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ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
• GENEALOGÍA
• PATRONES DE HERENCIA
Dr. Frank Hammond F.
Profesor Titular – Coordinador
Unidad de Genética Médica
Departamento de Patología
MEDICINA - UCLA
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
Generalidades:
•Enfermedades producidas por un gen mutado
(Dominantes o Ligadas al X) o por un par de
genes mutados (Recesivas).
• Muchas veces se transmiten de una
generación a otra (Autosómicas Dominantes).
• Otras veces, hay enfermos en una sóla
generación (Autosómicas Recesivas).
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
•Algunas veces, hay un sólo caso en la familia
(Caso Esporádico) debido a Mutación Nueva o
Neo – Mutación.
• Siguen las Leyes de Mendel, por lo que se las
llama también Enfermedades Mendelianas.
• Actualmente hay más de 17.000
enfermedades monogénicas y genes reportados
(OMIM - Enero 2007).
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
Definiciones:
•Locus: Lugar que ocupa un gen en un brazo de un
determinado cromosoma.
• Loci: Plural de locus.
• Cromosomas Homólogos: Son pares de
cromosomas idénticos. Tienen el mismo tamaño
(brazos largos y cortos) e igual distribución de
bandas.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
• Genotipo: La constitución genética de un
individuo, referida particularmente a un par de
genes alelos. (Sinónimo: Genoma).
• Fenotipo: Características observables en un
individuo: físicas, fisiológicas, bioquímicas y/o
moleculares.
• Genes Alelos: Genes en el mismo locus de un
par de cromosomas homólogos
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
TIPOS DE HERENCIA
• Autosómica: Herencia de caracteres
controlados por genes en los autosomas (Cr. 1
al 22).
• Ligada al X: Herencia de caracteres
controlados por genes en el cromosomas X.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
• Dominante: Carácter que se expresa, por
lo menos, en estado heterocigoto (Aa).
• Recesivo: Carácter que se expresa sólo
en estado homocigoto (aa).
• Codominantes: Caracteres que se
expresan ambos en el estado heterocigoto.
Ej: AB, AS.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
GENOTIPOS
• Homocigoto: Par de genes alelos iguales
(Isoalelos) para un determinado locus (AA,
aa).
• Heterocigoto: Par de genes alelos diferentes
(Heteroalelos) para un determinado locus (Aa).
• Hemicigoto: Referido a genes en el
cromosoma X del varón. Ej: XhY.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
• Heterogeneidad Genética: Cuando diversos
genotipos (p.ej.: Aa, aa, XhY) son capaces de
producir fenotipos clínicos similares.
Ejemplos Clínicos:
- Distrofias Musculares Progresivas (AD, AR).
- Ictiosis (AD, AR, RX).
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
•Pleiotrofismo: Cuando la alteración en el
ADN, (p.ej.: mutación de punto) provoca
diversas manifestaciones en órganos y sistemas.
Ejemplo: Hemoglobinopatía S.
Manifestaciones articulares,
mesentéricas, anemia hemolítica,
esplenomegalia e hiperesplenismo,
cardiomegalia, etc.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
• Las Enfermedades Recesivas son más
frecuentes que las dominantes y que las
ligadas al X y, muchas veces, son trastornos
metabólicos.
• En Herencia Dominante, la expresión
clínica en el homocigoto es, generalmente,
muy severa y, a veces, hasta letal.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
Generalidades:
• La edad de comienzo (manifestación inicial)
varía de una enfermedad monogénica a otra.
• Las Enfermedades Congénitas, como las
Malformaciones, son evidentes desde el
nacimiento.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
• Otras enfermedades monogénicas se inician
característicamente a diferentes edades. P.ej.:
- Distrofia Muscular Tipo Duchenne: 3 – 5 a.
- DMP Facio – Escápulo – Humeral: 20 años.
- Corea de Huntington: 40 – 45 años.
• Esta manifestación inicial es propia del gen
estructural y de su interacción con otros genes
y factores ambientales.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
Genealogía - Símbolos
Varón
Hembra
Sexo
no precisado
Probando
Enfermo
Varón
Heterocigoto (Aa)
Cruce
(Unión Marital)
Fallecida
Sana
Aborto
(Sexo no precisado)
Portadora
(Carácter Ligado
al X) (XhX)
Cruce entre
Consanguíneos
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
Genealogía:
Padres
Hijos
Símbolos
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
(MENDELIANAS)
Autosómica Dominante
HERENCIA AUTOSÓMICA
DOMINANTE
Características:
• Se manifiesta, al menos, en heterocigotos.
En homocigotos la expresión clínica es,
generalmente, más severa o letal.
• Están afectados tanto varones como hembras.
HERENCIA AUTOSÓMICA
DOMINANTE
Características:
• Generalmente hay varias generaciones
afectadas, a excepción del Caso Esporádico.
• Cada individuo enfermo tiene, por lo general,
un progenitor enfermo.
• El riesgo de recurrencia para el heterocigoto
(Aa) es 50%.
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES
Características:
•Penetrancia: La capacidad de un gen para
manifestarse. Puede ser completa (total) o incompleta
(parcial).
• Penetrancia completa: El gen siempre se expresa
fenotípicamente (100%). El riesgo de recurrencia
para el heterocigoto (Aa) es 50%.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Ejemplos de enfermedades que presentan
Penetrancia Completa:
• Acondroplasia
• Corea de Huntington
• Distrofia Facio – Escápulo – Humeral
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES
• Penetrancia incompleta: El gen no se expresa
fenotípicamente en algunos individuos heterocigotos
(Aa), a pesar de tener el gen mutado. Se observa en la
genealogía el “Salto de Generación” o transmisión de
la enfermedad de un abuelo a su nieto, siendo sus
progenitores fenotípicamente sanos, aunque uno de
ellos es heterocigoto (Aa).
El riesgo de recurrencia real es menor de 50%,
calculado en base a la penetrancia del gen.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Ejemplos de enfermedades que presentan
Penetrancia Incompleta:
• Sindrome de Marfan
• Neurofibromatosis
• Osteogénesis Imperfecta
• Ictiosis Vulgar
• Esclerosis Tuberosa
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES
• Expresividad variable: Es el grado de
expresión clínica de una enfermedad. Puede
ser: leve, moderada o severa.
No debe confundirse con Penetrancia
Incompleta. En ésta, no hay ningún signo
clínico de la enfermedad.
La expresividad de una enfermedad puede
variar aún en los miembros de una misma
familia (Variabilidad Intra – familiar).
Herencia Autosómica Recesiva
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Características:
• Afecta a ambos sexos.
• Sólo el enfermo es homocigoto (aa).
• Sus progenitores son heterocigotos
obligados (Aa ambos), fenotípicamente
sanos..
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
• Generalmente se observan enfermos en una
misma generación, la última.
• Con frecuencia hay consanguinidad entre los
progenitores del enfermo.
• El riesgo de recurrencia para la pareja de
heterocigotos es 25%.
ENFERMEDAD AUTOSÓMICA RECESIVA
Cruce entre dos Heterocigotos
Probabilidades:
- 25% Homocigoto normal
- 50% Heterocigoto sano
- 25% Homocigoto enfermo
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Ejemplos clínicos:
• Anemia Drepanocítica
• Albinismo
• Mucopolisacaridosis I, III, IV y VI
• Ictiosis Recesiva
• Distrofia Muscular de los Cinturones
Escapular y Pélvico.
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Otros ejemplos clínicos:
• Homocistinuria
• Hiperplasia Suprarrenal Congénita
• Fenilcetonuria
• Galactosemia
• Enfermedad de Gaucher
ENFERMEDAD RECESIVA
LIGADA AL X
Genealogía
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
Características.
• Sólo hay varones enfermos.
• No hay transmisión de la enfermedad de
varón a varón. Todos los hijos varones de
un padre enfermo son sanos.
• Todas las hijas hembras (100%) de un
padre enfermo son portadoras sanas.
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
• La enfermedad la transmiten,
generalmente, las mujeres portadoras,
fenotípicamente sanas.
• El riesgo de una mujer portadora (XhX)
de tener un hijo varón enfermo es 25%.
La probabilidad de tener un varón sano es
25% y la probabilidad de tener una hija
portadora es 50%.
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
• Una hembra puede raramente presentar la
enfermedad cuando:
- Es homocigota (XhXh), hija de un padre enfermo
(XhY) y una madre portadora (XhX).
- Presenta una Monosomía X (45,Xh), siendo hija de
un padre enfermo o de una madre portadora.
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
- O si se inactiva, en una portadora (XhX), el
100% de los cromosomas X normales (XH) y
quedan activos el 100% de los X con el gen
mutado (Xh). Llamada Inactivación Caprichosa
o no al azar.
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
Ejemplos clínicos:
• Daltonismo
• Hemofilia
• Distrofia Muscular de Duchenne
• Distrofia Muscular de Becker
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
Ejemplos clínicos:
• Mucopolisacaridosis II o Enfermedad de Hunter.
• Ictiosis ligada al X
• Sindrome de Insensibilidad Periférica a los
Andrógenos (Sindrome de Feminización Testicular)