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LA DETERMINACIÓN DEL SEXO EN DROSOPHILA Mosaico ginandromorfo alas menores diferentes genitales XX X0 Cada célula somática toma su decisión de forma autónoma, no se integra el fenotipo en todo el organismo vía hormonas IMPORTANCIA DEL COCIENTE X:AUTOSOMAS Cromosomas X Juegos de autosomas Cociente X:A Sexo 3 2 1.50 Superhembra 4 3 1.33 Superhembra 4 4 1.00 Hembra normal 3 3 1.00 Hembra normal 2 2 1.00 Hembra normal 2 3 0.66 Intersexo 1 2 0.50 Macho normal 1 3 0.33 Supermacho LECTURA DEL COCIENTE X:A XX 2 Proteínas numerador (crom. X) sis-a sis-b sis-c runt dpn : vs. Cociente X:A XY 2 1 da her emc gro Proteínas denominador (autosomales) sis-a sis-b sis-c runt dpn Proteínas : vs. 2 da her emc gro numerador (crom. X) Proteínas denominador (autosomales) Sxl (Sex-lethal) Sxl (Sex-lethal) Pérdida de función: desarrollo masculino inicial pero mueren como embriones Ganancia de función: sin efecto Pérdida de función: sin efecto Ganancia de función: letal dominante ACTIVACIÓN DE Sxl Hembra 2X:2A 2X Macho 1X:2A 2A 1X 2A Gen Sxl PL Gen Sxl PE PL Transcripción PE No hay transcripción Splicing Traducción Proteína Sxl activa (354 aas) MANTENIMIENTO DE Sxl Hembra 2X:2A Macho 1X:2A Gen Sxl PL Gen Sxl PE PL PE Transcripción Pre-RNAm Splicing hembras Proteína Sxl activa (354 aas) Splicing machos Proteína Sxl inactiva (48 aas) CASCADA BAJO Sxl Hembras Tránscrito primario Machos Sex-lethal Mutantes: desarrollo masculino, pero estériles transformer Mutantes: sin efecto Sxl sólo aparece en Drosophila. En otros insectos la cascada comienza en Tra ¿cómo se regula el splicing de Tra? Transformer Tra-2 En machos y hembras. En machos interviene en espermatogénesis No proteína doublesex Hay ortólogos de Dsx en vertebrados Doublesex fem. Doublesex mas. Mutantes: fenotipo “intersex” en machos y hembras CASCADA REGULATORIA Mosca XX Mosca XY Sxl activa Sxl inactiva Genes crom. Y Tra/Tra2 Fruitless fem. Fruitless masc. Prot. Dsx Prot. Ix + femen. (intersex) Genes msl Formac. esperma ¿? Prot. Dsx masc. Genes msl Cortejo MOL Genes diferen. femen. Genes diferen. masc. Genes diferen. masc. Genes diferen. femen. Transcripción normal genes crom. X Fenotipo femenino Transcripción activada genes crom. X Fenotipo masculino LA DETERMINACIÓN DEL SEXO EN MAMÍFEROS El fenotipo sexual del individuo está integrado por la acción de hormonas, su producción viene determinada por el tipo de gónada que se diferencia LA DETERMINACIÓN DEL SEXO EN MAMÍFEROS (HOMBRE) Nivel Eventos Momento Cromosomal/ genético XY=macho XX=hembra Fertilización Gonadal De gónadas indiferenciadas a testículos u ovarios 9-16 semanas tras la fertilización Fenotípico Estructuras reproductivas internas y externas 8 semanas tras fertilización a pubertad Identidad de género Fuertes sentimientos de Desde la niñez ser macho o hembra LA IMPORTANCIA DEL CROMOSOMA Y XX X XXX - Hembra normal - Fenotipo femenino–infértil (Turner) - Hembra normal (triplo-X) - Relación entre el cromosoma X y el fenotipo femenino - Como mínimo XX para hembra normal XY XXY XXXXXY Y - Macho normal - “Macho normal”, generalmente fértil (Klinefelter) - Fuerte síndrome de Klinefelter, fenotipo masculino - monosómico Y - letal en el embrión - El cromosoma Y determina el fenotipo masculino - Basta con un Y MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS GERMINALES A LAS GÓNADAS MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS GERMINALES A LAS GÓNADAS Aún bipotenciales Precursores de los genitales (aún bipotenciales) LAS GÓNADAS PUEDEN DIFERENCIARSE DE DOS FORMAS Aún no ha habido decisión Hay un gen TDF CG no entran en meiosis C. Sertoli Hormona anti-mülleriana Por falta de testosterona C. Leydig Testosterona Hormonas femeninas Identidad de las gónadas determina identidad de los gametos: CG XY en gónada XX dan oocitos IDENTIFICACIÓN DE SRY Material: -Individuos XX que son machos -Individuos XY que son hembras Región de unas 35Kb en el brazo corto de Y: gen SRY (sex-determining region of the Y chromosome) Dominio HMG en la proteína SRY ¿qué genes regula? X Y ¿ESTÁ RELACIONADO SRY CON EL SPLICING? SRY co-localiza con factores relacionados con el “splicing” COMPAÑEROS DE SRY • • • • SF1 (“steroidogenic factor 1”) es un TF autosomal La transcripción de SF1 es activada por uno de los productos de WT1 SF1 interviene en la formación inicial de la gónada SF1 se expresa luego sólo en la gónada masculina para diferenciación de las células de Leydig y Sertoli • • • • SOX9 es autosomal y codifica para una proteína con dominio HMG Parece que SOX9 puede actuar como TF, ¿y en el “splicing”? SOX9 aparece en todos los vertebrados (SRY sólo en mamíferos) SOX9 se reprime durante desarrollo del ovario, primero por ßcateninas y luego por FOXL2 y receptor de estrógenos Muchos XY con sólo 1 copia funcional de SOX9 tienen fenotipo femenino o de hermafrodita (Displasia campomélica en humanos) XX con copia extra de SOX9 o transgénicos para SOX9 se desarrollan como machos. Si se deja de reprimir la expresión de SOX9 el ovario pasa a testículo • • COMPAÑEROS DE SRY SF1 SRY SOX9 SOX9 En machos: FOXL2 ß-cateninas ESR SF1 se une débilmente al promotor de SOX9 La unión de SF1 favorece la posterior de SRY Se pone en marcha el gen SOX9 SOX9 se autoactiva (ya no es necesario SRY) En hembras: ß-cateninas: transcripción de SOX9 inhibida FOXL2 + receptor de estrógenos: mantienen la inhibición de SOX9 Sin FOXL2 vuelve a expresarse SOX9 y el ovario maduro pasa a “cuasi-testículo” (sin espermatozoides) SOX9 INDUCE LA FORMACIÓN DE TESTÍCULOS AMH Folículos del ovario Túbulos seminíferos con espermatozoides Túbulos seminíferos sin espermatozoides GENES PARA LA FORMACIÓN DEL OVARIO: DAX1 X Y X X X SRY DAX1 Y SRY DAX1 DAX1 inactivo 2 copias de DAX1 Gónadas Testículos Ovarios Mal formadas Fenotipo Masculino Femenino Femenino DAX1 y SRY compiten y DAX1 parece importante para la formación de ovarios Pero ratones KO para DAX1 desarrollan ovarios normales DAX1 codifica para un miembro de la familia de receptor nuclear de hormonas EXPRESIÓN DE DAX1 DURANTE EL DESARROLLO GONADAL XY XX 10.5 d.p.c 11.5 d.p.c Primordios de gónadas en ratones Dax1:lacZ 12.5 d.p.c 13.5 d.p.c WNT-4 Y LA FORMACIÓN DEL OVARIO Conductos de Wolff normales (enrollados) enrollados Expresión de Wnt-4 en gónadas en desarrollo (ß-cateninas) 11.0 d.p.c. Sin cordones espermáticos 11.5 d.p.c. Pax2lacZ (marca Wolff, sólo hay en testículos, y uretra) WNT-4 Y LA FORMACIÓN DEL OVARIO Expresión de genes de la síntesis de testosterona PATRONES DE EXPRESIÓN Desarrollo testículo 11.5 d.p.c Desarrollo ovario Desarrollo testículo 12.5 d.p.c Desarrollo ovario POSIBLE RUTA DE CONTROL DEL DESARROLLO GONADAL Cresta genital FOXL2 WT1 SF1 … Genitales femeninos internos Receptor de estrógenos RSPO1 OVARIO Folículos Estrógenos ? DAX1 Conductos Müllerianos WNT4 (Si XX) Gónada indiferenciada (Si XY) ß-cat SRY Cel. Sertoli SOX9 DMRT1 (en el Z de aves) TESTÍCULO Cel. Leydig SF1 SF1 Regresión AMH Testosterona Pene, prostata… Conductos de Wolff Genitales masculinos internos LA DETERMINACIÓN DEL SEXO EN HELECHOS Un único tipo de esporas Puede haber gametófitos machos o hermafroditas LA DETERMINACIÓN DEL SEXO EN CERATOPTERIS RICHARDII Feromona ACE (antheridiogen Ceratopteris) Meristemo en hendidura, anteridios, arquegonias y tejido vegetativo ACE Gametófito hermafrodita Homospora n ACE ACE ACE ACE ACE No forma un meristemo, practicamente sólo anteridios. En ausencia de ACE revierte a hermafrodita Gametófito masculino TIPOS DE MUTANTES OBTENIDOS hermaphroditic (Her), hermafroditas siempre transformer (tra), machos siempre many-antheridia (man), macho con ACE hermafrod. con muchos ant. sin ACE Nuevo fenotipo “intersex” siempre: meristemo anormal, pocos ant., sin arq. funcionales feminization (fem), hembras siempre notchless (not), hembra siempre y sin meristemo en hendidura Nuevo fenotipo “asexual” siempre: sin meristemo, ant. ni arq. MODELO PREDICHO caracteres ACE HERs TRAs (al menos 6 loci) NOT1 MAN1 FEM1 caracteres El gametófito se desarrolla como macho en presencia de ACE MODELO PREDICHO caracteres ACE HERs TRAs (al menos 6 loci) NOT1 MAN1 FEM1 caracteres PROBLEMA: ¿cómo se forman los anteridios para dar el fenotipo hermafrodita?