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Enfermedad ósea en cáncer de próstata avanzado: Bifosfonatos (Ácido Zoledrónico). María José Méndez Vidal Servicio de Oncología Médica Hospital Reina Sofía Córdoba Metástasis óseas en cáncer de próstata • Hueso: sitio más frecuente de metástasis – Lesiones aparecen primero en esqueleto axial. Blásticas/líticas. – Principal fuente de morbilidad asociada a cáncer de próstata – Microambiente favorable para célula tumoral el “círculo vicioso” de la metástasis ósea y el crec. de la cel. Tumoral en la M.O.[1] PTHrP IL-6 PGE2 TNF M-CSF 1. Roodman GD, et al. N Engl J Med. 2004;15:1655-1664. BMP PDGF FGFs IGFs TGF-β RANKL Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas •Fracturas patológicas Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas •Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas •Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas •Radioterapia Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas •Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas •Radioterapia •Compresiones medulares (parálisis) Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas •Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas •Radioterapia •Compresiones medulares (parálisis) •Hipercalcemia Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas •Fracturas patológicas: •Cirugías ortopédicas •Radioterapia •Compresiones medulares (parálisis) •Hipercalcemias: •Otras: – Dolor óseo generalizado o localizado – Dificultades para la movilidad – Infiltración de médula ósea (Anemia, Leucopenia, Trombopenia) Saad F. Cancer 2007. 15;110 Incidencia de complicaciones óseas (SREs) en Ensayos clínicos Breast cancer† 68 Multiple myeloma‡ Prostate cancer† Lung cancer/Others‡ 51 49 48 0 20 40 60 Patients with SREs (%)* *Placebo arm of pamidronate or zoledronic acid randomized trials; †24 months; ‡21 months. Coleman RE. The Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27. 80 Prevalencia de ERES en ensayos clínicos cáncer de próstata (Grupo Placebo) Total ERES 49 % Radioterapia 33% Fracturas 25% Hipercalcemia 1% Cirugía del hueso 4% Compresión medular 8% Observación 24 meses Bifosfonatos y metástasis óseas • Análogos de pirofosfato caracterizados por una estructura central (PCP) que se une a hueso y una cadena lateral variable. • Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea inhibiendo la actividad osteoclástica y la proliferación. • 25-40% de la dosis se excreta por riñón. • Escasa biodisponibilidad oral. • Alivian dolor. • Representan el estandar en tratamiento y prevención de ERE en cáncer de próstata. Potencia relativa de los bifosfonatos Zoledronic acid 103 Ibandronate Risedronate Alendronate 102 Pamidronate Neridronate 101 Clodronate 100 Etidronate 100 101 102 103 Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 104 105 Potencia relativa al pamidronato disódico in vivo (rata hipercalcémica), escala lineal Potencias relativas de los bisfosfonatos1 Potencias de los bisfosfonatos 900 847 800 700 600 500 400 300 200 100 0,05 1,00 2,77 7,44 35,90 43,60 0 clodronatopamidronatoolpadronatoalendronatorisedronatoibandronato ZOMETA (ácido zoledrónico) 1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Acido Zoledrónico • • El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos de alta potencia Bisfosfonato heterocíclico, con contenido de nitrógeno, compuesto por: – Una estructura central bisfosfonato – Una cadena lateral formada por un anillo imidazólico que contiene dos átomos de nitrógeno cuya posición es crítica OH O N P N OH O OH P HO OH Seguridad y efectos secundarios • • • • • • • • • • • 10% efectos adversos Dolor espalda Náuseas Astenia Artralgias (20%) Fiebre NTA Sind gripal (20%) primera infusión Ajustar dosis si aclaramiento <60ml/min Infusión no inferior a 15 minutos OTM baja incidencia. Valoracion bucodental previa a tratamiento. Estadios del cáncer de próstata Death PSA/Tumour Burden Treatment of Bone Mets Initial Diagnosis and Therapy ADT TreatmentInduced Bone Loss SRE Bone Mets Prevention of Bone Mets HRPC Time ADT, androgen-deprivation therapy; HRPC, hormone-refractory prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen; SRE, skeletal-related event Etapas del desarrollo del Ac Zoledrónico en pacientes con cáncer de prostata • Ensayo clínico 039 – Pacientes hormono-resistentes • Datos de los subestudios retrospectivos del ensayo 039 • Estudios en pacientes hormonosensibles • Ensayos clínicos en adyuvancia ZEUS – Prevención de metástasis óseas, accion antitumoral A. Zoledrónico en cáncer de próstata HR y metástasis óseas DISEÑO DEL ENSAYO CLINICO R A N D O M I Z E D 639 pts CPHR 0 Saad et al. JNCI 2002;94:1458 Saad et al. JNCI 2004; 96:879 Zoledronic acid q3wk Placebo q3wk 15 months Core analysis 24 months Final analysis Complicaciones esqueléticas 33 Percent of patients 35 30 26 25 25 20 17 15 8 10 4 5 6 7 4 2 0 1 0 Radiation to bone Fractures Spinal cord compression Zoled acid 4 mg (N = 214) Saad et al. JNCI 2004; 96:879 Antineoplastic therapy Surgery to bone Placebo (N = 208) Hypercalcemia Patients Without Event (%) Tiempo hasta 1er SRE en Cancer Prostata: Zoledronico vs Placebo 100 Median, Days P Value Zol acid, 4 mg Placebo 80 488 321 .009 60 40 167 days 20 0 0 No. at Risk Zoledronic Acid 4 mg 214 Placebo 208 120 149 128 240 360 480 600 720 Days From Start of Treatment 97 78 70 44 47 32 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. 35 20 3 3 Ensayo pivotal Acido Zoledronico: • Ac. Zoledrónico reduce de forma significativa las complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas”25% reducción en nº pacientes con EREs (P = .021) • Mayor tiempo hasta primer SRE (P = .01) Riesgo de desarrollar una complicación osea Placebo Cumulative expected Bone Complications (n) per 100 patients Zoledronic acid 4 mg 120 P = 0.002 100 80 60 40 20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months since randomization Major PP, et al. ASCO : Prostate Cancer symposium. 2005; Abstract 282. 27 Cambios en la escala de dolor Mean change in Brief Pain Inventory (BPI) score from baseline in patients with prostate cancer compared with placebo Schulman C et al. EAU 2005; abstract 567 Importancia del tratamiento precoz de las complicaciones óseas • Los pacientes que han tenido un ERE tienen mayor riesgo de tener otras complicaciones (HR = 2.08)1 • Los pacientes pueden tener mejores resultados si el tratamiento con bisfosfonatos es iniciada antes y se previenen los ERES 1. Conte PF, et al. European Society of Medical Oncology. 2004. Abstract 463PD. Estudios retrospectivos de beneficio Zoledrónico en metástasis óseas iniciales • Conclusiones – Reducción dolor en CPHR – Reducción a largo plazo de EREs independientemente del número de metástasis o escala dolor. – Mayor reducción de EREs si se inicia antes de aparición del dolor. Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium: A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 234. A. Zoledrónico en cáncer de próstata HS y metástasis óseas Prevención pérdida masa ósea en hormonosensibles • Pacientes recibiendo ADT, zoledrónico incrementa densidad ósea y t hasta ERE. • Disminuye morbilidad y mejora calidad de vida. Polascik TJ. 2005 Urology. 661054-9 NCCN Prostate cancer Zolud ESTUDIO OBSERVACIONAL, PROSPECTIVO, MULTICÉNTRICO OBJETIVOS • EVENTOS ÓSEOS: FRACTURAS, COMPRESIÓN MEDULAR • ANALGÉSICA: MEJORÍA DOLOR Y MOVILIDAD • SECUNDARIOS: ESTADO FUNCIONAL Y CALIDAD DE VIDA TANTO EN HORMONOSENSIBLE COMO EN HORMONORESISTENTE! Zolud o PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA EN SUPRESIÓN ANDROGÉNICA. HORMONOSENSIBLE (36%) Y HORMONORESISTENTE (64%) 218 pacientes. o METÁSTASIS ÓSEAS o ESTADO GENERAL ACEPTABLE – ECOG ≤ 2. KARNOFSKY ≥ 70% o DOLOR ÓSEO POR LAS METÁSTASIS o NO FRACTURAS NI Radioterapia EN EL MES PREVIO o NO BIFOSFONATOS PREVIOS Zolud Disminución significativa del dolor (EVA) La calidad de vida mejoró en todos los pacientes Marcadores óseos Zoledronic Acid Normalizes NTX Levels in a Majority of Patients With Prostate Cancer at 3 Months Proportion of patients, % 80 Normal NTX Elevated NTX Normalized NTX Elevated NTX 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline 3 months *Mean NTX/CR is reported as nmol/mmol. NTX = N-telopeptide of type I collagen; CR = Creatinine. Lipton A, et al. Presented at: 31st European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress; 29 September-3 October 2006; Istanbul, Turkey. Abstract 870P. Normalization of Elevated NTX Levels With Zoledronic Acid Treatment Correlates With a Survival Benefit in Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer – Normalization of NTX levels correlated with increased overall survival compared with patients whose NTX levels remained elevated at 3 months NTX = N-telopeptide of type I collagen; E-E = Patients whose NTX levels remained elevated at 3 months; E-N = Patients whose NTX levels normalized at 3 months from elevated baseline levels. Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium:A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 235. A. Zoledrónico en cáncer de próstata de alto riesgo Estudio ZEUS • • • • Prevención o retraso en metástasis óseas 1300 pacientes Aleatorizado prospectivo Pacientes de alto riesgo. (gleason 8-10), N+, PSA >20 M0 • Zoledrónico cada 3 meses, 48 meses + supls Ca vs solo supls. • No datos en ASCO 09 Uso óptimo de los bifosfonatos en las metástasis óseas • Todos los pacientes con ca. de próstata y metástasis óseas podrían beneficiarse con su uso para prevenir complicaciones óseas (se recomienda que haya fracasado a una linea hormonal). • Una vez iniciado debe continuarse siempre que sea bien tolerado o hasta disminución PS. • No administrar si IR severa (Creat. >3) • Los marcadores óseos pueden predecir el paciente de riesgo para EREs. • Su potencial en la prevención de M1 óseas en pacientes sin lesiones evidentes no está aclarado.