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La Ansiedad y Angustia Tema 8 ( Fisiología ) ●Definición ●Componentes orgánicos y funcionales ●Relación con la Agresión y sindrome del Estrés REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Humanidades Psicología Cátedra de Fisiología y Conducta ESTÍMULOS AGRESIVOS (Eventos “estresantes”, “estresores”) • Cualquier estímulo que amenace alterar el equilibrio fisiológico (homeostasis) • Físicos (traumatismos) • Biológicos (infecciones) • Químicos (intoxicaciones) • Ambientales (desastres naturales) • Sociales (violencia física o psicológica, carencias) CONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓN Dependen de: - Intensidad del agente agresor - Capacidad de reacción del organismo agredido Resultados: - Muerte del organismo - Supervivencia en base a la puesta en marcha de diversos tipos de reacción o respuesta a la agresión 10 % ACV 5.5 millones CAUSAS DE MUERTE EN TODO EL MUNDO DURANTE EL AÑO 2002 Estadísticas de la OMS 27% Otras causas 15.6 millones Total Muertes 57 millones 2% Malaria 1.2 millones 3% Tuberculosis 1.6 millones 3% Enfermedades diarreicas 1.8 millones 4% Causas perinatales 2.5 millones 13% Enfermedades Coronarias 7.2 millones 7% Infecciones Respiratorias 3.7 millones 5% HIV/SIDA 2.8 millones 5% Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 2.7 millones 12% Cáncer 7.1 millones 9% Traumas 5.2 millones TIPOS DE REACCIÓN 1 REACCIÓN INESPECÍFICA: • Celular: - ADAPTACIONES CELULARES • Tisular: - INFLAMACIÓN • General: - EVITACIÓN (Voluntaria o por Dolor) - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”) - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (“ESTRÉS”) 2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN) De lo fisiológico a lo patológico SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO - Mecanismo de defensa - Motivo de manifestaciones clínicas - A menudo se convierten en nocivos - Sin reacción no hay enfermedad EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN 1 REACCIÓN INESPECÍFICA: • Celular: - LESIÓN CELULAR • Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA • General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS . - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADA 2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE ESTRÉS/ ANSIEDAD • “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE” • “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO” H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: 692-699 REACCIÓN (ESTRÉS) • Sindrome general de adaptación, estrés: alerta general • La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para mantener la homeostasis se denomina “alostasis” • Privilegia sistemas de supervivencia • Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los mediadores químicos de esta respuesta (“carga alostática”) - puede favorecer enfermedades muy comunes • Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina REACCIÓN ANTE LA AGRESIÓN • AGRESIÓN AMENAZA • REACCIÓN ESTÍMULO REAL ESTRÉS ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179 Estresores ambientales (trabajo, hogar, vecindario) Eventos vitales principales Trauma, abuso Estrés percibido (Amenaza, desamparo, vigilancia) Diferencias individuales Respuestas conductuales (lucha o huída; conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio) (genes, desarrollo, experiencia) Respuestas fisiológicas Alostasis Adaptación Carga alostática Daño Protección REACCIÓN NORMAL ANTE UN EVENTO ESTRESANTE 1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) 2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO REACCIÓN “NORMAL” + Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 Normal Estrés REACCIÓN ALTERADA: DISTRÉS, CARGA ALOSTÁTICA Actividad Recuperación Tiempo Carga alostática “Golpes” repetidos Respuesta normal repetida en tiempo Tiempo Respuesta prolongada Falta de adaptación Adaptación normal Tiempo Respuesta inadecuada Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 No recuperación Tiempo Tiempo MEDIADORES DE LA RESPUESTA DE ESTRÉS • • • • • Hormonas del eje HHA Catecolaminas y otras monoaminas Neuropéptidos SNA Citoquinas pro y anti inflamatorias LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS • RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO CONDUCTUALES SNC SNA • RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS • RESPUESTAS INMUNITARIAS LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS • CAMBIOS CONDUCTUALES - Incremento del alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) • CAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - F Respiratoria y metabolismo intermediario • INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad - conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS • Diversidad de estímulos estresantes • Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico: circuito límbico - dolor: vías somatosensoriales - citocinas: directamente • Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal efector y regulador) • Otras estructuras importantes: – Neuronas NA del tallo encefálico – Circuitos adrenomedulares simpáticos – Sistema parasimpático ESQUEMA DEL EJE HHA Smith S M , Wylie W V Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:383-395. LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORES • CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos - Regulador primario de la liberación de ACTH - Involucrado en regulación de: SNA, memoria, aprendizaje, conductas relacionadas con alimentación y reproducción • Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas) Receptores: clase B de familia de receptores acoplados a prot G • CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF • CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos - CRF liga con mayor afinidad a CRFR1 - Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2 - Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2 EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF • CRF hipotalámico: activación eje HHA • CRF extrahipotalámico: - amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo - corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa - inhibe funciones neurovegetativas → Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebral - intensa contribución a carga alostática psicobiológica - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso • CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad • CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas Patrones de respuesta neuroquímicos al estrés agudo. De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216 VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES • Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo • Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmótica • Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH - efecto mediado por receptores V1b en células corticotrofas hipofisarias → expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V1b en células corticotropas hipofisarias significativamente en estrés crónico PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS Neurotransmisores HIPOTÁLAMO (NPV) CRF HIPÓFISIS Proopiomelanocortina AVP - ACTH esteroides SR - b - endorfina - melanocortinas GH y PRL TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas ACTH Y CORTISOL • • ACTH: induce esteroidogénesis - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de zona fasciculada de corteza adrenal Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductuales - activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de memoria relacionada con emociones - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal - Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de amplia distribución en cerebro y tej. periféricos Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA • Papel prominente de glucocorticoides (GlC): 2 mecanismos 1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo 2) sistema rápido (no genómico) • Regulación independiente de GlC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRF REGULACIÓN NEURAL DEL HHA • Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales: 1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA, NST): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF 3) Hipotálamo: - neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores - centros alimentarios (n. arcuato): tanto los estados de balance energético + como – pueden activar el eje HHA 4) Sistema límbico: hipocampo, corteza prefrontal y amígdala sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LÍMBICO) • HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrés - estimulación: actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GlC efecto mediado por proyecciones GABA - lesión: expresión de CRF y liberación de ACTH y GlC • CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA - estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GlC • AMÍGDALA: activa al eje HHA - estimulación: síntesis y liberación de GlC - GlC expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores - núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA responden a modalidades de estrés diferentes: . Neuronas AMe activadas por estresores emocionales . Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA) • • • • • Activado por estresores externos e internos Estimula al eje HAA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables, supresión inmune y enfermedades CV REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (NEUROPÉPTIDOS) • Neuropéptido Y, Galanina: - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleus - NA) - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresión Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre neurotransmisión NA neuropéptido Y/galanina REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (DOPAMINA, SEROTONINA) • DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens) - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfunción cognitiva y depresión - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo • SEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos mixtos - estimulación de receptores 5-HT2A es ansiógena - estimulación de receptores 5-HT1A es ansiolítica - la expresión de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por GC Estrés temprano niveles CRH/cortisol y receptores 5-HT1A favoreciendo ansiedad y depresión Estrés persistente + Recompensa Condicionamiento del miedo Conducta social Circuitos neurales relacionados con la recompensa, el condicionamiento del miedo y la conducta social. De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216 FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA Feedback normal Hipotálamo < — CRH + < Hipófisis ACTH + Suprarrenal Cortisol Unión del cortisol a globulina transportadora Acción normal en los tejidos — FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTE Estrés Citocinas < + Hipotálamo Feedback reducido — CRH ++ < Hipófisis — ACTH ++ Suprarrenal cortisol libre circulante Citocinas, activación local de corticosteroides + Acción aumentada en los tejidos CONSECUENCIAS DE LA PERSISTENCIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS AUMENTAN: • Cortisol • Actividad simpática • Citoquinas proinflamatorias DISMINUYE: • Actividad parasimpática FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS • CAMBIOS CONDUCTUALES - Incremento del alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) • CAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - F Respiratoria y metabolismo intermediario • INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS • CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares - Cortisol: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo • estimula síntesis hepática de RFA • actividad anti-inflamatoria - Apetito: grelina, leptina (sobrepeso, obesidad) - Depresión gonadotropa - ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA • ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE • LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR • LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-a) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE EL EFECTO INMUNODEPRESOR NO DEPENDE SÓLO DE LOS CAMBIOS HORMONALES LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS • Contacto con terminaciones NA y fibras que contienen neuropéptidos • Receptores a y b adrenérgicos En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR - severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivación de infecciones latentes (herpes,tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR • OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos (mediada en parte por GlC) ESTRÉS Y REACCIÓN DE FASE AGUDA • ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA - IL-1, TNF-a, IL-6 IL-6 inductor principal de la RFA • FIEBRE • GRANULOCITOSIS • AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda) Su síntesis es estimulada por citocinas “inflamatorias” (s/t IL-6) Marcadores inespecíficos de la inflamación: - PCR - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO • Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral) • Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo • ORIGEN - Células inmunes activadas que atraviesan BHE - Células de la glía - Neuronas del hipotálamo e hipocampo (se ha comprobado que estímulos estresantes producción de citocinas por neuronas y glía) EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO BENEFICIOSOS Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentes • expresión de CRH-RNAm CRH ACTH Cortisol • Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinas • Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinas • IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERJUDICIALES • IL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal (síndrome de repercusión general, demencia) • IL-1 somatostatina GHRH y GH (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos) • IL-1 GnRH (contribuye a amenorrea y de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado) • IL-1 y TNF-a TRH TSH Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo) EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS • ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio • ENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa • ENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones • ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones - Trastorno de estrés postraumático EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO (vivir “estresado”) SOBRE EL CEREBRO • LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS - Atrofia en hipocampo y corteza prefrontal (memoria, atención selectiva, funciones ejecutivas) - Hipertrofia en amígdala (miedo, ansiedad, agresividad) • CITOCINAS PROINFLAMATORIAS ( niveles cerebrales de RNAm IL-1): estrés oxidativo en hipocampo • NIVELES DE GLUCÓGENO • NEUROGÉNESIS • ALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVA EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO • APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Pérdida de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1 Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plásticos como en los destructivos de las neuronas hipocámpicas EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO • CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) - a partir de células de lámina subgranular del DG - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, antidepresivos, aprendizaje - muchos estresores crónicos pueden suprimirla REMODELACIÓN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO • En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempo • Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanos EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES: • Zona subventricular • Zona subgranular del gyrus dentado del hipocampo SISTEMA DG-CA3 HIPOCAMPO: Sistema DG-CA3 • Rol en la memoria de secuencias de eventos • Muy vulnerable al daño • Alta plasticidad estructural adaptativa: - DG continúa produciendo neuronas en la vida adulta (9000 neuronas/día con vida media de 28 días) - Células CA3 pueden experimentar remodelación reversible de sus dendritas en el estrés crónico • Moduladores de neurogénesis en DG: - GlC, IGF-1, antidepresivos, ejercicio, aprendizaje - Estrés puede suprimirla (mediado por AA vía rNMDA) • Estrés puede retraer dendritas en CA3; mediado por: - GlC en interacción s/t con glutamato - CRF a través de tPA EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE EL HIPOCAMPO • AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO - Funciones cognitivas - Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el estrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede exacerbar estrés • MECANISMOS - Alta concentración de receptores de cortisol - Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 mediada por GC y AAE Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante meses Efectos acentuados por mala regulación de la glucosa EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO • CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS - DURACIÓN DEL ESTRÉS • NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO PATOLÓGICO: - Motivación, Vigilia, Emoción - LTP, LTD, Modificaciones plásticas - Cambios morfológicos reversibles - Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE LA CORTEZA PREFRONTAL Y LA AMÍGDALA • Corteza prefrontal: dendritas • Amígdala: hiperactividad - dendritas en estrés agudo (requiere tPA para activar plasticidad) - miedo y agresividad EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO ESTRÉS Cortisol Tono Excitatorio Factores de Factores de Crecimiento Transcripción __________________________________________________ Radicales Libres Toxicidad del Ca Disfunción Mitocondrial Neurogénesis Gyrus Dentado Placas seniles, Atrofia, Apoptosis B E McEwen: Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8:367-381. Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD and in Matched Comparison Subjects From: Bremner: Am J Psychiatry, 1995, 152: 973-981 Relación entre el volumen del hipocampo y los días de depresión no Tratada en 38 mujeres con depresión recurrente Am J Psychiatry 160:1516-1518, 2003 INFLUENCIAS DE LA ACTITUD, LA AUTO-ESTIMA Y EL SOPORTE SOCIAL • Positivas: - menor producción de cortisol - mayor actividad parasimpática - menos activación de sistemas en cascada • Negativas: - mayor y recurrente aumento del cortisol - menor volumen del hipocampo Jesús dijo: « No se turbe vuestro corazón ; creéis en Dios, creed también en mí. En la casa de mi Padre muchas moradas hay; si así no fuera yo os lo habría dicho;voy pues a preparar lugar para vosotros. Yo soy el camino, la verdad y la vida, nadie viene al Padre si no es por mí» San Juan 14: 2- 6