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Genética Médica – Tema 1
Patrones de herencia
Griffiths et al. (2000)
Klug y Cummings (1999)
Tamarin (1996)
S l i AJ (1999)
Solari
Inma Martín Burriel
Curso 2009-10
Genética Médica. Tema 1
Herencia
Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
1
Herencia Mendeliana
1ª Ley o Principio de la uniformidad
2ª Ley o Principio de segregación
3ª ley o Principio de transmisión independiente
¾Existen factores mendelianos que son hereditarios
¾Cada adulto tiene dos alternativas
¾Estos se separan en los gametos (segregación)
¾En cada gameto existe sólo un factor
¾La unión de gametos para formar un individuo se
produce al azar
Alelo 1
Alelo 2
Base molecular
X
Herencia Mendeliana
Segregación
independiente
Base celular
2
Tipos de Herencia en Medicina
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Factor genético
1 E
1.
Enfermedades
f
d d (o
( rasgos)) monogénicas:
é i
• Con herencia mendeliana más o menos regular
• Hemofilia, acondroplasia, etc.
2. Enfermedades de herencia multifactorial:
1. Poligénicas
2. Monogénicas con importante componente ambiental
3 Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)
3.
1. Se detectan al microscopio
2. Se originan en la meiosis
3. No heredables o herencia irregular
4. Afectan a muchos genes Æ cuadro grave, muchos letales
Herencia Mendeliana
Fenotipo
Genotipo
Estudio de pedigrí o análisis de genealogías
3
Enfermedades monogénicas
• Cada persona porta 7 alelos recesivos
responsables del desarrollo de
enfermedades en heterocigosis
• Más de 1000 enfermedades tienen esta
base
• Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000)
• 1% recién nacidos
• Herencia: autosómica dominante,
recesiva, ligada a cromosomas sexuales
Herencia autosómica dominante
Aa
Aa
aa
aa
aa
aa
Aa
aa
- Ambos sexos afectados por
igual
-Los pacientes tienen un
progenitor
it afectado
f t d
- Nº afectados en genealogías
grandes Æ50%
- Raramente saltan una
generación
- Excepción: mutaciones de novo
- Hijos sanos Æ nietos sanos
-Muchas enfermedades, pocos
pacientes
Aa
- Generalmente individuos heterocigotos
- La proteína alterada no es enzimática
- Penetrancia y expresividad variable
4
Herencia autosómica dominante
• Mecanismos de dominancia:
– Ganancia de función:
• incrementa la actividad de una función existente
• El producto mutado tiene una función nueva
– Haploinsuficiencia: con un único alelo normal
no hay suficiente expresión del gen para
mantener la normalidad
– Pérdida de función del producto proteico
(frecuente en enfermedades recesivas, raro
en dominantes)
Herencia autosómica recesiva
A
Aa
Aa
AA
AA
AA
Aa
Aa
aa
Aa
Aa
aa
- La proteína alterada generalmente es
enzimática
- Penetrancia y expresividad completa
- Ambos sexos afectados por
igual
g
-Generalmente los padres son
clínicamente normales
(portadores)
- El enfermo es homocigoto para
el alelo mutado
- Padres portadores Æ 25% de
probabilidad de tener un hijo con
la enfermedad
- 2 Padres
P d
enfermos
f
Æ 100%
hijos afectados
- Frecuencia del alelo mutante
baja Æ resultado de uniones
consanguíneas
-Expresión temprana
5
Herencia ligada a cromosomas
sexuales
¾Proporciones fenotípicas
distintas según el sexo de la
descendencia
¾Proporciones distintas en
cruzamientos recíprocos
¾La mayoría son recesivas
¾ Excepción, raquitismo
hipofosfatémico: dominante,
hombres y mujeres
j
afectados
Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas
Herencia ligada al sexo
Enfermedades recesivas
ligadas al X:
-Los hombres padecen la
enfermedad,, raramente
las mujeres (formas más
leves)
- Las mujeres pueden ser
portadoras
- Los enfermos tienen la
madre portadora (salvo
mutaciones de novo)
Genes and disease:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
Inma Martín Burriel
Curso 2008-09
Genética Médica. Tema 1
Herencia
6
Penetrancia
Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo
causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico
A: 100% individuos
B: 50% de individuos
Penetrancia
Incompleta
P<100%
CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.
Expresividad
Grado de expresión del fenotipo:
-Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo
mutado
-Parcial: expresa alguno de los fenotipos
A: Expresión del 100%
C: Falta de expresión
B: Expresión intermedia
CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE
7
La polidactilia se manifiesta en grados distintos
Ejemplos de enfermedades con
distintos patrones de herencia
8
Corea de Huntington:
- Manifestación a los 35-50 años
- Perturbación emocional
- Movimientos involuntarios de miembros, agitación
- Demencia total
- Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo
Corea de Huntington:
- Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina)
en la región 4p16.3.
- Tasa
T
de
d mutación
t ió d
de novo extremadamente
t
d
t rara.
- Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una
copia exacta de la región poliQ.
Nº repet
Clasificación
E.H.
<27
Normal
No
27-35
Intermedio
No
36-39
Penetrancia I
+/-
>39
Penetrancia T
Si
9
Corea de Huntington:
50
A ti i
Anticipación
ió
45
45
Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad)
en generaciones
i
por lla elongación
l
ió d
de lla región
ió poliQ.
liQ
Elongación de tripletes:
- Línea germinal masculina
- Probablemente en meiosis paterna
- Gran variación en la longitud en los espermatozoides
Corea de Huntington:
Mecanismo de dominancia
Huntingtina:
- Proteína citoplásmica
- Expresión
ó en músculo,
ú
linfocitos, gónadas,
ó
etc.
- Expresión importante en cerebro (neuronas)
- Función (?): estructural, tráfico axonal, acción
protectora
Huntingtina* (región poliglutamínica):
- Agregados citoplasmáticos
-Dominancia:
- Ganancia de función (tóxica)
- Competición con huntingtina normal
- ¿Pérdida de función protectora?
10
Corea de Huntington:
Diagnóstico molecular Æ Análisis del DNA
Otras enfermedades poliglutamínicas
http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html
11
Neurofibromatosis
Neurofibromatosis
- Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000
nacidos vivos
- Se producen tumores del tejido nervioso
- Función anormal de los melanocitos
- Penetrancia casi total a los 5 años
- ½ casos debidos a mutación de novo
- Signos:
- Nódulos de Lisch del iris
Expresividad variable
- Manchas café au lait
- Neurofibromas múltiples
- Anomalías esqueléticas
- Tumores del nervio óptico
http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html
Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882
12
Neurofibromatosis
Neurofibromatosis
Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2
¾ 335kb: 79 exones
¾ Alta tasa de mutación
¾ Contiene 3 genes no
relacionados
¾ Mutaciones: deleciones,
inserciones, sustituciones,
mutaciones de empalme
Heterogeneidad alélica Æ complejidad en el diagnóstico con
técnicas moleculares
13
Neurofibromatosis
Mecanismo de dominancia
Neurofibromina:
- Proteína con una región con
actividad GTPasa (Guanosina
trifosfatasa) que se une al protooncogen Ras inactivándolo.
Neurofibromina mutada:
-Productos génicos truncados no
funcionales
Dominancia:
Insuficiencia funcional del
producto haploide
Fibrosis quística
14
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
¾ Herencia autosómica recesiva
¾ La enfermedad genética más
común
ú entre
t europeos: 1/32
portadores
¾ Afecta a glándulas exocrinas y
sudoríparas de todo el cuerpo
¾ Causa: defecto del transporte del
Cl- en las membranas de los
epitelios glandulares (g.
sudoríparas y exocrinas
¾ muerte 10-20 años. Con nuevos
tratamientos 40-50 años.
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
• Acción pleiotrópica: provoca
manifestaciones en distintos
órganos
g
q
que aparentan
p
estar
desvinculadas entre si
• Signos clínicos heterogéneos:
– enzimas pancreáticas
disminuidas ,malabsorción Æ
poco crecimiento, desnutrición
y anemia
– secreción del epitelio
anormalmente viscosaÆ
enfermedad
f
d d pulmonar
l
obstructiva crónica (EPOC)
– manifestaciones digestivas,
– aplasia del conducto deferente
y esterilidad.
15
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones
Heterogeneidad alélica
Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis
quística) 7q21 Æ Proteína compleja que forma un canal de Cl
Mutaciones:
- Clase I: impiden la inserción del
péptido a la membrana
- Clase II: la proteína se inserta
pero no es funcional
- Clase III: Canal de cloro con
algún grado de deficiencia
funcional, alteraciones menores
Recesividad: la proteína anormal no
interfiere con la función normal
Acondroplasia
Don Sebastián de Morra
16
Acondroplasia
¾ Forma más típica de enanismo en humanos
¾ La acondroplasia homocigota es fatal en el
primer o segundo año
¾ 97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor
3 del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGFR3): G1138A y G1138C
¾ Penetrancia completa
¾ El alelo anormal puede surgir de novo:
¾ Padres >35 años
¾ Espermatogénesis
Distrofia muscular Duchenne-Becker
17
Distrofia muscular Duchenne-Becker
- Herencia ligada al X recesiva
- 1/3000 varones
- Duchenne: 3-4
3 4 años de edad
edad,
- Cuadro clínico:
Hipotonía Æ debilidad en músculos
pelvianos y glúteos Æ debilidad
músculos de hombros Æ
pseudohipertrofia de pantorrillas
Æ10 años: silla de ruedas Æ
afección músculo cardiaco Æ
muerte (10-20 años)
- Mujeres portadoras: síntomas más
suaves.
- Becker: 20-30 años
- Menos severa.
Distrofia muscular Duchenne-Becker
-Mutaciones del gen de la distrofina:
- Duchenne: falta de distrofina o disminuida y
alterada
- 2/3 herencia X
- 1/3 mutaciones esporádicas
- Becker: formas disfuncionales
18
Hemofilia
- Ligada al X recesiva
-Cuadro clínico:
-Hemorragias grandes, hematomas
internos,, fibrosis y deformaciones
de las articulaciones,
-Hemofilia A: defecto del factor VIII
(Xq28)
- 1/10.000 varones
- 1/100.000.000 mujeres
- Gen 186kb, 26 exones
- Mutaciones puntuales CpG
- Inserciones de L1 (algunos casos)
- 30% mutación espontánea
- Hemofilia B: defecto del factor IX
(Xq26)
-1/40.000 varones
- 20% mutación espontánea
19
Daltonismo
Enfermedad ligadas al X
- Pigmento de Conos sensibles al Rojo
(PCR) y al verde (PCV):
- Xq28
- 98% homología
- 15 aa de diferencia
- Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa)
- Hombres con visión normal (1 a 4 PCR,
1 a 7 PCV)
- Daltonismo:
- Protanopes
p ((rojo)
j ) 1% varones
- Deuteranopes (verde) 5%
- Alteraciones moleculares:
-Mal apareamiento en la meiosis Æ
pérdida de un gen
Más frecuente:
5’
3’
Menos frecuente:
5’
3’
5’
3’
- Mujeres heterocigotas: retina en parches.
Por la multiplicidad de genes y cruzamientos
intragénicos Æ Fenotipo heterocigoto menor
del esperado
20
Sordera
Enfermedades poligénicas
Heterogeneidad genética
9 Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas
diferentes
9 El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable
9 Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo
9 Dificultad en estudios poblacionales de identificación de
portadores
9 Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una
familia, con transmisión mendeliana
21
Caracteres heterogéneos
Sordera:
- 50 genes involucrados
Dominante
Recesiva
Ligada al X
Heterogeneidad genética
Retinitis pigmentaria:
- Causada por varios genes diferentes
- Disminución progresiva de la visión nocturna con
degeneración de bastones y conos con aparición de
pigmento
Tipo de herencia
Autosómica dominante: más benigna (60-70 años)
relacionada con mutaciones en
el gen de la
Rodopsina (4 genes +?)
Autosómico recesivo: más común. Dos loci
relacionados (gen de la
fosfodiesterasa)
Ligado al X: más grave
grave. Dos loci relacionados
22
Heterogeneidad genética y alélica
Xeroderma pigmentoso:
- Mutaciones en los siete genes con función
complementaria en el mecanismo de reparación
del ADN por excisión-resíntesis (principal
mecanismo de reparación de aductos del ADN y
lesiones causadas por rayos UV
- Anormalidades estructurales cromosómicas
- Patrón hereditario autosómico recesivo
- Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos
con formas cutáneas y neurológicas
neurológicas. Frecuentes
neoplasias
Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
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Interacción Génica
• Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen
– Dominancia
– Recesividad
– Dominancia parcial
• Inter-génica: entre alelos de genes diferentes
– Epistasias: ocultamiento de la expresión de un
gen por la actividad de otro gen perteneciente
a la misma ruta metabólica, con actividad
previa.
i
A
B
C
D
E
El gen epistático
enmascara la expresión de los alelos del
gen hipostático
sustituyéndolo por su propio fenotipo
Interacción Génica
Transmisión independiente: AaBb x AaBb
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
A BB
AaBB
A Bb
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
/ /
9
A/bb
/bb
3
aa /
aaB/
3
aabb
1
Proporciones esperadas resultado de un
cruce de dihíbridos independientes
24
Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
gametos
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
A BB
AaBB
A Bb
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
A/B/
/ /
9
A/bb
/bb
3
aa//
4
Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay
Genotipo hh
25
Genética Médica
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
– Enfermedades poligénicas: heterogeneidad
génica
• Interacción génica
• Herencia ligada al sexo
• Fenocopias
Fenocopias
Raquitismo hipofosfatémico:
- Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22
- Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase
chromosome X)
- Insuficiencia de las células de túbulos renales de
reabsorber el ion fosfato
- Bajo nivel de fosfato Æ defectos de calcificación
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Fenocopias
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales,
que remeda los efectos fenotípicos
q
p
de una mutación
Raquitismo nutricional:
Falta de Vit D
Calcitriol
Riñón
Ca++
ProVit D + Prot sérica
Hígado
Ca++
Plasma
Ca++
Huesos
Ca++
Fosfato
Ca++
Precursor
Vit D
Intestino
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