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Genética Médica – Tema 1 Patrones de herencia Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings (1999) Tamarin (1996) Solari AJ (1999) Inma Martín Burriel Curso 20008-09 Genética Médica. Tema 1 Herencia Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva • Herencia ligada al sexo • Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Fenocopias Herencia Mendeliana 1ª Ley o Principio de la uniformidad 2ª Ley o Principio de segregación 3ª ley o Principio de transmisión independiente Existen factores mendelianos que son hereditarios Cada adulto tiene dos alternativas Estos se separan en los gametos (segregación) En cada gameto existe sólo un factor La unión de gametos para formar un individuo se produce al azar Alelo 1 Alelo 2 Base molecular X Herencia Mendeliana Segregación independiente Base celular Tipos de Herencia en Medicina Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético 1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas: • Con herencia mendeliana más o menos regular • Hemofilia, acondroplasia, etc. 2. Enfermedades de herencia multifactorial: 1. Poligénicas 2. Monogénicas con importante componente ambiental 3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) 1. Se detectan al microscopio 2. Se originan en la meiosis 3. No heredables o herencia irregular 4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales Herencia Mendeliana Fenotipo Genotipo Estudio de pedigrí o análisis de genealogías Enfermedades monogénicas • Cada persona porta 7 alelos recesivos responsables del desarrollo de enfermedades en heterocigosis • Más de 1000 enfermedades tienen esta base • Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000) • 1% recién nacidos • Herencia: autosómica dominante, recesiva, ligada a cromosomas sexuales Herencia autosómica dominante Aa Aa aa aa aa aa Aa aa Aa - Generalmente individuos heterocigotos - La proteína alterada no es enzimática - Penetrancia y expresividad variable - Ambos sexos afectados por igual -Los pacientes tienen un progenitor afectado - Nº afectados en genealogías grandes 50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo - Hijos sanos nietos sanos -Muchas enfermedades, pocos pacientes Herencia autosómica dominante • Mecanismos de dominancia: – Ganancia de función: • incrementa la actividad de una función existente • El producto mutado tiene una función nueva – Haploinsuficiencia: con un único alelo normal no hay suficiente expresión del gen para mantener la normalidad – Pérdida de función del producto proteico (frecuente en enfermedades recesivas, raro en dominantes) Herencia autosómica recesiva Aa Aa AA AA AA Aa Aa aa Aa Aa aa - La proteína alterada generalmente es enzimática - Penetrancia y expresividad completa - Ambos sexos afectados por igual -Generalmente los padres son clínicamente normales (portadores) - El enfermo es homocigoto para el alelo mutado - Padres portadores 25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad - 2 Padres enfermos 100% hijos afectados - Frecuencia del alelo mutante baja resultado de uniones consanguíneas -Expresión temprana Herencia ligada a cromosomas sexuales Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos La mayoría son recesivas Excepción, raquitismo hipofosfatémico: dominante, hombres y mujeres afectados Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas Herencia ligada al sexo Enfermedades recesivas ligadas al X: -Los hombres padecen la enfermedad, raramente las mujeres (formas más leves) - Las mujeres pueden ser portadoras - Los enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) Genes and disease: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/ Inma Martín Burriel Curso 2008-09 Genética Médica. Tema 1 Herencia Penetrancia Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos B: 50% de individuos Penetrancia Incompleta P<100% CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. Expresividad Grado de expresión del fenotipo: -Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado -Parcial: expresa alguno de los fenotipos A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión intermedia CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE La polidactilia se manifiesta en grados distintos Ejemplos de enfermedades con distintos patrones de herencia Corea de Huntington: - Manifestación a los 35-50 años - Perturbación emocional - Movimientos involuntarios de miembros, agitación - Demencia total - Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo Corea de Huntington: - Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) en la región 4p16.3. - Tasa de mutación de novo extremadamente rara. - Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una copia exacta de la región poliQ. Nº repet Clasificación E.H. <27 Normal No 27-35 Intermedio No 36-39 Penetrancia I +/- >39 Penetrancia T Si Corea de Huntington: 50 Anticipación 45 45 Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) en generaciones por la elongación de la región poliQ. Elongación de tripletes: - Línea germinal masculina - Probablemente en meiosis paterna - Gran variación en la longitud en los espermatozoides Corea de Huntington: Mecanismo de dominancia Huntingtina: - Proteína citoplásmica - Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc. - Expresión importante en cerebro (neuronas) - Función (?): estructural, tráfico axonal, acción protectora Huntingtina* (región poliglutamínica): - Agregados citoplasmáticos -Dominancia: - Ganancia de función (tóxica) - Competición con huntingtina normal - ¿Pérdida de función protectora? Corea de Huntington: Diagnóstico molecular Análisis del DNA Otras enfermedades poliglutamínicas http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html Neurofibromatosis Neurofibromatosis - Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000 nacidos vivos - Se producen tumores del tejido nervioso - Función anormal de los melanocitos - Penetrancia casi total a los 5 años - ½ casos debidos a mutación de novo - Signos: - Nódulos de Lisch del iris Expresividad variable - Manchas café au lait - Neurofibromas múltiples - Anomalías esqueléticas - Tumores del nervio óptico http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882 Neurofibromatosis Neurofibromatosis Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2 335kb: 79 exones Alta tasa de mutación Contiene 3 genes no relacionados Mutaciones: deleciones, inserciones, sustituciones, mutaciones de empalme Heterogeneidad alélica complejidad en el diagnóstico con técnicas moleculares Neurofibromatosis Mecanismo de dominancia Neurofibromina: - Proteína con una región con actividad GTPasa (Guanosina trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivándolo. Neurofibromina mutada: -Productos génicos truncados no funcionales Dominancia: Insuficiencia funcional del producto haploide Fibrosis quística Fibrosis quística (mucoviscidosis) Herencia autosómica recesiva La enfermedad genética más común entre europeos: 1/32 portadores Afecta a glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo Causa: defecto del transporte del Cl- en las membranas de los epitelios glandulares (g. sudoríparas y exocrinas muerte 10-20 años. Con nuevos tratamientos 40-50 años. Fibrosis quística (mucoviscidosis) • Acción pleiotrópica: provoca manifestaciones en distintos órganos que aparentan estar desvinculadas entre si • Signos clínicos heterogéneos: – enzimas pancreáticas disminuidas ,malabsorción poco crecimiento, desnutrición y anemia – secreción del epitelio anormalmente viscosa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) – manifestaciones digestivas, – aplasia del conducto deferente y esterilidad. Fibrosis quística (mucoviscidosis) Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones Heterogeneidad alélica Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis quística) 7q21 Proteína compleja que forma un canal de Cl Mutaciones: - Clase I: impiden la inserción del péptido a la membrana - Clase II: la proteína se inserta pero no es funcional - Clase III: Canal de cloro con algún grado de deficiencia funcional, alteraciones menores Recesividad: la proteína anormal no interfiere con la función normal Acondroplasia Don Sebastián de Morra Acondroplasia Forma más típica de enanismo en humanos La acondroplasia homocigota es fatal en el primer o segundo año 97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3): G1138A y G1138C Penetrancia completa El alelo anormal puede surgir de novo: Padres >35 años Espermatogénesis Distrofia muscular Duchenne-Becker Distrofia muscular Duchenne-Becker - Herencia ligada al X recesiva - 1/3000 varones - Duchenne: 3-4 años de edad, - Cuadro clínico: Hipotonía debilidad en músculos pelvianos y glúteos debilidad músculos de hombros pseudohipertrofia de pantorrillas 10 años: silla de ruedas afección músculo cardiaco muerte (10-20 años) - Mujeres portadoras: síntomas más suaves. - Becker: 20-30 años - Menos severa. Distrofia muscular Duchenne-Becker -Mutaciones del gen de la distrofina: - Duchenne: falta de distrofina o disminuida y alterada - 2/3 herencia X - 1/3 mutaciones esporádicas - Becker: formas disfuncionales Hemofilia - Ligada al X recesiva -Cuadro clínico: -Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, -Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq28) - 1/10.000 varones - 1/100.000.000 mujeres - Gen 186kb, 26 exones - Mutaciones puntuales CpG - Inserciones de L1 (algunos casos) - 30% mutación espontánea - Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq26) -1/40.000 varones - 20% mutación espontánea Daltonismo Enfermedad ligadas al X - Pigmento de Conos sensibles al Rojo (PCR) y al verde (PCV): - Xq28 - 98% homología - 15 aa de diferencia - Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa) - Hombres con visión normal (1 a 4 PCR, 1 a 7 PCV) - Daltonismo: - Protanopes (rojo) 1% varones - Deuteranopes (verde) 5% - Alteraciones moleculares: -Mal apareamiento en la meiosis pérdida de un gen Más frecuente: 5’ 3’ Menos frecuente: 5’ 3’ 5’ - Mujeres heterocigotas: retina en parches. Por la multiplicidad de genes y cruzamientos intragénicos Fenotipo heterocigoto menor del esperado 3’ Sordera Enfermedades poligénicas Heterogeneidad genética Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas diferentes El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo Dificultad en estudios poblacionales de identificación de portadores Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una familia, con transmisión mendeliana Caracteres heterogéneos Sordera: - 50 genes involucrados Dominante Recesiva Ligada al X Heterogeneidad genética Retinitis pigmentaria: - Causada por varios genes diferentes - Disminución progresiva de la visión nocturna con degeneración de bastones y conos con aparición de pigmento Tipo de herencia Autosómica dominante: más benigna (60-70 años) relacionada con mutaciones en el gen de la Rodopsina (4 genes +?) Autosómico recesivo: más común. Dos loci relacionados (gen de la fosfodiesterasa) Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados Heterogeneidad genética y alélica Xeroderma pigmentoso: - Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación del ADN por excisión-resíntesis (principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV - Anormalidades estructurales cromosómicas - Patrón hereditario autosómico recesivo - Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes neoplasias Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva • Herencia ligada al sexo • Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Fenocopias Interacción Génica • Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen – Dominancia – Recesividad – Dominancia parcial • Inter-génica: entre alelos de genes diferentes – Epistasias: ocultamiento de la expresión de un gen por la actividad de otro gen perteneciente a la misma ruta metabólica, con actividad previa. A B C D E El gen epistático enmascara la expresión de los alelos del gen hipostático sustituyéndolo por su propio fenotipo Interacción Génica Transmisión independiente: AaBb x AaBb gametos AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb A/B/ 9 A/bb 3 aaB/ 3 aabb 1 Proporciones esperadas resultado de un cruce de dihíbridos independientes Interacción Génica Epistasia simple recesiva gametos AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb A/B/ 9 A/bb 3 aa// 4 Interacción Génica Epistasia simple recesiva Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay Genotipo hh Genética Médica • Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia • Herencia Mendeliana: – Enfermedades monogénicas: • Enf. Autosómica dominante • Enf. Autosómica recesiva – Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica • Interacción génica • Herencia ligada al sexo • Fenocopias Fenocopias Raquitismo hipofosfatémico: - Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22 - Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase chromosome X) - Insuficiencia de las células de túbulos renales de reabsorber el ion fosfato - Bajo nivel de fosfato defectos de calcificación Fenocopias Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales, que remeda los efectos fenotípicos de una mutación Raquitismo nutricional: Falta de Vit D Calcitriol Riñón Ca++ ProVit D + Prot sérica Hígado Ca++ Plasma Ca++ Precursor Vit D Intestino Ca++ Huesos Ca++ Fosfato
