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Pancreatitis y cáncer pancreático
David C Whitcomb MD Ph.D.
Profesor de Medicina, Biología Celular y Fisiología
y Genética Humana
Jefe, División de Gastroenterología, Hepatología y
Nutrición
Director, Centro de Ciencias Genómicas
Universidad de Pittsburgh
Panorama
1. Origen de la pancreatitis
Activación prematura del tripsinógeno
2. Genética de pancreatitis aguda y crónica
Tripsinógeno
SPINK1
CFTR
3. Cáncer pancreático
Ligado a pancreatitis
Anatomía del páncreas
Histología
Ducto
Islote
grasa
Acinis
Pancreatitis




Páncreas
Páncreas - un órgano que elabora bicarbonato para neutralizar el ácido gástrico,
enzimas para digerir el contenido de los alimentos e insulina para que el cuerpo
almacene los nutrientes ingeridos.
Pancreatitis aguda - Un agudo y potencialmente mortal enfermedad; se presenta
con dolor abdominal severo en la que el páncreas parece digerirse a sí mismo.
Generalmente es causada por cálculos biliares, el alcohol o idiopática.
Pancreatitis crónica - una cicatrización irreversible del páncreas con la pérdida
permanente de la función pancreática que suele causar incesante dolor
abdominal.
Pancreatitis hereditaria – una forma no usual de pancreatitis aguda o crónica,
que se presenta en familias. El riesgo de Ca de páncreas en >50 veces de lo
normal.
TC de necrosis pancreática
TC de pancreatitis crónica severa
Pancreatitis crónica: 1995
Progresos médicos: Pancreatitis crónica.
Volume 332(22) 1 Jun 1995 pp 1482-1490
Michael L Steer, Irving Waxman, Steven Freedman
“pancreatitis crónica permanece
como un proceso enigmático de
patogénesis no clara, curso clínico
impredecible y tratamiento no claro”
Orígenes de la Pancreatitis

Pre-1896: Pancreatitis es una infección

1896:

Pancreatitis es auto digestión del páncreas
1996:
Pancreatitis hereditaria es causada por
mutaciones en el gen del tripsinógeno catiónico
(PRSS1)
Pancreatitis hereditaria


Pancreas
Pancreatitis hereditaria (PH) es una forma no
común de pancreatitis aguda y crónica que se
presenta en familias. El riesgo de cáncer
pancreático es >50 veces lo normal.
Aunque la PH es responsible de sólo el 2.3% de
los casos de pancreatitis crónica, el estudio de
esta enfermedad ha revolucionado el
entendimiento de las enfermedades pancreáticas.
E-mail



Estimado Dr.Whitcomb,
Hola. Los médicos piensan que tengo pancreatitis
hereditaria debido a que mi papá la tuvo también. Yo no
sé mucho, sólo que duele mucho la espalda, los costados y
el área del estómago (hablo por experiencia). Estuve en el
hospital una vez por eso y fue el pero ataque. Si puede
enviarme mayor información, realmente lo aprevciaría.
Tengo 12 años y mi padre 42.
Que tenga un agradable día Dr.Whitcomb
Parientes con PH sin enlace 7q35
Una gran familia fue identificada por auto-referencia
71 miembros
6 afectados
2 portadores
Enlace de PH al cromosoma 7q35
Whitcomb et al. GASTROENTEROLOGY 110:1975, 1996
(Valor de p)
D7S559
D7S550
D7S661
D7S505
D7S483
Gen PH
D7S495
D7S684
Gen de
pancreatitis
hereditaria -5
D7S461
TCRB
0.00001
0.0001
0.001
0.01
0.1
5
4
3
2
1
0
D7S523
Gen de
fibrosis
quística
LOD Scores
Cromosoma 7
Marcardores en cromosoma 7
Descubrimiento del gen de la pancreatitis
Whitcomb et al 1996
1. Familia
2.Mapeo
genético
3. Mutación
4. Mecanismo
ccaccaccagtcaggcac
actctaccaccATGAA
TCCACTCCTGAT
CCTTACCTTTGT
DNA
Reclutamiento
Hereditary
Pancreatitis
gene
Cromosoma 7
GG/ACAGCTGC
TCgtgagtatcatgccct
gcctcaggccccaaccac
ccccccgttcctggccga
Mutación en la
secuencia de
DNA de
tripsinógeno
Tripsinógeno
Determinación
de la significancia
funcional
Fisiología de Tripsina
Enteroquinasa TRIPSINA
Tripsinógeno
Quimiotripsinógeno
Proelastasa
Procarboxipeptidasa
Proenzimas
Alimento
sólido
Tripsina
Quimiotripsina
Elastasa
Carboxipeptidasa
Enzimas
Inactivación segura de Tripsina
Tripsina
Tripsinogeno -(Autoactivación)
+
-
Tripsina (wt)
-
R122
H122
PSTI
PSTI
-
Proenzimas
Whitcomb et al, Nature Genetics 1996
?
Trypsin
Trypsin
Enzimas
Auto digestion
Pancreatitis
Alineamiento y mutaciones de tripsinógeno
Whitcomb MCNA 2000
Exon 1
CODON
CT
AT
MT
Chy
signal peptide
1
10 14
|
|
|
MNPLLILTFVAAAL
MNLLLILTFVAAAV
MNPFLILAFVGAAV
MAFLWLLSCWALLGTTF
Exon 2
CODON
CT
AT
MT
Chy
Chy#
Exon 3
CODON
CT
AT
MT
Chy
Chy#
Witt 1999 Teich 2000 Ferec 1999 Gorry 1997
APFDDDDK IVGGYNCEENSVPYQVSLN
Pfutzet 1999 (+CFTR R117H)
TAP
15
16
23
29
40
50
60
67
|
|
|
|
|
|
|
|
A
APFDDDDK IVGGYNCEENSVPYQVSLN SGYHFCGGSLINEQWVVSAGHCYKS
A
APFDDDDK IVGGYICEENSVPYQVSLN SGYHFCGGSLISEQWVVSAGHCYKS
A
VPFDDDDK IVGGYTCEENSLPYQVSLN SGSHFCGGSLISEQWVVSAAHCYKT
G CGVPAIHPVLSGLSR IVNGEDAVPGSWPWQVSLQDKTGFHFCGGSLISEDWVVTAAHCGVR
|
|
||
|
|
|
|
1
10
2021
30
40
50
57
Whitcomb 1996
68 70
80
90
100
110
120 122
130
140
150 152
| |
|
|
|
|
| |
|
|
| |
RIQ VRLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPQYDRKTLNNDIMLIKLSSRAVINARVSTISLPT APPA TGTKCLISGWGNTASSGA
RIQ VRLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPKYNSRTLDNDILLIKLSSPAVINSRVSAISLPT APPA AGTESLISGWGNTLSSGA
RIQ VRLGEHNIKVLEGNEQFINAAKIIRHPKYNRDTLDNDIMLIKLSSPAVINARVSTISLPT APPA AGTECLISGWGNTLSFGA
TSDVVVAGEFDQGSDEENIQVLKIAKVFKNPKFSILTVNNDITLLKLATPARFSQTVSAVCLPSADDDFPAGTLCATTGWGKTKYNAN
|
|
|
|
| |
|
| |
|
|
62
70
80
90
100102
110
117 120
130
140
Mutaciones PRSS1 - Panorama




Dos mutaciones son comunes y causantes de enfermedad:
PRSS1 R122H y N29I (nuevos números)
Individuos con alguna de las dos mutuaciones tienen casi
80% de probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda.
De aquellos con pancreatitis aguda, la mitad desarrollan
pancreatitis crónica
40% con pancreatitis crónica desarrollarán cáncer
pancreático a los 70 años de edad (fumadores duplican el
riesgo).
Alineamiento y mutaciones SPINK1/PSTI
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Comparación de de SPINKI/PSTI de
hombre, cerdo y rata. Obs var;
variaciones observadas en la secuencia de
la proteína humana deducida por
polimorfismos de alelos.
*; el “sebo” lisina (K) en hombre y cerdo,
y arginina (R ) en rata que proyecta en el
paquete específico de tripsina durante la
inhibición de la tripsina.
Homología entre humano y porcino de
SPINK1 (PSTI) es 71%
Exon 1
Codon #
obs var
human
Porcine
rat
Exon 2
1
10
18
|
|
P |
MKVTGIFLLSALALLSLS
MKVAIIFLLSALALLNLA
Peptide #
*
24
29
|
|
GNTGADSLGRE *
TSPQRE
GNTTAKVIGKK
|
|
1
6
Exon 3
Codon #
obs var
human
porcine
rat
30 34
40
50
55
60
65
|
S
|*
E
S
|
|
AKCYNELNGCTKIYDPVCGTDGNTYPNECVLCFENR
ATCTSEVSGCPKIYNPVCGTDGITYSNECVLCSENK
ANCPNTLIGCPRDYDPVCGTDGKTYANECILCFENR
|
|
|
|
| |
Peptide # 7 11
20
30
40 42
Exon 4
Codon #
obs var
human
porcine
rat
66 70
79
|
|
|
KRQTSILIQKSGPC
KRQTPVLIQKSGPC
KFGTSIRIQRRGLC
|
|
|
Peptide # 43
50
56
Cambio de
humano a
porcino
* *
Mutación SPINK1 / PSTI N34S
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000

Superposición de la
estructura porcina
SPINK1 (azul) sobre
estructura SPINKI
humano (modificado
para quimiotripsina)
(rojo).
Modelo por Andrew
Brunskil y William F. Furey
Genotipo-Fenotipo SPINK1
Pfutzer et al, Gastroenterology, 2000
Incidencia acumulada de pancrratitis
100
90
80
70
Afectados
(% total)
SPINK1 N34S
ICP
SPINK1 N34S / N34S
SPINK1 N34S / P55S
60
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Edad d ataque de síntoma (años)
Mutaciones SPINK1 - Panorama






Mutaciones SPINK1/PSTI son comunes en la población (~2%)
SPINK1/PSTI están asociados con ICP (~25%).
El riesgo asociado a la mutación es bajo (<1%).
Modelaje y grupo familiar sugiere que mutaciones SPINK1
modifican la enfermedad.
Mutaciones SPINK1/PSTI puede disminuir el umbral para
pancreatitis de otros factores ambientales o genéticos, pero no
son causantes de enfermedad.
La mutación N34S tiene distribución mundial-
Tabaquismo y riesgo de cáncer en HP
A.B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C.Whitcomb, and
the International Hereditary Pancreatitis Study Group
150
Edad (Años)
Riesgo Relativo
Riesgo de Ca pancreático
100
50
0
GP HP +
Fumadores
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Edad de dx de
Ca páncreas
Nunca
fumó
Siempre
fumó