA + Inhibidores de recaptación de 5-HT Mirtazapina: Antagonismo de 2-auto-, y 2-heterorreceptores => aumento de liberación de NA y serotonina. Bloqueo de receptores postsinapticos 5-HT2 y 5-HT3. Mejoría indirecta de neurotransmisión 5-HT1A 54 SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL ¿Diferencia en Eficacia ? ISRS versus ATC Meta-análisis de Eficacia Meta-análisis; Anderson & Tomenson (1994) 10,496 pacientes en 101 estudios Actualizado con 46 estudios en 1998 Magnitud del efecto relativo = la diferencia en el cambio del puntaje de la escala de depresión usada / la desviación estándar total 56 ISRS versus ATC Eficacia Total N (pacientes) todos los estudios Magnitud del Efecto relativo A favor de ATC A favor de ISRS 101 (10,496) pac. hosp. 25 (1,377) pac. ext. 58 (7,834) HAMD Alta 38 (3,336) HAMD Baja 39 (4,045) ATC ser. + nor. 48 (5,317) ATC noradr. 53 (5,179) 0 0* P<0.02 0 0 0 0* P<0.04 0 57 Anderson 1998 - 0.4 - 0.2 0 0.2 ISRS versus ATC Eficacia Total N (pacientes) todos los estudios pac. hosp. Magnitud del Efecto relativo A favor de ATC A favor de ISRS 101 (10,496) 0 0* 25 (1,377) pac. hosp. ser.+ nor. 15 (898) pac. hosp. noradren. 10 (479) P<0.02 0* P<0.02 0 58 Anderson 1998 - 0.4 - 0.2 0 0.2 ISRS versus ATC Eficacia de los ATC individuales N (pacientes) todos los estudios Magnitud del Efecto relativo A favor de ATC A favor de ISRS 101 (10,496) 0 maprotilina 7 (1,377) 0 desipramina 6 (7,834) 0 dothiepina 8 (3,336) 0 imipramina 25 (4,045) 0 0* amitriptilina 30 (5,317) clomipramina 17 (5,179) 0 = todos 0 = TCA > 100 mg - 0.4 0* P<0.02 0 P<0.05 59 - 0.2 0 0.2 OTROS ANTIDEPRESIVOS NEFAZODONA MILNACIPRAM ESCITALOPRAM DULOXETINA 60 DULOXETINA ESTUDIOS PRECLÍNICOS Mayor afinidad y equilibrio en la inhibición de 5-HT y recaptura de NE Mínima afinidad por otros receptores bajo potencial de efectos secundarios Gran incremento de 5-HT extracelular y niveles de NE en la corteza frontal e hipotálamo 61 Número de células al corte El tramiento antidepresivo aumenta la neurogénesis en el hipocampo 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Suero TEC T.E.C=terapia electroconvulsiva Fluox= fluoxetina Fluox TCP TCP= tranilcipromina REB= reboxetina REB 62 NUEVOS ORIENTACIONES EN LOS TRATAMIENTOS ANTIDEPRESIVOS 1) Antagonistas de CRF Hay un estudio que demuestra eficacia antidepresiva 2) Antagonistas de sustancia P Implicada en la fisiología del dolor El receptor NK1 es un posible blanco para los tratamientos antidepresivos Estudio con MK-869 versus paroxetina y placebo 63 NUEVOS ORIENTACIONES EN LOS TRATAMIENTOS ANTIDEPRESIVOS 3) Moduladores de receptores Agonistas 5HT1A: gepirona, flexinosan Antagonistas 5HT1D 4) Antiglucocorticoides Mifepristone (RU486) en depresión psicótica Ketoconazole (antifúngico) Dexametasona 5) Otros Hypericum, S-adenosilmetionina (SAMe), inositol, ácido eicosapentanoico (un tipo de ácido graso omega 3) 64