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LA DETERMINACIÓN DEL SEXO
EN DROSOPHILA
Mosaico
ginandromorfo
alas menores
diferentes genitales
XX
X0
Cada célula somática toma su decisión de forma autónoma,
no se integra el fenotipo en todo el organismo vía hormonas
IMPORTANCIA DEL COCIENTE
X:AUTOSOMAS
Cromosomas X
Juegos de autosomas
Cociente X:A
Sexo
3
2
1.50
Superhembra
4
3
1.33
Superhembra
4
4
1.00
Hembra normal
3
3
1.00
Hembra normal
2
2
1.00
Hembra normal
2
3
0.66
Intersexo
1
2
0.50
Macho normal
1
3
0.33
Supermacho
LECTURA DEL COCIENTE X:A
XX
2
Proteínas
numerador
(crom. X)
sis-a
sis-b
sis-c
runt
dpn
:
vs.
Cociente X:A
XY
2
1
da
her
emc
gro
Proteínas
denominador
(autosomales)
sis-a
sis-b
sis-c
runt
dpn
Proteínas
:
vs.
2
da
her
emc
gro
numerador
(crom. X)
Proteínas
denominador
(autosomales)
Sxl
(Sex-lethal)
Sxl
(Sex-lethal)
Pérdida de función: desarrollo masculino
inicial pero mueren como embriones
Ganancia de función: sin efecto
Pérdida de función: sin efecto
Ganancia de función: letal dominante
ACTIVACIÓN DE Sxl
Hembra 2X:2A
2X
Macho 1X:2A
2A
1X
2A
Gen Sxl
PL
Gen Sxl
PE
PL
Transcripción
PE
No hay transcripción
Splicing
Traducción
Proteína Sxl
activa (354 aas)
MANTENIMIENTO DE Sxl
Hembra 2X:2A
Macho 1X:2A
Gen Sxl
PL
Gen Sxl
PE
PL
PE
Transcripción
Pre-RNAm
Splicing
hembras
Proteína Sxl
activa (354 aas)
Splicing
machos
Proteína Sxl
inactiva (48 aas)
CASCADA BAJO Sxl
Hembras
Tránscrito primario
Machos
Sex-lethal
Mutantes: desarrollo
masculino, pero estériles
transformer
Mutantes: sin efecto
Sxl sólo aparece en Drosophila. En otros insectos la cascada
comienza en Tra ¿cómo se regula el splicing de Tra?
Transformer
Tra-2
En machos y hembras.
En machos interviene
en espermatogénesis
No proteína
doublesex
Hay ortólogos de Dsx en vertebrados
Doublesex fem.
Doublesex mas.
Mutantes: fenotipo “intersex” en machos y hembras
CASCADA REGULATORIA
Mosca XX
Mosca XY
Sxl
activa
Sxl
inactiva
Genes
crom. Y
Tra/Tra2
Fruitless
fem.
Fruitless
masc.
Prot. Dsx
Prot. Ix
+
femen.
(intersex)
Genes
msl
Formac.
esperma
¿?
Prot. Dsx
masc.
Genes
msl
Cortejo
MOL
Genes diferen.
femen.
Genes diferen.
masc.
Genes diferen.
masc.
Genes diferen.
femen.
Transcripción
normal genes
crom. X
Fenotipo femenino
Transcripción
activada genes
crom. X
Fenotipo masculino
LA DETERMINACIÓN DEL SEXO
EN MAMÍFEROS
El fenotipo sexual del individuo está integrado por la acción de hormonas,
su producción viene determinada por el tipo de gónada que se diferencia
LA DETERMINACIÓN DEL SEXO
EN MAMÍFEROS (HOMBRE)
Nivel
Eventos
Momento
Cromosomal/
genético
XY=macho
XX=hembra
Fertilización
Gonadal
De gónadas
indiferenciadas a
testículos u ovarios
9-16 semanas
tras la
fertilización
Fenotípico
Estructuras
reproductivas
internas y externas
8 semanas tras
fertilización a
pubertad
Identidad de
género
Fuertes sentimientos de Desde la niñez
ser macho o hembra
LA IMPORTANCIA DEL
CROMOSOMA Y
XX
X
XXX
- Hembra normal
- Fenotipo femenino–infértil (Turner)
- Hembra normal (triplo-X)
- Relación entre el cromosoma X y el fenotipo femenino
- Como mínimo XX para hembra normal
XY
XXY
XXXXXY
Y
- Macho normal
- “Macho normal”, generalmente fértil (Klinefelter)
- Fuerte síndrome de Klinefelter, fenotipo masculino
- monosómico Y - letal en el embrión
- El cromosoma Y determina el fenotipo masculino
- Basta con un Y
MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS
GERMINALES A LAS GÓNADAS
MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS
GERMINALES A LAS GÓNADAS
Aún bipotenciales
Precursores de los genitales
(aún bipotenciales)
LAS GÓNADAS PUEDEN
DIFERENCIARSE DE DOS FORMAS
Aún no ha habido decisión
Hay un gen TDF
CG no entran en meiosis
C. Sertoli
Hormona anti-mülleriana
Por falta de testosterona
C. Leydig
Testosterona
Hormonas femeninas
Identidad de las gónadas determina
identidad de los gametos:
CG XY en gónada XX dan oocitos
IDENTIFICACIÓN DE SRY
Material:
-Individuos XX que son machos
-Individuos XY que son hembras
Región de unas 35Kb en el brazo
corto de Y: gen SRY (sex-determining
region of the Y chromosome)
Dominio HMG en la proteína SRY
¿qué genes regula?
X
Y
¿ESTÁ RELACIONADO SRY CON
EL SPLICING?
SRY co-localiza con factores relacionados con el “splicing”
COMPAÑEROS DE SRY
•
•
•
•
SF1 (“steroidogenic factor 1”) es un TF autosomal
La transcripción de SF1 es activada por uno de los productos de WT1
SF1 interviene en la formación inicial de la gónada
SF1 se expresa luego sólo en la gónada masculina para diferenciación
de las células de Leydig y Sertoli
•
•
•
•
SOX9 es autosomal y codifica para una proteína con dominio HMG
Parece que SOX9 puede actuar como TF, ¿y en el “splicing”?
SOX9 aparece en todos los vertebrados (SRY sólo en mamíferos)
SOX9 se reprime durante desarrollo del ovario, primero por ßcateninas y luego por FOXL2 y receptor de estrógenos
Muchos XY con sólo 1 copia funcional de SOX9 tienen fenotipo
femenino o de hermafrodita (Displasia campomélica en humanos)
XX con copia extra de SOX9 o transgénicos para SOX9 se desarrollan
como machos. Si se deja de reprimir la expresión de SOX9 el ovario
pasa a testículo
•
•
COMPAÑEROS DE SRY
SF1
SRY
SOX9
SOX9
En machos:
FOXL2 ß-cateninas
ESR
SF1 se une débilmente al promotor de SOX9
La unión de SF1 favorece la posterior de SRY
Se pone en marcha el gen SOX9
SOX9 se autoactiva (ya no es necesario SRY)
En hembras:
ß-cateninas: transcripción de SOX9 inhibida
FOXL2 + receptor de estrógenos: mantienen la inhibición de SOX9
Sin FOXL2 vuelve a expresarse SOX9 y el ovario maduro pasa a
“cuasi-testículo” (sin espermatozoides)
SOX9 INDUCE LA FORMACIÓN
DE TESTÍCULOS
AMH
Folículos del ovario
Túbulos seminíferos
con espermatozoides
Túbulos seminíferos
sin espermatozoides
GENES PARA LA FORMACIÓN
DEL OVARIO: DAX1
X
Y
X
X
X
SRY
DAX1
Y
SRY
DAX1
DAX1
inactivo
2 copias
de DAX1
Gónadas
Testículos
Ovarios
Mal formadas
Fenotipo
Masculino
Femenino
Femenino
DAX1 y SRY compiten y DAX1 parece importante para la formación de ovarios
Pero ratones KO para DAX1 desarrollan ovarios normales
DAX1 codifica para un miembro de la familia de receptor nuclear de hormonas
EXPRESIÓN DE DAX1 DURANTE
EL DESARROLLO GONADAL
XY
XX
10.5 d.p.c
11.5 d.p.c
Primordios de gónadas
en ratones Dax1:lacZ
12.5 d.p.c
13.5 d.p.c
WNT-4 Y LA FORMACIÓN DEL
OVARIO
Conductos de Wolff
normales (enrollados)
enrollados
Expresión de Wnt-4 en
gónadas en desarrollo
(ß-cateninas)
11.0 d.p.c.
Sin cordones
espermáticos
11.5 d.p.c.
Pax2lacZ
(marca Wolff, sólo hay
en testículos, y uretra)
WNT-4 Y LA FORMACIÓN DEL
OVARIO
Expresión de genes de
la síntesis de testosterona
PATRONES DE EXPRESIÓN
Desarrollo testículo
11.5 d.p.c
Desarrollo ovario
Desarrollo testículo
12.5 d.p.c
Desarrollo ovario
POSIBLE RUTA DE CONTROL
DEL DESARROLLO GONADAL
Cresta
genital
FOXL2
WT1
SF1
…
Genitales femeninos
internos
Receptor de
estrógenos
RSPO1
OVARIO
Folículos
Estrógenos
? DAX1
Conductos
Müllerianos
WNT4
(Si XX)
Gónada
indiferenciada
(Si XY)
ß-cat
SRY
Cel. Sertoli
SOX9
DMRT1
(en el Z de aves)
TESTÍCULO
Cel. Leydig
SF1
SF1
Regresión
AMH
Testosterona
Pene,
prostata…
Conductos
de Wolff
Genitales masculinos
internos
LA DETERMINACIÓN DEL SEXO
EN HELECHOS
Un único tipo de esporas
Puede haber gametófitos
machos o hermafroditas
LA DETERMINACIÓN DEL SEXO
EN CERATOPTERIS RICHARDII
Feromona ACE
(antheridiogen Ceratopteris)
Meristemo en
hendidura, anteridios,
arquegonias
y tejido vegetativo
ACE
Gametófito hermafrodita
Homospora n
ACE
ACE
ACE
ACE
ACE
No forma un meristemo,
practicamente sólo
anteridios. En ausencia
de ACE revierte a
hermafrodita
Gametófito masculino
TIPOS DE MUTANTES OBTENIDOS
hermaphroditic (Her),
hermafroditas siempre
transformer (tra),
machos siempre
many-antheridia (man), macho con ACE
hermafrod. con muchos ant. sin ACE
Nuevo fenotipo “intersex” siempre: meristemo
anormal, pocos ant., sin arq. funcionales
feminization (fem),
hembras siempre
notchless (not), hembra siempre
y sin meristemo en hendidura
Nuevo fenotipo “asexual” siempre:
sin meristemo, ant. ni arq.
MODELO PREDICHO
caracteres
ACE
HERs
TRAs
(al menos 6 loci)
NOT1
MAN1
FEM1
caracteres
El gametófito se desarrolla como macho en presencia de ACE
MODELO PREDICHO
caracteres
ACE
HERs
TRAs
(al menos 6 loci)
NOT1
MAN1
FEM1
caracteres
PROBLEMA: ¿cómo se forman los anteridios
para dar el fenotipo hermafrodita?