Download buprenorfina en el tratamiento del dolor por pancreatitis aguda

Efecto de
Buprenorfina en
pancreatitis aguda
y crónica
Introducción
DR FERNANDO KAWAGUCHI(1, 2)
1.
UNIDAD GASTROENTEROLOGIA, DEPARTAMENTO MEDICINA
INTERNA, FACULTAD MEDICINA , UNVERSIDAD CONCEPCIÓN
2.
UNIDAD GASTROENTEROLOGIA, HOSPITAL TRABAJADOR
CONCEPCION
3.
GASTROENTEROLOGIA, MEDICINA INTERNA, HOSPITAL CLINCO
REGIONAL CONCEPCION
4.
UNIDAD BIOLOGÍA CELULAR, MLECULAR Y CITOMETRIA FLUJO
5.
GRUNENTAL, CHILE
6.
CENTRO ESTUDIOS LATINOAMERICANOS DEL CANCER (CELDEC)
7.
CENTRO GASTROENTEROLOGICO LOS ARRAYANES (ONG)
DR RODRIGO LOAIZA(1,3)
DR FERNANDO RIQUELME(1,3)
DR CARLOS BRICEÑO(1,2)
DR GONZALO ZULOAGA (1,3)
DR GERMAN ABRIGÓ(1,3)
DR PATRICIO TORRES (1 )
MG JL CASTILLO (4)
AL CRISTIAN VASQUEZ PARRA (1)
AL MARCOS AVILA (5)
AL CYNTHIA PEREZ (1)
ING. 3D ALEJANDRO SEPULVEDA(6,7)
COORD LILIAN SOTO(6,7)
NUTRIC. BLANCA BOERO(7)
SICOL. LISETTE RIQUELME(7)
FISIOTERAP. ROGUER CAAMAÑO(7)
CLUB PANCREAS CHILE
DRA CECILIA CASTILLO
DR ZOLTAN BERGER
DR RODRIGO PONCE
8. CLUB DEL PANCREAS:
9.
. DRA CECILIA CASTILLO. CLINICA ALEMANA STAGO
10.
. DR ZOLTAN BERGER. CLINICA ALEMANA
11.
. DR RODRIGO PONCE. INSTITUTO CHILENO JAPONES DEL
12.
CANCER . HOSP SAN BORJA ARRIARÁN
64 pacientes (promedio 52 años de edad) con pancreatitis aguda
o crónica reagudizada y pacientes con pancreatitis crónica
fueron prospectivamente randomizados para recibir
BUPRENORFINA más analgésicos no opioides
o Placebo más analgésicos no opioides.
Placebo y BUPRENORFINA se administraron en infusiones
intravenosas continuas en pancreatitis aguda y
por vía epidural en pancreatitis crónica
METODOS 1
Se evaluó el grado de dolor según esca
Los analgésicos no opioides se administraron por vía oral según demanda
análoga visual En pancreatitis aguda
las infusiones intravenosas continuas y por vía epidural de BUPRENORFINA
se evaluó después del tercer día
Se evaluó severidad de la pancreatitis según parámetros clínicos PCR y TAC
En pancreatitis crónica se evaluó
Y sus efectos colaterales que la evidencian como una droga de riesgo
después de 6 meses
Administrada por esta vía.
METODOS 1
RESULTADOS:
Aquellos pacientes tratados con BUPRENORFINA TRANSDERMICA LUEGO DE 24 HORAS
( 20 PACIENTES CON P.A. BILIAR O POR HIPERTRIGLICERIDEMIA CON TTO OPIACEO EV
Y LUEGO DE LAS 24 HORAS HASTA 2-7 SEMANAS CON 35 ug/hr , desde ¼ a 11/2 parche con cambio
a las 72 horas y refuerzo en gotas ocasional con tramal gotas, en las 1eras 72 horas, logró bajar a EVA 0
en 6 de los 18 pacientes (Promedio: EVA 5 a las 48 hrs y luego manteniendo un plateau, bajando a EVA 2-3 a las
72 hrs y logrando su alta antes de las 96 horas , demostrando en este grupo algo más impresionante
Cual fue la disminución acelerada de las enzimas pancreáticas y de los marcadores de severidad :
4 de ellos demostraron una disminución en el grado de inflamación pancreática y marcadores de inflamación
Esto ocurrió siempre en P.A. Leve a Moderada y con ERCP Terapéutica antes de las 24 horas(p<0.001)
No ocurrió lo mismo en pacientes con P.A. Severa y con evolución mayor a las 24 horas(p<0.005)
La diferencia en relación al EVA e Inflamación fue significativa en aquellos pacs tratados con placebo
y analgésicos no opioides Las dosis de analgésicos no opioides fueron considerablemente menores en
los pacientes a a los cuales se les administró BUPRENORFINA.
No hubo diferencias significativas entre P.A. Biliar,con ERCP terapeutico
de las P.A. post hipertrigliceridemia.
Agonista-Antagonista según dosis
Receptores MU, KAPPA y DELTA
Vida media muy prolongada.
Es un derivado N-ciclopropilmetil de la oripavina
Efecto de larga duración: 4-8 horas
Metabolismo hepático por glucuronidación
Tiene bajo perfil de adicción y dependencia
probablemente
debido a sus propiedades agonistas parciales y sus
características
farmacocinéticas de muy
lenta disociación desde el receptor mu
Determinar si el tratamiento con BUPRENORFINA
logra reducir la severidad de la pancreatitis
Conocer el efecto analgésico de BUPRENORFINA
en pancreatitis aguda y crónica
Conocer la importancia de los receptores mu
En pancreatitis aguda y crónica
Determinar dependencia
de dosis en el efecto analgésico
HIPOTESIs
“Como la activación del cimógeno tiene un rol central en la
patogénesis de la pancreatitis aguda,
minimizar la cantidad de cimógeno podría reducir la severidad de la PA.
La Buprenorfina podría inhibir la síntesis de enzimas en las células acinares,
por lo cual reduciría la gravedad de la pancreatitis”
La pancreatitis aguda y crónica lleva a aumento de la señalización nociceptiva en T9 y T10 que es determinante
en la sensación dolorosa, por lo que la BUPRENORFINA mediante la
ctivación directa de receptores opioides centrales
podría bloquear la sensación dolorosa
A mayor dosis de BUPRENORFINA se lograría mayor bloqueo de receptores mu
y así un mayor efecto analgésico/ANTIINFLAMATORIO
Conclusiones
BUPRENORFINA tiene un efecto moderador en la severidad de la pancreatitis
La señalización nociceptiva es bloqueada por BUPRENORFINA
mediante la activación directa de receptores mu centrales
Corroboramos además estudios realizados por otros autores
quienes observaron una menor estadía en la hospitalización
De los pacientes con P.A. especialmente en aquellas Crisis Recurrentes
Conclusiones
El efecto analgésico provocado por BUPRENORFINA
es similar en pancreatitis aguda y crónica
El efecto analgésico de la BUPRENORFINA
es dosis dependiente
Resultados: Todos los pacientes con P.A.Leve aliviaron el dolor considerablemente
en el transcurso de los 3 días de tratamiento(p<0.0001)
• RESULTADOS: Todos los pacientes con pancreatitis crónica, y con
lesiones sólido quísticas con crisis recurrentes aliviaron el dolor y la
calidad de vida, sólo después de 2-6 meses de tratamiento, con dosis
de alrededor de 1- 2 parches cada 72 horas.(p<005)
El alivio del dolor fue mayor en pacientes que recibieron mayores dosis
Todos comienzan su efecto clínico no antes de las 8-12 horas
Siendo mucho más efectivo con dosis mayores a ½ parche de 35 ug/hr
Pero , requirió en 1 de 3 pacs, un manejo agresivo del estado nauseoso.
Esto no ocurrió si la dosis fue aumentandose progresivamente cada 24 horas
NOTA: EL MODELO EXPERIMENTAL EN LAS CÉLULAS DE LOS CONDUCTOS PANCREATICOS,
MODIFICÓ NOTABLEMENTE LA SEVERIDAD DE LA INFLAMACIÓN CON EVIDENTE DISMINUCIÓN EN
LOS ZIMÓGENOS DE MIGRACIÓN Y TRANSLOCACION INTRACELULAR. ESTO DEMUESTRA SU
POTENCIAL UTILIDAD EN LAS UCI CON PACS PORTADORES DE PANCREATITIS SEVERA MÄS ALLÄ DE
LA ANALGESIA YA CONOCIDA ,
Todo lo anterior esta de acuerdo con :
Hirata K, (Nippon Rinsho 2004, Review 2049-2056 ISSN 0047- 1852;
Ogden JM (Dig Dis and Sciences 1994 39:11 (2407-2415), ISSN 0163-2116;
BUPRENORFINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR PANCREATITIS
AGUDA
TRABAJO DE INVESTIGACION EN 64 PACIENTES PORTADORES DE PANCREATITIS CRONICA Y AGUDA EN
HOSPITAL DEL TRABAJADOR DE CONCEPCION
SE REALIZÓ ESTE TRABAJO EN RELACION A PACIENTES HOSPITALIZADOS EN EL HOSPITAL DEL
TRABAJADOR DE CONCPCION Y DEL HOSPITAL REGIONAL DE CONCEPCION EN EL TRANSCURSO DE ESTOS
ULTIMOS 12 MESES TANTO EN PACIENTES CON DOLOR PANCREATICO POR CUADROS ONCOLÓGICOS COMO
DOLOR CRÓNICO POR PANCREATITIS CRÓNICA Y DOLOR POR PANCREATITIS AGUDA CON CUADROS DE
COLANGITIS Y/O COLEDOCOLITIASIS AGREGADA.
SE CORRELACIONÓ EL EFECTO DE ESTE MEDICAMENTO EN RELACIÓN A LA MORFINA Y/O DEMEROL
ENDOVENOSO.
CINCUENTA Y DOS PACIENTES PORTADORES DE DOLOR CRÓNICO O DOLOR AGUDO RECURRENTE EN
PACIENTES CON PATOLOGÍA BENIGNA O MALIGNA FUERON SOMETIDOS A ESTE ESTUDIO BAJO
CONSENTIMIENTO INFORMADO.
EN RELACIÓN AL DOLOR AGUDO POST PATOLOGÍA BILIAR, SOMETIDOS A TRATAMIENTO CON
ESFINTEROTOMÍA Y DRENAJE DE LA VÍA BILIAR(20 DE LOS 64 PACIENTES) ESTE FUE ADMINISTRADO LUEGO
DE 24-72 HORAS POSTERIOR AL TRATAMIENTO CON DEMEROL POR VÍA ENDOVENOSA.
(DEBIDO AL TIEMPO QUE DEMORA EN ACTUAR EL PARCHE DE BUPRENORFINA QUE EN NUESTRA
EXPERIENCIA VARIÓ ENTRE 8-12 HORAS POSTERIOR A LA APLICACIÓN DE UN PARCHE DE 35 ug/h. ES
NECESARIO UN APOYO ANALGÉSICO INICIAL CON OPIÁCEOS POR VÍA EV
SE APLICÓ UN CUARTO DE PARCHE A UN PARCHE ENTERO DEPENDIENDO DE LA ESCALA ANÁLOGA DEL
DOLOR UTILIZADA (EN ESTE CASO FUE LA ESCALA DE EVA),
BUPRENORFINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR PANCREATITIS
AGUDA
•
RESULTADOS:
•
AQUELLOS PACIENTES QUE RECIBIERON BUPRENORFINA DEMANDARON MENOS ANALGESIA
COMPLEMENTARIA EN RELACIÓN A AQUELLOS QUE NO ENTRARON EN EL PROTOCOLO CON LOS
PARCHES DE BUPRENORFINA(P< 0.001).
•
LA ESCALA ANÁLOGA DE E.V.A. UTILIZADA PARA EVALUAR LA INTENSIDAD DEL DOLOR EN LOS
PRIMEROS SIETE DÍAS, FUE SIGNIFICATIVAMENTE MENOR EN AQUELLOS PACIENTES EN LOS QUE SE
UTILIZÓ BUPRENORFINA CUTÁNEA(SE CONTÓ CON LA ASESORÍA DE UNA ENFERMERA DEL
DEPARTAMENTO DE ENFERMERÍA (SRA OLIVIA SANHUEZA) PARA CHEQUEAR A CADA PACIENTE EN
RELACIÓN A LA INTENSIDAD DEL DOLOR Y SU CALIDAD DE VIDA , ADEMÁS DE LOS EFECTOS
COLATERALES.
•
LA REDUCCIÓN DEL DOLOR FUE MÁS INTENSA EN LOS 3 PRIMEROS DÍAS DE UTILIZADO ESTE
ANALGÉSICO CUTÁNEO (P<0.001).
•
LOS EFECTOS COLATERALES NO VARIARON SIGNIFICATIVAMENTE EN UNO Y OTRO GRUPO, EXCEPTO
POR LAS NAUSEAS EN 4 PACIENTES QUE LOGRÓ CONTROLARSE CON DOMPERIDONA RECTAL EN DOSIS
DE 60 MG CADA 8 HORAS.
•
ESTOS EFECTOS SOBRE EL DOLOR, DISMINUYERON SIGNIFICATIVAMENTE LOS DÍAS DE
HOSPITALIZACIÓN Y LA CALIDAD DE VIDA INMEDIATAMENTE POSTERIOR, PROLONGÁNDOSE SU USO
HASTA 2 -3 SEMANAS POSTERIOR A SU USO COMPLEMENTARIO LAS PRIMERAS HORAS DE INICIADO EL
CUADRO AGUDO.
BUPRENORFINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR
PANCREATITIS AGUDA
•
•
Resumen:
• Buprenorfina es un analgésico opióide de bajo peso molecular y lipofílico. Recientemente, se
dispone de una fórmulación transdérmica diseñada para liberar buprenorfina a 35, 52.5 y 70
µg/h durante un periodo de 72 horas.•
•
En un ensayo doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado, se obtuvo una analgesia al
menos satisfactoria con una mínima necesidad de medicación de rescate en el 34%-50% de los
pacientes con dolor crónico tratados con buprenorfina transdérmica 35, 52.5 y 70 µg/h y en el
31% de los que recibieron placebo.
•
•
• En un estudio realizado en pacientes tratados sin éxito con opioides débiles o morfina, el
36.6% y el 47.5% de los tratados con buprenorfina, 35µg/h y 52.5µg/h, respectivamente,
experimentaron una analgesia al menos satisfactoria y recibieron buprenorfina sublingual
frente al 16.2% de los tratados con placebo (ambos valores de p<0.032).
• En dos ensayos, la necesidad de medicación de rescate disminuyó en >50% de los pacientes
tratados con buprenorfina transdérmica.
•
• En general, la buprenorfina transdérmica fue bien tolerada. Los
acontecimientos adversos sistémicos fueron los típicos asociados al
tratamiento con opioides o se atribuyeron a la Enfermedad subyacente.
•
En los últimos años, se han publicado directrices más detalladas sobre el
abordaje del dolor crónico (l 4), aunque en muchos pacientes con este tipo
de dolor el tratamiento es incorrecto y el alivio, insuficientes (5).
•
Las directrices de la OMS sobre el tratamiento del dolor oncológico
aconsejan el uso de una escalera farmacológica de tres peldaños basada
en la intensidad del dolor (6).
•
En caso de dolor leve, se recomienda un analgésico no opioide, para el
dolor de intensidad de leve a moderada puede añadirse un opioide débil,
como tramadol, mientras que para el dolor moderado o intenso, se
utilizarán opioides fuertes, como morfina, metadona, fentanilo y
buprenorfina(5).
•
Más recientemente, se han empezado a usar opioides en el tratamiento
del dolor crónico no oncológico (7-9).
•
Las alternativas terapéuticas
•
Para el dolor crónico han mejoadogracias al desarrollo de nuevas formasde administración
(10).
•
Una de éstas es el sistema de administración transdérmica de fármacos que ofrece varias
ventajas sobre las vías parenteral y oral (11-12).
•
En primer lugar, un sistema de administración transdérmica evita la molestia de inyecciones
intramusculares múltiples o el rechazo del paciente a tomar preparados orales y no requiere
personal sanitario como en el caso de las infusiones intravenosas(11).
•
En segundo lugar, la liberación transdérmica del fármaco produce
•
concentraciones plasmáticas del fármaco estables debido a su liberación controlada y evita
los inconvenientes derivados del metabolismo hepático de primer paso, la pobre absorción en
el tracto gastrointestinal y la existencia deuna biodisponibilidad baja o variable según el
paciente (11, 12).
•
Además, los sistemas de liberación transdérmica reducen la frecuencia de administración (lo
que podría mejorar el cumplimiento terapéutico) y permiten cambiar regularmente el sitio de
aplicación, con la consiguiente disminución del riesgo de reacciones adversas locales (12, 13).
• • Al menos un tercio de los pacientes tratados con buprenorfina
transdérmica respondieron al tratamiento en dos ensayos
aleatorizados (figura 2) (37, 38).
• Cabe destacar que > 33% de los tratados sin éxito con opioides
débiles o morfina respondieron al tratamiento con
• buprenorfina transdérmica y que el porcentaje de pacientes con
respuesta en los grupos de tratamiento con 35 y 52,5 gg/h fue
significativamente mayor que en los que recibieron placebo en este
estudio (38).
•
REDUCCION ANALGESIA BASICA
•
La administración adicional de analgésicos opioides orales se redujo en >50% con
buprenorfina transdérmica.
•
Para los grupos de tratamiento activo todas la reducciones en la necesidad de
medicación de rescate fueron significativamente mayores (p< 0,05) que las
observadas en los que recibieron placebo (8%; ) (38).
•
• La necesidad de medicación de rescate también se relacionó con la necesidad de
buprenorfina sublingual en el periodo basal (39).
•
En el estudio que comparó buprenorfina transdérmica 35 µg/h con placebo se
observó que en pacientes que recibían 0,4-0,8, 0,8-1,2, 1,2-1,6 ó y 1,6 mg de
buprenorfina sublingual durante el periodo de preinclusión, las necesidades de
medicación de rescate durante el periodo de tratamiento de buprenorfina
transdérmica fue de 0,2, 0,4, 0,6 y 0,9 mg, respectivamente (39).
•
Cuando se combinó la cantidad de buprenorfina utilizada como medicación de
rescate con la dosis diaria administrada mediante el parche de buprenorfina
transdérmica (0,8 mg), la dosis total de buprenorfma administrada fue casi
exactamente igual a la dosis recibida durante el periodo de preinclusion (42).
•
A pesar de la disponibilidad de medicación de rescate para todos los pacientes, los que
recibieron buprenorfina transdérmica tendieron a experimentar un mayor alivio del dolor que
los tratados con placebo (37-39).
•
En uno de los ensayos, el porcentaje de pacientes que manifestaron un alivio del dolor de
bueno a total aumentó hasta en un 13,2% y 8,6% durante la aplicación del primer y segundo
parche de buprenorfina transdérmica, respectivamente, frente a una reducción del 20% y el
11,4% en los pacientes que recibieron placebo (37).
•
Durante los 15 días de tratamiento, el 40,4%-46,3% de los pacientes tratados con Buprenorfina
transdérmica tuvieron un alivio del dolor entre bueno y total en
•
comparación con el 32,4% de los que recibieron placebo(38).
•
Esto también se reflejó en la media de las puntuaciones del alivio del dolor registradas por los
pacientes durante el estudio; las medias de las puntuaciones verbales de evaluación
(determinadas mediante una escala de cuatro puntos [1-4: escaso, satisfactorio, bueno o
total]) fueron de 2,3, 2,4 y 2,5 en los pacientes tratados con buprenorfma transdérmica 35, 52,5
y 70 µg/h, respectivamente, frente a 1,9 en los que recibieron placebo (38).
•
•
BIBLIOGRAFIA
1. Ferrelí B, Casarett D, Epplin J, et al. The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc
2002; 50 (6 Suppl.): S205-24
2. Lawhome L, Passerini J, Cranmer K, et al.Chronic pain management in the long-term
care setting. Columbia (MD): American Medical Directors Association, 1999
3. Benedetti C, Brock C, Cleeland C, et al. NCCN Practice Guidelines for Cancer Pain.
Oncology (Huntingt) 2000 Nov; 14 (11 A):135-50
4. Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB, et al.Clinical practice guidelmes for the sustained use of sedatives and
analgesics in the critically ilí adult. Crit Care Med 2002;30: 119-41
5. Control of cancer pain often madequate despite effective drugs and guidelines. Drug Ther Perspect 2002 Feb;
18(2): 11-5 6. World Health Organisation. WHO’s pain relief ladder [oníme]. Available from URL:
http://www.who.intlen/LAccessed 2003 May 15]
7. Graziotti PJ, Goucke CR. The use of oral opioids in patients wih chronic non-cancer pain: management
strategies. Med J Aust 1997; 167: 30-4
8. Simpson KH. Individual choice of opioids and formulations: Strategies to achieve the optimum for the patient.
Clin heumatol
2002; 21 (1 Suppl.): S5-8
9. Bannwarth B. Risk-benefit assessment of opioids m chronic noncancer pain. Drug Saf 1999; 21(4): 283-96
10. Grond S, Radbruch L, Lehmann KA.Clinical pharmacokinetics of transdermal opioids. focus on transdermal
fentanyl.Clin Pharmacokinet 2000; 38 (1): 59-89
11. Caplan RA, Southam M. Transdermal drug delivery and its application to pain control.
In: Benedetti C, editor. Advances in pain research and therapy. New York: Rayen
Press, 1990; 14: 233-40
12. Benson HAE, Prankerd RJ. Optimisation of drug delivery 4: transdermal drug delivery.
Aust J Hosp Pharm 1997; 27 (6): 441-8
13. Berner B, John VA. Pharmacokinetic characterisation of transdermal delivery systems. Clin Pharmacokinet
1994; 26 (2):121-34
14. Ripamonti C, Dickerson ED. Strategies for the treatment of cancer pain in the new miliennium. Drugs 2001;
61(7): 955-77
15. Roth SH. A new role for opioids in the treatment of arthritis. Drugs 2002; 62 (No. 2): 255-63
16. ABPI Medicines Compendium. Surrey:Datapharm Communications Ltd, 2003
17. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, et al. Buprenorphine. A review of its pharmacological properties and
therapeutic efficacy. Drugs 1979; 17: 81 - 110
18. Stem M. New transdermal pam therapy with buprenorphine [m German]. Dtsch Apoth Ztg 2000; 140 (27): 31
19. Radbruch L. A therapeutics masterclass. Eur J Palliat Care 2003; 10 (1 Suppl.): 20-120. Grunenthal GmbH.
Transtec (R) scientific monograph. Aachen: Grunenthal GmbH,
2002
21. American Society of Health-System Pharmacists. AHFS Drug Information.2003
22. Jasinski DR, Pevnick JS, Griffith JD. Human pharmacology and abuse potencial
of the analgesia buprenorphine: a potencial agent for treating narcotic addiction. Arch
Gen Psychiatry 1978; 35 (4): 501-16
23. Sittl R. Buprenorphine transdermal patch: clinical expert report. Germany: Grunenthal
GmbH, 2000
24. Cowan A, Lewis 1W, Macfarlane IR.Agonist and antagonist properties of buprenorphine, a new antinociceptive
agent. Br 3 Pharmacoí 1977; 60 (4):537-45
25. Budd K. Evidence based medicine in practice. Buprenorphme: a review.Newmarket: hayward Medical
Communications, 2002
26. Walsh SL, Preston KL. Stitzer ML, et al.Clinical pharmacology of buprenorphine:
Ceiling effects at high doses. Clin Phannacol Ther 1994; 55: 5 69-80
27. Zaki PA, Keith DE, Brine GA, et al. Ligand-induced changes in surface l.topioid receptor number: relationship
to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther2000-1 292 (3): 1127-34
28. Orwm JM. Pharmacological aspects in man. In: Harcus AW, Smith RB, Whittte BA, editors. PAINNew
Perspectives in Measurement and Management. Edinburgh:
Churchill Livingstone, 1977: 141-59
29. Downing 1W, Goodwin NM, Hicks 3. The respiratory depressive effects of intravenous buprenorphine in
patients in an intensive care unit. 5 Afr Med J 1979; 55 (25): 1023-7
30. Budd K. High dose buprenorphine for postoperative analgesia. Anaesthesia 1981;
36: 900-3
31. Walsh SL, Preston KL, Bigelow GE, et al. Acute administration of buprenorphine in
humans: Partial agonist and blockade effects. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274
(1): 361-72
32. Terlinden R. Pupillometry data aspharmacodynamic paramter from a pharmacokinetic study on single
application of buprenorphine transdermal system TDS)
[data on file]. Aachen: Grunenthal GmbH,2000
33. Terlinden R, Stadler T. Pharmacokinetic study on single application of buprenorphme transdermal system
(TDS) [data on file]. Aachen: Grunenthal GmbH,2000
34. Budd K. Buprenorphine and the transdermal system: the ideal match in pain management. Int 3 Clin Pract
Suppl 2003;(1 33 Suppl,): 9-14
35. Data on file. Grünenthal, 2003 36. Masche UP. Transdermal buprenorphine [in German]. Pharma Kritik 2001;
23 (11): 43-4
37. Bóhme K, Likar R. Efficacy and tolerability of a new opiod analgesic Formulation, buprenorphine transdermal
therapeutie system (TDS), in the treatment of patients
with chronic pain: a randomised, doubleblind,placebo-controlled study. Pain Clinic
2003-115 (2): 193-202
38. Sittl R, Griessmger N, Likar R. Analgesic efficacy and tolerability of transdermal
buprenorphine in patients wíth inadequately controlled chronic pain related to cancer
and other disorders: A multicenter, randomized, doubie-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2003; 25 (1):15068
39. Sorge 3, Anderson-Hillemacher A.Buprenorphine transdermal system(delivery rate 35 gg/h) in comparison to
sublingual tablets in chronic pain patients[abstract plus poster]. 1 st Congress of the Research Network of the
European Association for Palliative Care; 2000 Dec 7-9; Berlin
40. Kopp M, Repas C. Buprenorphine transdermal system (TDS) (delivery rate 35J1g/h) in an open long-term study
with chronic pain patients [abstract plus poster].
1 st Congress of the Research Network of the European Association for Palliative
Care; 2000 Dec 7-9; Berlin
41. Vielvoye-Kerkmeer APE. Long-term treatment with buprenorphine TDS in patients with chronic pain. Eur J
Palliat Care 2003; 10 (1 Suppl.): 17-9
42. Bohme K. Buprenorphine in a rransdermal therapeutic system- a new option. Clin Rheumatol 2002; 21 (1
Suppl.): S13-6
43. Radbruch L, Vielvoye-Kerkmeer A. Buprenorphine TDS: the clinical development- rationale and results. Int J
Clin Pract Suppl 2003; (133 Suppl.): 15-8
44. Radbruch L. Efficacy and toíerability of buprcnorphine TDS m cancer pain patients.
Eur 3 Palliat Care 2003; 10 (1 Suppl.): 136 45. Bohme K, Bonjean J. Buprenorphine
transdermal system (TTS) (delivery rates 35/52.5/70 gg/h) in comparison with
sublingual buprenorphine in chronic pain patients. 1 st Congress of the Research
Network of the European Association for Palliative Care; 2000 Dec 7-9; Berlin
•
Los analgésicos de liberación lenta cumplen con las recomendaciones para el alivio del
dolor (14, 15). Las publicaciones indican que una de las razones del escaso alivio del
dolor
•
obtenido en pacientes con cáncer es la prescripción de analgésicos «a demanda» en vez
de un tratamiento «pautado o reloj en mano» (14). Además, la OMS recomienda un
control «continuo» del dolor crónico no oncológico (15).
•
El parche transdérmico evita este inconveniente al conseguir concentraciones
plasmáticas constantes eficaces para obtener una analgesia.
•
Buprenorfina está disponible en una formulación parenteral y sublingual (16) y es un
analgésico eficaz en el tratamiento del dolor agudo y crónico (revisión previa en Drugs
(17)).
•
Buprenorfína está indicada en el tratamiento del dolor de moderado a intenso y se
clasifica como analgésico de tercer escalón en la escalera analgésica de la OMS (5, 18),
aunque se ha propuesto como analgésico intermedio entre el escalón 2 y e1 3 (19).
•
Recientemente, se ha desarrollado una formulación de buprenorfina en parches de matriz
transdérmica
•
El sistema transdérmico de buprenorfina (TDS; a partir de aquí Denominado
buprenorfina transdérmica) se presenta en tres concentraciones: los parches contienen
20, 30 ó 40 mg de buprenorfina y están diseñados para este fármaco a una velocidad
controlada de 35, 52.5 y 70 µg/h, respectivamente, cada una correspondiente a la dosis
diaria de 0,8, 1,2 y 1,6 mg (20)
•
Todos estos parches se han diseñado para un periodo de aplicación de 72 horas (20),
•
En este artículo se presenta una revisión de los datos clínicos más relevantes sobre la
formulación transdérmica de buprenorfina en el tratamiento del dolor
•
Perfil farmacodinámico
•
Buprenorfina es un opioide sintético, lipofilico soluble en agua y de bajo peso
molecular; estas propiedades permiten su penetración en los tejidos y su
administración transdérmica.
•
Las características farmacodinámicas debuprenorfina, administrada en diversas
formulaciones, están bien documentadas y ya se han revisado en Drugs (17), Aquí
se presenta un resumen de estas propiedades, además de algunos datos de
estudios realizados con el parchetransdérmico.
•
Propiedades de unión a receptores• Buprenorfina es un agonista parcial de los
receptores opioides µ y un antagonista de los receptores k en el SNC y en los
tejidos periféricos, y posee una elevada afinidad por ambos receptores (21-23). Los
efectos analgésicos parecen deberse a su actividad agonista µ(24). Tanto su unión
al receptor µ como su disociación de él son lentas, por lo que los efectos de
buprenorfina son de comienzo paulatino y de larga duración (21-23). El tiempo
hasta el comienzo de la acción y la duración de la actividad de buprenorfina
•
también dependen de la vía de administración (véase la sección 2).
• • En estudios, la unión de buprenorfina a receptores opioides tiende a seguir una curva
dosisrespuesta campaniforme: se observaron incrementos de la eficacia, en función de la dosis,
en el rango posológico «más bajo», mientras que con las dosis más altas el efecto no sólo no fue
mayor, sino que incluso fue más reducido (revisado por Budd (25)),
•
Aunque no siempre se ha observado una respuesta campaniforme en estudios con voluntarios y
pacientes, dicha respuesta si puede ocurrir con dosis superiores a las clínicamente relevantes
para la analgesia (25).
•
Por ejemplo, en voluntarios que consumían opioides, pero que no sufrían dependencia física, no
se observó un efecto «techo» para la analgesia con la administración de buprenorfina sublingual,
de 1-32 mg en dosis ascendentes, dentro del rango de dosis usado para la analgesia (26).
•
Efectos sobre el SNC B• Buprenorfina produce una analgesia que depende de la dosis y es
aproximadamente 25-50 veces más potente que una dosis equivalente (en peso) de morfina (22).
•
Numerosos estudios llevados a cabo en pacientes con dolor oncológico o ostoperatorio han
demostrado que la concentración plasmática de buprenorfina requerida para el alivio del dolor
moderado a intenso oscila entre 100 y 500 pg/ml (revisado por Sittl (23)).
• • Tras la suspensión del tratamiento con buprenorfina, pueden observarse síntomas de
abstinencia (21).
•
Estos síntomas pueden alcanzar su máximo aproximadamente a las 2 semanas, pero
parecen ser más leves que los correspondientes al tratamiento con morfina (revisado en
Drugs (17))
•
Además, la probabilidad de desarrollo de dependencia o tolerancia al fármaco después de
un tratamiento a corto o largo plazo con buprenorfma puede ser menor que la observada con
otros opioides.
•
En un estudio in vitro efectuado en células 293-SF-MOR, se observó que 10 µmol/l de
fentanilo y 10 µmol/l de morfina producían una reducción del 35% y el 9%, respectivamente,
en los receptores µ de la superficie celular, mientras que 10 µg/l de buprenorfina
ocasionaron un incremento del 10% (p <0,05 frente al control) (27).
•
Estos resultados parecen indicar que buprenorfina no induce la intemalización de
receptores opioides (pérdida de receptores de la superficie de las células), reduciendo así la
probabilidad de desarrollo de tolerancia(27).
•
Resulta interesante destacar la acción sobre receptores muc, y lo poco que se sabe sobre la
acción fos-like (número de núcleos inmunoactivados), los niveles de amilasa sérica actividad de
la mieloperoxidasa y cerulina plasmática, inhibiendo directamente la acción inflamatoria(Journal
Research 2004 117:2(195-201).
•
EFECTO DE LA BUPRENORFINA SOBRE LA SINTESIS DE ENZIMAS PANCREATICAS
•
La secreción de enzimas pancreáticas estaría inhibida durante la pancreatitis aguda, resultando
en un aumento de los zimógenos intracelulares.
•
Debido a que la activación temprana de los zimógenos ha sido destacada siempre como el punto
central de la pancreatitis aguda. La posibilidad de disminuir la cantidad de zimógenos en
reservorio acinar, podría logrtar disminuir la respuesta inflamatoria.
•
En relación a los opiáceos , estos tienen una repercusión sobre la secreción que variará
dependiendo de la dosis, sitio de administración y la presencia de estimulantes pancreaticos(DIG
DIS AND SCIENCES 1994 39:11(2407-2415)
•
El efecto de los opiáceos sobre la pancreatitis aguda es aún desconocida.
•
Estudios experimentales en ratas en las que se inyecta cerulina más buprenorfina y otro grupo
sin buprenorfina ha demostrado al medir la masa pancreática incluida el contenido de ADN,
amilasa , tripsinógeno, lipasa y quimotripsinógeno, han demostrado recientemente que la
buprenorfina reduce el edema pancreático.
•
El contenido de amilasa sérica fue estadísticamente menor debido a la reducción en la síntesis
enzimática y por ende en la cantidad de zimógenos acinares pancreáticos.
•
Otros efectos• No se han etudiado los efectos cardiovasculares de
buprenorfina transdérmica; sin embargo, la administración
intramuscular, oral o sublingual de buprenorfina disminuye la
•
frecuencia cardíaca y la presión arterialen voluntarios (17-21). Las
reducciones en la frecuencia cardiaca tras la administración
intramuscular de buprenorfina (0,15-0,6 mg) fueron
•
similares a las observadas con morfina intramuscular (5-12,5 mg) (28).
Las variaciones de la frecuencia cardíaca (aunque no de la presión
arterial) tras la administración de buprenorfina oral (1- mg) guardaron
relación con la dosis. Buprenorfma sublingual (0,4 ó 0,8 mg) produjo
descensos de la frecuencia cardíaca junto con un incremento
compensatorio del volumen de
•
eyección, por lo que la presión aterial media apenas varió (revisado en
Drugs(17))• Con buprenorfina, la depresión respiratoria es infrecuente y
raramente tiene trascendencia clínica (21), no
•
obstante el fármaco está contraindiado en pacientes con insuficiencia
respiratoria grave (véase la sección 5). En diez pacientes gravemente
enfermos, buprenorfma intravenosa (0,2 ó 0,4 mg) redujo la frecuencia
respiratoria media e incremento los niveles de dióxido de carbono en
sangre arterial, pero no tuvo efectos significativos sobre la frecuencia
cardiaca, los niveles de
•
oxígeno en sangre arterial o los valores del exceso de base (29).
•
En voluntarios, la depresión respiratoria con buprenorfina intramuscular
fue proporcional a la dosis dentro del rango
•
de 0,5 a 1,2 mg, pero no se consideróclínicamente significativa (28).
•
•. En un estudio de aplicación única efectuado en voluntarios, se
observaron reducciones dosisdependientes en el diámetro pupilar tras
la aplicación de los parches de 35, 52,5 ó 70 µg/l; la isminución del
diámetro de la pupila se mantuvo desde 36 horas después de la
aplicación del parche hasta su retirada a las 72 horas (32).
•
En un estudio de aplicaciones múltiples
•
realizado en voluntarios, la sustitución del parche transdérmico produjo
ligeros incrementos en el diámetro pupilar durante un periodo de hasta
12horas, pero permaneció constante hasta la retirada del siguiente
parche (23).
Perfil farmacocínético
•
El perfil farmacocinético de buprenorfina, administrada por víaparenteral o sublingual, ha sido previamente
revisado en Drugs (17). Los datos publicados acerca de las propiedades farmacocinéticas debuprenorfina
administrada mediante el sistema de liberación transdérmico son escasos.
•
Se han realizado dos estudios aleatorizados y abiertos en voluntarios –
•
un estudio de aplicación única (n = 24) (presentado en un póster (33)) y otro de aplicaciones múltiples (n =
54) (datos de archivo (23))- que se han presentado conjuntamente en una monografía (2).
•
Absorción y distribución
•
• Las concentraciones plasmáticas de buprenorfina aumentan de manera sostenida después de la aplicación
de un único parche de 35 ó 70 µg/h; las concentraciones mínimas
•
terapéuticamente eficaces (100 pg/ml; sección 1) se alcanzan a las 21 y 11 horas, respectivamente (33). A
partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas siguieron aumentando hasta alcanzar su máximo
(Cmáx) de 305 y 624 pg/ml después de u 60 horas y se mantuvieron por encima de 100 pg/ml hasta el final
del periodo de aplicación de 72 horas (23).
•
• Como cabía esperar, el tiempo hasta la Cmáx fue notablementemayor con la administración transdérmica
quE durante la infusión intravenosa de 0,3 mg de buprenorfina (0,41 horas), en este estudio cruzado (23).
Además, la exposición sistémica a buprenorfina fue mayor con los parches de 35 y 70 µg/h que con la dosis
intravenosa, a juzgar por las respectivas áreas bajo la curva concentración-tiempo (AUC media)(20.228,
43.040 y 5.562 pg · h/ml) (23).
•
• Las concentraciones plasmáticas de buprenorfina y el AUC aumentan progresivamente con el incremento
del número de aplicaciones de parches y parecen alcanzar el estado estacionario
•
después de la tercera aplicación. En un estudio de aplicaciones múltiples (23), los valores medios de la
Cmáx de buprenorfina en los voluntarios que recibieron este fármaco (35 µg/h)
•
variaron entre 263,0 y 379,4 pg/ml durante el periodo de observación de 216 horas. Los valores
correspondientes a los parches con concentraciones de 52,5 y 70 µg/h fueron de 332,1-528,7
•
pg/ml y 390,1-578,2 pglml respectivamente (34). Las pruebas del paso hacia el estado estacionario proceden
de la observación de aumentos menos pronunciado del AUC entre la
•
segunda y la terera aplicación del parche (20,34). • Buprenorfina transdérmica tiene una biodisponibilidad
de 
¾ 50% (35), comparable a la del 50% - 60% tras la administración de buprenorfina sublingual (23).
Buprenorfina se une en un 96% a las proteínas plasmáticas (17). Metabolismo y eliminación • En el hígado,
buprenorfina se une al ácido glucurónico y se oxida a Ndealquilbuprenorfina (norbuprenorfina) en una
reacción mediada por el citocromo P450 (CYP) 3A4 (17, 20, 36).
•
Buprenorfina también se convierte en metabolitos glucuronoconjugados que pueden hidrolizarse en el
intestino para formar buprenorfina, más tarde reabsorbida por circulación
•
enterohepática (17, 36).
•
• Buprenorfina tiene una larga semivida de eliminación (t2â). En el estudio de aplicación única, la t2â de
buprenorfina 35 y 70 µg/h fue de 25,3 y 27,4 horas, respectivamente, frente a las
•
8,47 horas para la buprenorfina intravenosa 0,324 mg (23). La t2â en el estudio de aplicaciones múltiples fue
de 34,5, 32,6 y 36,8 horas para los parches transdérmicos de 35, 52,5 y 70 g/h,
•
respectivamente (23). Dos tercios de la buprenorfina administrada se excreta en las heces, mientras que el
tercio restante lo hace por la orina (17, 36). Interacciones farmacológicas
•
• Dado que buprenorfina se metaboliza en una reacción mediada por el CYP 3A4, la exposición concomitante
a fármacos que inhiben o inducen esta enzima puede intensificar
•
o debilitar la acción de buprenorfina (20, 21). La administración simultánea de inhibidores de la
monoaminooxidasa, de otros opioides, anestésicos, hipnóticos, sedantes, antidepresivos o neurolépticos
puede potenciar los efectos depresivos de buprenorfina sobre el SNC. Asimismo, el alcohol puede
intensificar los efectos del fármaco sobre el SNC (20, 21).
•
Ensayos terapéuticos
•
La eficacia de los parches de buprenorfina transdérmica en el tratamiento del dolor crónico se ha investigado en tres estudios
multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos (37, 39), así como en un estudio de
seguimiento abierto realizado en pacientes procedentes de los ensayos aleatorizados que se prestaron voluntarios para seguir
recibiendo buprenorfina transdérmica (40) (figura 1). Hasta la fecha, dos de los estudios aleatorizados han sido publicados
íntegramente (37, 38) y todos ellos se han comunicado en resúmenes (23, 41-43) y en pósters o comunicaciones (39, 40). En otro
informe, se agruparon los datos de los tres ensayos aleatorizados para comparar las medidas del dolor en
•
pacientes con y sin cáncer (44). Los pacientes tenían dolor crónico de moderado a intenso (39) o de intenso a muy intenso (37, 38)
tanto oncológico como no oncológico. Los ensayos publicados íntegramente indicaron que 54% de los pacientes eran mujeres y que
tenían entre 26 y 86 años (37, 38).
•
Los criterios de exclusión fueron la insuficiencia respiratoria, la hipertensión intracraneal, la hipersensibilidad a los opioides, las
lesiones cutáneas extensas preexistentes en la zona de aplicación del parche o la historia de convulsiones (37, 38). También se
excluyó a los pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (37,38), radioisótopos
•
u opioides distintos a la buprenorfina sublingual (37). En dos de los ensayos, se introdujo un periodo de preinclusión (figura 1) durante
el cual los pacientes obtuvieron un alivio satisfactorio del dolor mientras recibían buprenorfina sublingual (37, 39). En el otro ensayo,
los pacientes que no habían respondido a opioides débiles o a morfina se les cambió de sus analgésicos previos a buprenorfina
transdérmica el primer día de tratamiento (38). Los pacientes recibieron al azar buprenorfina transdérmica, en dosis de 35, 52,5 ó 70
µg/h, o placebo, durante
•
un periodo de 6 (37) o 15 (38) días, o recibieron buprenorfina transdérmica, en dosis de 35 µg/h, o placebo, durante 9 días (figura 1)
(39). En el estudio de seguimiento, se administró buprenorfina transdérmica, en dosis de 35mg/h, durante 3-967 días (media: 4,7 meses
) (40). En todos los estudios, los parches transdérmicos se aplicaron en la región subclavicular o la parte superior de la espalda y se
sustituyeron cada 72 horas. También se permitió que los pacientes recibieran buprenorfina sublingual como medicación de rescate
para el dolor irruptivo (23, 37-40).
•
Cuando así se indicó, serealizaron análisis de eficacia por la población de intención de tratar (37, 38). En los estudios con periodos de
tratamiento de 6 a 15 días, el criterio de valoración primario fue el número de pacientes que respondieron (definidos como cualquier
paciente en quien el alivio del dolor se consideró al menos satisfactorio en todos los tiempos de evaluación y que recibieron < 0,2
mg/día de buprenorfina sublingual como medicación de rescate a partir del segundo día de tratamiento) (37, 38). En el tercer ensayo
aleatorizado, el criterio principal de valoración fue el número de comprimidos sublinguales requeridos durante la segunda y la tercera
aplicación del parche, en comparación con el periodo de preinclusión de 6 días (39). El número de tabletas de buprenorfina sublingual
(37) o de equivalentes de buprenorfina (38) consumidas durante el periodo de aplicación del parche transdérmico se evaluó como
criterio secundario de valoración en los otros dos ensayos aleatorizados. Otros criterios de valoración secundarios a partir de los
ensayos aleatorizados incluyeron la evaluación, por el paciente, del alivio del dolor, la intensidad del dolor y la duración del sueño sin
dolor (37-39). Sin embargo, estos criterios de valoración secundarios no se analizaron estadísticamente. En el estudio de seguimiento,
los criterios de valoración consistieron en el consumo medio diario de comprimidos de buprenorfina sublingual, el alivio del dolor
medido sobre una escala de evaluación verbal de cuatro puntos y la facilidad de uso del parche transdérmico(40. 41).
•
• Al menos un tercio de los pacientes tratados con buprenorfina transdérmica respondieron al
tratamiento en dos ensayos aleatorizados (figura 2) (37, 38). Cabe destacar que > 33% de los
tratados sin éxito con opioides débiles o morfina respondieron al tratamiento con buprenorfina
transdérmica y que el porcentaje de pacientes con respuesta en los grupos de tratamiento con 35
y 52,5 gg/h fue significativamente mayor que en los que recibieron placebo en este estudio (p
¡Ü0,032) (38). Sin embargo, no se observó ningún incremento en la respuesta con el parche de 70
µg/h (figura 2), lo que se atribuyó al número de pacientes refractarios en este grupo de
tratamiento (38). • De los pacientes que tuvieron alivio del dolor satisfactorio con buprenorfina
sublingual durante la fase de preinclusión de 5 días, del 34% al 50% respondieron, en función de
la dosis, a un tratamiento de 6 días con buprenorfina transdérmica (37), Aunque
•
se observó una diferencia con placebo, no alcanzó significación estadística (figura 2). Un análisis
retrospectivo de subgrupos de los resultados de los tres ensayos aleatorizados revelaron una
respuesta al tratamiento tanto en pacientes con dolor oncológico como en pacientes sin cáncer
(44).
•
• La necesidad de medicación de rescate (buprenorfina sublingual) disminuyó, respecto al
periodo basal, en aproximadamente el 50%-70% en pacientes tratados con buprenorfma
•
transdérmica (35, 45). En los casos con alivio satisfactorio del dolor tras un periodo de
preinclusión de 5 días (37), el consumo de buprenorfina sublingual en los grupos de tratamiento
activo
•
disminuyó, en función de la dosis (presentado en un póster (45), véase la figura 3). En pacientes
con dolor insuficientemente controlado con opioides débiles o morfina, la necesidad
•
de la administración adicional de analgésicos opioides orales se redujo en >50% con
buprenorfina transdérmica. Para los grupos de tratamiento activo todas la reducciones en la
necesidad de medicación de rescate fueron significativamente mayores (p< 0,05) que las
observadas en los que recibieron placebo (8%; figura 3) (38).
•
• La necesidad de medicación de rescate también se relacionó con la necesidad de buprenorfina
sublingual en el periodo basal (39).
•
En el estudio que comparó buprenorfina transdérmica 35 µg/h con placebo se observó que en
pacientes que recibían 0,4-0,8, 0,8-1,2, 1,2-1,6 ó ¡Ý 1,6 mg de buprenorfina sublingual durante el
periodo de preinclusión, las necesidades de medicación de rescate durante el periodo de
tratamiento de buprenorfina transdérmica fueron de 0,2, 0,4, 0,6 y 0,9 mg, respectivamente (39).
Cuando se combinó la cantidad de buprenorfina utilizada como medicación de rescate con la
dosis diaria administrada mediante el parche de buprenorfina transdérmica (0,8 mg), la dosis
total de buprenorfma administrada fue casi exactamente igual a la dosis recibida durante el
periodo de preinclusion (42). •
•
A pesar de la disponibilidad de medicación de rescate para todos los pacientes, los que
recibieron
•
buprenorfina transdérmica tendieron a experimentar un mayor alivio del dolor que los tratados
con placebo (37-39). En uno de los ensayos, el porcentaje de pacientes que manifestaron un
alivio del dolor de bueno a total aumentó hasta en un 13,2% y 8,6% durante la aplicación del
primer y segundo parche de buprenorfina transdérmica, respectivamente, frente a una reducción
del 20% y el 11,4% en los pacientes que recibieron placebo (37). Durante los 15 días de
tratamiento, el 40,4%-46,3% de los pacientes tratados con buprenorfina transdérmica tuvieron un
alivio del dolor entre bueno y total en comparación con el 32,4% de los que
•
recibieron placebo(38). Esto también se reflejó en la media de las puntuaciones del alivio del
dolor registradas por los pacientes durante el estudio; las medias
•
de las puntuaciones verbales de evaluación (determinadas mediante una escala de cuatro puntos
[1-4: escaso, satisfactorio, bueno o total]) fueron de 2,3, 2,4 y 2,5 en los pacientes tratados con
buprenorfma transdérmica 35, 52,5 y 70 µg/h, respectivamente, frente a 1,9 en los que recibieron
placebo (38).
•
•
•
En el estudio de 15 días, se observó un incremento, en función de
la dosis, de la proporción de pacientes sin dolor o con dolor leve,
en cada día del estudio y al final del mismo (38). En el último día
de tratamiento, el 46,3%, el 60,0% y el 61,1% de los pacientes
tratados con buprenorfina, en dosis de 35, 52,5 y 70 µg/h,
respectivamente, experimentaron dolor leve o nulo, en
comparación con el 40,5% de los que recibieron placebo (38).
•
Además, el último día de estudio el 17%, 7,5% y 13,9% de los
pacientes tratados con buprenorfina transdérmica manifestaron
dolor intenso y muy intenso, frente al 24,3% de los que recibieron
placebo (38). • La proporción de pacientes con > 6horas de sueño
sin dolor por noche aumentó en los tratados con buprenorfina
(incremento del 2,5%- 11,9% respecto al periodo basal) y
disminuyó en los que recibieron placebo (reducción del 15,3% y el
5,9%) durante 6 (37) o 9 (39) días de tratamiento.Durante la fase de
tratamiento de dos ensayos, el 40%-55% de los tratados con
buprenorfina transdérmica tuvieron un sueño que no fue
interrumpido por el dolor, en comparación con aproximadamente
el 35% de los que recibieron placebo (37, 38).