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PERITONITIS BACTERIANA
ESPONTÁNEA
XXVI JORNADAS DE LA SOCIEDAD
CANARIA DE PATOLOGÍA DIGESTIVA
Santiago del Teide, Diciembre de 2005
José Such
Unidad Hepática
Hospital General Universitario. Alicante
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA
•Patogenia
• Tratamiento
• Profilaxis
BACTERIAS
SANGRE
?
ASCITIS
Cómo llegan las bacterias a la ascitis?
Solà R, Soriano G
Eur J Gastro Hep 2002; 14: 351-4
Traslocación bacteriana
Ganglios
linfáticos
Sangre
Alteración barrera intestinal
Sobrecrecimiento bacteriano
Mecanismos inmunitarios locales
Alteración de la motilidad intestinal
Intestino
Bacilos Gram negativos
intestinales
Otras fuentes bacterianas
(orina, vías resp, piel, ...)
Traslocación bacteriana
ganglios linfáticos mesentéricos
Alteración
mecanismos
inmunológicos
sistémicos
sangre
Alteración
ascitis mecanismos
inmunológicos
bacterioascitis ascitis
bacteriemia
Bacteriemia
espontánea
Peritonitis bacteriana
espontánea
Activación del sistema del complemento en LA
ENDOTOXINA
DNA bacteriano
P-6
n=28
ADNbact+ 9
32.1%
n=17, bactDNA+ 7 (41%)
E. coli
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
0
8
16
24
32
40
48
56
K. pneumoniae
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
patient 3 (AUC=22.8)
64
0
8
16
24
time (hours)
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
E. coli
0
8
24
32
32
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
40
48
56
64
C. freundii
E. coli
0
8
24
32
0
8
16
24
40
48
56
64
0
5,0
4,0
1,0
0,0
0
8 16 24
32 40 48
56 64
time (hours)
40
48
56
64
8
16
patient 11 (AUC=92.7)
24
32
E. coli
40
48
56
64
patient 15 (AUC=51.8)
5,0
0
2,0
64
time (hours)
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Figure 1
32
C. freundii
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
time (hours)
3,0
56
time (hours)
patient 14 (AUC=19.5)
16
48
patient 10 (AUC=34.5)
time (hours)
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
40
time (hours)
patient 9 (AUC=7.3)
16
patient 7 (AUC=53.6)
8
16
24
4,0
32
40
48
56
64
time (hours)
3,0
patient 4
patient 3
2,0
patient 2
patient 6
1,0
patient 1
0,0
patient 7
0
8 16 24
32 40 48
56 64
time (hours)
patient 5
La detección de ADN bacteriano en pacientes
con cirrosis ¿equivale a traslocación
bacteriana?
Ratas cirróticas con ascitis (n=19) y controles (n=5)
Cultivo de GLMs, ascitis, líquido pleural
PCR sobre estos medios y suero
Comparación de resultados
Rat
MLNs
Serum
Ascitic Fluid
Pleural Fluid
1
neg
neg
neg
NA
2
E coli
E coli
E coli
NA
3
E coli
E coli
neg
neg
4
S aureus
S aureus
S aureus
NA
5
S. aureus
Staphylococcus sp
neg
NA
6
Klebsiella spp.
Klebsiella spp.
Klebsiella spp.
neg
7
neg
neg
neg
neg
8
neg
neg
neg
NA
9
E coli
E coli
E coli
E coli
10
E coli
E coli
E coli
E coli
11
neg
neg
Neg
NA
12
neg
neg
NA
NA
13
neg
neg
neg
neg
14
E coli
E coli
E coli
E coli
15
E coli
E coli
E coli
E coli
16
neg
neg
neg
NA
17
Pseudomona
Pseudomona
NA
NA
18
Enterobacteria
Enterobacteria
Enterobacteria
Enterobacteria
19
E coli
NA
neg
NA
1C
neg
neg
NA
NA
2C
neg
neg
NA
NA
3C
neg
neg
NA
NA
4C
neg
neg
NA
NA
5C
Clostridium spp.
Clostridium spp.
NA
NA
RESULTADOS
Ratas con TB (cultivo + de GLMs): 7/19 (36.8%)
Ratas sin TB (cultivo – de GLMs): 12/19
TB clásica
Presencia de ADNbact en muestras biológicas de ratas
Con TB: 7/7 (100%)
Sin TB: 5/12 (41.6%)
Presencia de material genómico bacteriano en GLMs
n: 12/19: 63.1%
Grado de concordancia entre detección en suero de
ADNbact y presencia en GLMs: 100%
viable (cult + GLMs): 63.6 %
no viable (cult – GLMs): 36.3 %
¿Debe modificarse el criterio actual de TB?
INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS
• Patogenia
• Tratamiento
• Profilaxis
Tratamiento de la PBE
Cefotaxima
Amox / Clav
Eficacia
Resolución PBE
Fallo antibiótico
Mortalidad
83-94 % 1
10-22 %
17-29 %
88 % 4
21 %
12 %
Dosis
2 gr / 12 h 2
1 gr / 6 h 4
Duración tratamiento
5 días 3
5 días 4
1.
2.
3.
4.
5.
Ciprofloxacino
76 % 5
22 %
27 %
200 mg / 12 h 5
5 días 5
Felisart 1985, Runyon 1991, Rimola 1995, Navasa 1996, Ricart 2000, Sort 2000
Rimola 1995
Runyon 1991
Ricart 2000
Terg 2000
Tratamiento oral
N
Resolución
Fallo Ab
Mortalidad
PEFLOXACINO (Silvain 1987)
15
87%
-
-
OFLOXACINO (*) (Navasa 1996)
Cefotaxima IV
64
91 %
17%
17%
Ofloxacino VO
59
95 %
17%
20%
(*) PBE no complicada:
creatinina sérica < 3 mg/dl y
ausencia de HGI, Encefalopatía III/IV, Ileo, Shock séptico
Tratamiento IV inicial y después ORAL
N
Resolución
Fallo Ab
Mortalidad
CIPROFLOXACINO (Terg 2000)
Cipro IV 7 d
40
76%
24%
27,5%
Cipro IV 2d VO 5d
40
78 %
22%
27,5%
AMOXICLINA / CLAVULÁNICO (Ricart 2000)
Cefotaxima IV
24
83 %
21 %
21 %
Amox/Clav IV i VO
24
88 %
21 %
12 %
PRONÓSTICO DE LA PERITONITIS BACTERIANA
ESPONTANEA
83-94 %
12-27 %
CURACIÓN
MORTALIDAD
PBE - FACTORES PREDICTIVOS DE SUPERVIVENCIA
Edad
Toledo 93
AST
Toledo 93
Urea, creatinina
Toledo 93, Navasa 96, Sort 99, Terg 00
Intra /Extrahosp
Toledo 93
Encefalopatía
Navasa 96
Pugh
Toledo 93
Quick
Sort 99
Íleo
Toledo 93
Leucocitos
Terg 00
Bilirrubina
Sort 99
Follo A. Hepatology 1994
Insuficiencia renal
83/252 (33%)
Mortalidad
Progresiva (n=35)100%
Estable (n=27)
31%
No IR (n=21)
5%
INSUFICIENCIA RENAL EN LA PBE
250
800
700
200
600
500
150
Endotoxina
TNF alfa
IL-6
100
50
0
Endotoxina
TNF alfa
IL-6
400
300
200
100
The results of the current study
show that patients
0
With SBP
homogeneous
PBE
Ascitis
Controldo not constitute aPBE
Ascitis
Control
population
as to intra-Abdominal cytokine
production.
Plasma
Líquido ascítico
700
600
500
400
Endotoxina
TNF alfa
IL-6
300
200
100
0
I Renal
no I Renal
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Endotoxina
TNF alfa
IL-6
I renal
no I Renal
Navasa M. Hepatology 1998
¿Por qué pacientes aparentemente
similares muestran respuestas
inflamatorias diferentes?
ADN bacteriano y receptor “Toll-like” 9
Bacteria
ADN bact
CpG
Membrana celular
Maduración
Endosómica
TLR9
IRAK
• Expresión génica
• Producción de
citoquinas
• Respuesta Th1
TRAF6
MyD88
Endosoma
Group I: DNAbact negativo
Group II: DNAbact positivo
PBE
Albúmina
Macrófagos peritoneales
Células mesoteliales
TNF
IL-6
NO
Disfunción circulatoria
Insuficiencia renal
TRATAMIENTO DE LA PERITONITIS BACTERIANA
ESPONTANEA
41 %
33 %
P 0,002
29 %
P 0,01
P 0,03
22 %
10 %
Insuficiencia renal
10 %
Mortalidad
Cefotaxima + Seroalbúmina (n = 63)
Cefotaxima (n = 63)
Mortalidad 3 meses
Sort P.
N Eng J Med 1999
INCIDENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL EN PBE
48 %
32 %
Cefotaxima
Cefotaxima
+ Albúmina
12 %
14 %
7%
0%
BT > 4
BT < 4
Creatinina > 1
BT < 4
Creatinina < 1
Sort P. NEJM 1999
INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS
• Patogenia
• Tratamiento
• Profilaxis
PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES
BACTERIANAS EN LA CIRROSIS
DESCONTAMINACIÓN INTESTINAL
SELECTIVA
Inhibición de los bacilos aerobios Gram negativos de
la flora intestinal, preservando cocos Gram positivos
y anaerobios
Antibióticos orales inabsorbibles
Quinolonas
PROFILAXIS DE LA PBE EN LA CIRROSIS
Ascitis con hemorragia digestiva
Ascitis sin hemorragia digestiva
Con antecedentes de PBE
PROFILAXIS
SECUNDARIA
Sin antecedentes de PBE
PROFILAXIS
PRIMARIA
INCIDENCIA DE INFECCIONES BACTERIANAS
EN LA CIRROSIS CON HEMORRAGIA DIGESTIVA
50 %
40 %
PBE
20 %
Al ingreso
Durante el ingreso
Ascitis
Rimola 1985, Bleichen 1986, Soriano 1992, Blaise 1994,
Bernard 1995, Ginès 1998, Navasa 1999
Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections
in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding:
A meta-analysis.
Bernard B, Hepatology 1999
RECURRENCIA DE LA PBE EN CIRRÓTICOS CON ASCITIS
n = 75
n = 40
n = 40
10 ± 13 m
6,4 ± 0,6 m
51 %
35 %
12 %
Probabilidad
a 12 meses
69 %
Titó 1988
Placebo
Norfloxacino
68 %
20 %
Ginès 1990
Resistencia quinolonas
65 %
Resistencia cotrimoxazol
68 %
29 %
Profilaxis
No profilaxis
BGN
44 %
Profilaxis
No profilaxis
BGN
Fernández 2002
 incidencia de Staphylococcus Aureus MRSA
Campillo 1998, 2001
Sensibilidad E. Coli
Norfloxacino
Cefotaxima
Sensibles
Resistentes
Amoxicilina-Clavulánico
Ortiz 1999
Ensayo de Adherencia E. coli
MEDIANA DE BACTERIAS ADHERIDAS POR
CÉLULA
% ADHERENCIA BACTERIANA
p< 0,001
90
80
7
70
6
60
SQ
RQ
50
40
30
20
p< 0,001
8
p=NS
p=NS
10
5
4
3
2
p=NS
p=NS
1
0
SIN NOR
CON NOR
0
SIN NOR
CON NOR
Gascón I. APT 2005; 21: 701-707
PRONÓSTICO ASOCIADO A LA PRESENCIA DE ADN
BACTERIANO: ¿ESTÁ INDICADA LA PROFILAXIS?
1.0
8/78
Supervivencia acumulada
0.8
9/45
P=0.07
0.6
30d
P=0.002
0.4
PCR (bactDNA)
N
N Exitus
P
bactDNA (+)
45
6 (13%)
0.002
bactDNA (-)
78
0 (0%)
0.2
0.0
0.00
NEGATIVO
POSITIVO
50.00
100.00
150.00
200.00
DIAS
AEEH 2006
Causas de los exitus durante el primer mes de seguimiento
CAUSA DE MUERTE
N
HDA
1
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
1
PANCREATITIS
1
SEPSIS
1
SND HEPATOPULMONAR
1
NO INDICADO
1
Todas las muertes fueron en pacientes bactDNA (+)
Todos los pacientes del estudio completaron el mes de tratamiento
AEEH 2006
Pacientes libres de PBE (Incidencia acumulada)
1.0
1/45
4/78
P=0.52
0.8
0.6
0.4
PCR (bactDNA)
NEGATIVO
POSITIVO
0.2
0.0
0.00
50.00
100.00
150.00
200.00
Días
Desarrollo de PBE durante el estudio
AEEH 2006
Conclusiones - 1
 Los episodios de PBE son frecuentes y reducen la
supervivencia de los pacientes cirróticos.
 Los episodios de PBE extrahospitalarios se producen
con mayor frecuencia por BGN mientras que los de
origen nosocomial son producidos preferentemente
por cocos Gram-positivos.
 El tratamiento inicial debe realizarse con cefotaxima o
amoxicilina / clavulánico.
Conclusiones - 2
 La administración de albúmina disminuye la incidencia
de insuficiencia renal y mejora la supervivencia de los
pacientes con PBE.
 Debe realizarse profilaxis con quinolonas en los
pacientes cirróticos con hemorragia digestiva y tras un
primer episodio de PBE.
 Los pacientes con cirrosis avanzada (Pugh C) y
hemorragia digestiva pueden beneficiarse del uso de
antibióticos por vía intravenosa.
Preguntas
 ¿Debe modificarse el criterio actual de TB para incluir
la presencia de fragmentos genómicos bacterianos en
GLMs?
 ¿Debe realizarse profilaxis en los pacientes cirróticos
con presencia de ADNbact?
 ¿Hay relación entre la presencia de ADNbact y la
aparición de acute-on-chronic liver failure?