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Dr. Alejandro Guerrero De León
Fármacos anticonvulsivantes
Clasificación de los anticonvulsivantes
• Clásicos:
Primera generación
Segunda generación.
• Nuevos:
Tercera generación
• Otros
• a) Antiepilépticos clásicos de primera generación:
fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.
• b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación:
carbamazepina, valproato y benzodiazepinas.
• c) Nuevos antiepilépticos: felbamato, gabapentina,
lamotrigina y vigabatrina.
• d) Otros antiepilépticos: acetazolamida, ACTH y
corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína,
oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y
zonisamida.
• Los antiepilépticos de segunda
generación, como la
carbamazepina y el valproato,
han ido sustituyendo a los de
primera ya que tienen una
eficacia similar, mejor
tolerabilidad y mejor perfil
farmacocinético.
• En cuanto a las
benzodiazepinas, su uso
crónico está limitado por
susefectos secundarios y por
el desarrollo de tolerancia.
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• Los antiepilépticos nuevos o
de tercera generación se
caracterizan por una buena
tolerabilidad (aunque algunos
dan lugar a reacciones
idiosincrásicas indeseables) y
porque tienen menos
interacciones entre sí y con
otros fármacos que los de
primera generación, y algunos
de ellos son eficaces frente a
epilepsias resistentes a los
clásicos. Se utilizan
principalmente como fármacos
coadyuvantes en casos
resistentes
Mecanismos generales de acción
de los antiepilépticos
• Efectos directos, indirectos y compensatorios ¿ cuál es el
responsable de su acción antiepiléptica?
• Hay pruebas de la deficiencia GABAérgica y de exceso
glutamatérgico como sustratos de algunas epilepsias
sugiere la posibilidad de corregir de forma específica la anomalía
que causa la epilepsia.
• La acción de los antiepilépticos es en general más inespecífica: su
efecto estabilizador de la membrana y modificador del tono
neurotransmisor ejerce un efecto protector independientemente de
la causa específica, y muchas veces desconocida, que provoca las
crisis.
• La mayor parte de los fármacos antiepilépticos tienen poco efecto
sobre el foco epiléptico; más bien impiden la propagación de la
descarga a estructuras normales vecinas.
Mecanismos generales de acción
de los antiepilépticos
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Los efectos de los antiepilépticos que se observan a concentraciones
terapéuticas que al parecer tienen mayor influencia sobre la génesis y
la propagación de las crisis son:
la inhibición de los canales de sodio ( fenitoína o la carbamazepina) ,
la facilitación de la inhibición GABAérgica( Benzodiazepinas),
la inhibición de la excitación glutamatérgica (benzodiazepinas, la
lamotrigina y la fenitoína) y
la inhibición de los canales T de calcio talámicos (fenobarbital,
fenitoína y carbamazepina).
Acciones farmacológicas
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La carbamazepina se utiliza como antiepiléptico, como analgésico y como
antimaníaco. Es eficaz frente a las convulsiones tónico-clónicas
generalizadas y crisis parciales, pero no frente a ausencias típicas,
mioclonías y convulsiones febriles. En algunos pacientes puede empeorar
las ausencias y las mioclonías.
Características farmacocinéticas
Su absorción oral es lenta e incompleta, especialmente a dosis altas, por lo
que debe aumentarse el número de tomas o utilizar preparados de
liberación sostenida para reducir la fluctuación de los niveles séricos. Se
une el 75 % a la albúmina; su concentración cerebral es similar a la
plasmática. Se elimina casi exclusivamente por metabolización
microsómica hepática (> 95 %)
Reacciones adversas
En general es bien tolerada. Al comienzo del tratamiento puede producir
algunas molestias (náuseas, cefaleas, mareo, somnolencia, diplopía e
incoordinación), que son menos frecuentes cuando se instaura el
tratamiento gradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo.
Valproato
• El ácido valproico o dipropilacético se halla
estructuralmente relacionado con el GABA. Se utiliza
habitualmente como sal sódica (valproato sódico), pero
puede utilizarse también como ácido (ácido valproico).
• Acciones farmacológicas
• El valproato se utiliza como antiepiléptico, como
analgésico y como antimaníaco.
• Es igual de eficaz que el fenobarbital, fenitoína y
carbamazepina frente a convulsiones tónico-clónicas
generalizadas y crisis parciales, es tan eficaz como la
etosuximida frente a ausencias y es el más eficaz de los
antiepilépticos clásicos frente a mioclonías.
• Eficaz en la profilaxis de las convulsiones febriles.
• Características farmacocinéticas
• Su absorción oral es rápida y completa; en los preparados con
cubierta entérica, el comienzo de la absorción se retrasa 2 horas
cuando se administra en ayunas y de 4 a 8 horas cuando se
administra con alimentos.
• Su concentración en cerebro, LCR y leche son más bajas que en
plasma (10-25 %), mientras que en cordón umbilical son más altas
(100-300 %).
• Reacciones adversas
• En general es bien tolerado.
• Al comienzo del tratamiento puede producir trastornos
gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia,
• diarrea y estreñimiento), por lo que es conveniente instaurarlo de
forma gradual.
• Otras reacciones adversas más frecuentes son el aumento de peso,
alopecia, temblor, agitación y sedación.
Fenitoína
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La fenitoína fue el primer antiepiléptico que, careciendo de efectos
sedantes, poseía una intensa acción frente a las convulsiones provocadas
por electroshock máximo que se acompañó de una intensa acción frente a
convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales.
Acciones farmacológicas
Su espectro antiepiléptico es similar al de la carbamazepina y más limitado
que el del valproato: es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas
generalizadas y frente a crisis parciales, y no lo es frente a ausencias,
mioclonías, ni convulsiones febriles
Características farmacocinéticas
Su absorción oral es completa (> 95 %), pero lenta (tmáx = 3-12 horas que
puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas). Los alimentos
aumentan la absorción de la fenitoína, mientras que la nutrición enteral
puede reducirlos. Se une el 90 % a la albúmina, Se elimina casi totalmente
por hidroxilación en el microsoma hepático (> 95 %).
Fenitoína
• Reacciones adversas
• Aunque mejor tolerado al comienzo del tratamiento que
la carbamazepina o el valproato, es más frecuente que
produzca efectos secundarios en tratamientos crónicos
que con frecuencia pasan inadvertidos, son dosisdependientes suelen observarse con niveles por encima
de 20 mg/l y de menor a mayor intensidad son: nistagmo
sin diplopía, disartria y alteraciones moderadas de la
coordinación, ataxia, visión borrosa y diplopía, náuseas,
vómitos, somnolencia, alteraciones mentales,
imposibilidad de deambulación.
Fenobarbital
• Es un barbitúrico de acción prolongada utilizado en la
actualidad de forma casi exclusiva por su actividad
anticonvulsiva.
• Acciones farmacológicas
• Como barbitúrico, el fenobarbital posee actividad
sedante, hipnótica y anestésica, pero con la peculiaridad
de que su actividad antiepiléptica se acompaña de un
grado clínicamente tolerable de sedación o de sueño, a
diferencia de otros barbitúricos.
• Es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas
generalizadas y frente a crisis parciales, convulsiones
febriles y en algunos casos de mioclonías, y no lo es
frente a ausencias típicas.
Fenobarbital
• Farmacocinética
• Su absorción oral es buena.
• Hay preparados intravenosos que se utilizan en el tratamiento de
las convulsiones neonatales y del estado de mal convulsivo, que
pueden administrarse también por vía intramuscular o rectal, pero la
lentitud de su absorción (2- 3 horas) los convierte en inadecuados
para casos urgentes.
• Reacciones adversas
• Cuando se instaura bruscamente el tratamiento, puede aparecer
somnolencia inicial.
• A dosis altas afecta el SNC y produce torpeza, sedación,
somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender, que en
el caso de los niños produce un pobre rendimiento escolar y en el
adulto puede repercutir en su vida profesional; también puede
producir hiperexcitabilidad y depresión; dosis muy altas ocasionan
sedación intensa y ataxia.
• Acciones farmacológicas
• Es eficaz frente a ausencias típicas y algunas mioclonías, pero no
frente a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis
parciales. Su eficacia en ausencias atípicas es mucho menor.
• Farmacocinética
• Su absorción oral es rápida y completa. No se une a proteínas y su
concentración en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la del
plasma. Se elimina lentamente (t1/2 = 60 horas), principalmente por
el hígado (80 %). gradualmente.
• Las reacciones adversas que se observan con más frecuencia con
niveles altos son las alteraciones gastrointestinales (dispepsia,
anorexia, náuseas, vómitos e hipo) y la somnolencia.
• En el estado de mal epiléptico, el más
utilizado es el diazepam, pero está siendo
sustituido por el lorazepam, ya que actúa
con tanta rapidez como aquél, pero su
acción es mucho más prolongada.
• Como antiepilépticos de uso crónico, los
más utilizados son el clonazepam y el
clobazam.
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Acciones farmacológicas.
Son eficaces frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis
parciales, y también frente a ausencias y mioclonías, pero su eficacia a largo plazo
es limitada por el desarrollo de tolerancia
Reacciones adversas.
El diazepam intravenoso no suele producir depresión respiratoria, salvo cuando se
ha administrado previamente fenobarbital u otros depresores del SNC. Los efectos
secundarios más frecuentes de las benzodiazepinas son somnolencia, letargia y
cansancio inicial que se evitan instaurando el tratamiento con dosis bajas.
La principal indicación de las benzodiazepinas es el tratamiento agudo de un estado
de mal epiléptico, crisis prolongadas, epilepsia alcohólica, convulsiones neonatales y
prevención de las convulsiones febriles.
En el tratamiento crónico de la epilepsia, el clonazepam y el clobazam se utilizan
como coadyuvantes de otros fármacos (con frecuencia, el valproato) en el
tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas con mioclonías y ausencias,
el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastaut.
ANTIEPILÉPTICOS NUEVOS
• Los antiepilépticos nuevos se han desarrollado de una forma menos
empírica y basada más en el intento de modificar el tono de los
neurotransmisores especialmente implicados en la epilepsia, es
decir, facilitar el tono GABAérgico o reducir el tono glutamatérgico
• Se caracterizan por su eficacia en las epilepsias parciales
resistentes a otros tratamientos, pero algunos son eficaces en
epilepsias difíciles de tratar como el síndrome de Lennox-Gastaut o
el síndrome de West.
• No se ha establecido su papel como primera opción de tratamiento
y su principal indicación es como coadyuvantes de los
antiepilépticos de segunda generación (carbamazepina y valproato)
en los casos resistentes, en lugar de los antiepilépticos de primera
generación (fenobarbital y fenitoína) que tienen más interacciones y
son peor tolerados.
OTROS ANTIEPILÉPTICOS
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Acetazolamida
Es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que tiene efectos diuréticos. Su
eficacia antiepiléptica es moderada y es frecuente que se desarrolle
tolerancia, por lo que se utiliza como coadyuvante de otros tratamientos
frente a mioclonías y ausencias.
Tanto la ACTH como los corticoides producen numerosos efectos
secundarios, por lo que sólo debe recurrirse a ellos tras el fracaso de otras
posibilidades de tratamiento y en tratamientos de corta duración.
Estiripentol: Es un etilén-alcohol que no está relacionado estructuralmente
con ningún otro antiepiléptico. Su espectro parece amplio ya que incluye
crisis tónico-clónicas generalizadas, parciales, ausencias y mioclonías.
Tiagabina: Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y frente a
crisis parciales.
Fosfenitoína: Su espectro, mecanismo de acción, características
farmacocinéticas, toxicidad e interacciones corresponden a las de la
fenitoína.
Oxcarbazepina: Tiene un espectro similar al de la carbamazepina.
• La elección de antiepiléptico se basa principalmente en
el espectro y en la eficacia, pero cuando la eficacia es
similar, la elección del fármaco debe valorar la
posibilidad de reacciones adversas e interacciones.
• Monoterapia o politerapia: El 60 % de los pacientes
responden bien al tratamiento inicial con un solo
fármaco a dosis terapéuticas y en 1-2 tomas al día,
pudiendo realizar una vida totalmente normal sin crisis y
sin efectos secundarios. Los nuevos antiepilépticos (que
suelen asociarse a otros) reducen la frecuencia de crisis
a la mitad en el 25-50 % de los pacientes, pero sólo las
suprimen en el 10 %.
• La eficacia de un antiepiléptico depende del tipo de epilepsia, del
tipo de crisis y de su gravedad.
• Por tipo de crisis hay antiepilépticos de amplio espectro, como las
benzodiazepinas, felbamato, lamotrigina y valproato que son
eficaces frente a la mayor parte de crisis.
• Por tipo de epilepsia, las epilepsias generalizadas idiopáticas
responden muy bien al tratamiento, consiguiéndose suprimir las
crisis en el 70-90 % de los pacientes con dosis relativamente
moderadas. En las epilepsias parciales secundarias se consigue
suprimir las crisis en el 80 % de los pacientes.
• En cuanto a la gravedad, los casos leves suelen responder a
niveles menores que los graves. La eficacia de la mayor parte de
los antiepilépticos aumenta con la dosis (excepto la de la
vigabatrina), por lo que los pacientes que no han respondido a
niveles bajos pueden hacerlo con niveles altos.
Sd. Steven Jhonson = Fenobarbital