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REACCIONES DEL ORGANISMO A LA
AGRESIÓN
Dr. José Otegui
Prof. Agdo. de Fisiopatología
Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina
Universidad de la República, Montevideo
REACCIONES BIOLÓGICAS ANTE LA AGRESIÓN
• AGRESIÓN
→ AMENAZA
• REACCIÓN
→ EST
ÍMULO
ESTÍMULO
↑
↓
→ ESTRÉS
→ ADAPTACI
ÓN (ALOSTASIS)
ADAPTACIÓN
(ALOSTASIS)
→ DISTR
ÉS (CARGA ALOST
ÁTICA)
DISTRÉS
ALOSTÁTICA)
TIPOS DE REACCIÓN
1 REACCIÓN INESPECÍFICA:
• Celular:
- ADAPTACIONES
• Tisular:
- INFLAMACIÓN
• General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS)
- RESPUESTA FEBRIL
- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)
2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE
RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN)
• SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO
- Mecanismos de defensa
- Motivo de manifestaciones clínicas
- A menudo se convierten en nocivos
- Sin reacción no hay enfermedad
EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS
DE REACCIÓN
1 REACCIÓN INESPECÍFICA:
• Tisular:
- INFLAMACIÓN CRÓNICA
• General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS
POR EL ESTRÉS
- EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE
- SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA
GENERALIZADA
2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA
RESPUESTA INMUNE
ESTRÉS
• “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE
CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE”
• “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON
DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN
ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS
BIOLÓGICO”
H. Selye (1970): The evolution of stress concept.
Am. Sci., 61: 692-699
REACCIÓN
(ESTRÉS)
• Sindrome general de adaptación
estrés: alerta general
• Privilegia sistemas de supervivencia
• A veces es perjudicial:
- puede favorecer enfermedades muy comunes
• Respuesta psiconeuroinmunoendocrina
ESTRÉS
• ESTADO DE ACTIVACIÓN MAYOR DEL QUE EL
ORGANISMO ES CAPAZ DE REDUCIR CON SUS
ESTRATEGIAS DE AFRONTAMIENTO
• En este concepto, el término “estrés” hace referencia a un
fracaso adaptativo consistente en una excesiva activación
M. Valdés, T. de Flores (1990): “Psicobiología del estrés”
ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN
• Cualquier estímulo agresivo: - biológico
- físico
- químico
- psicosocial
• Que amenace alterar el equilibrio fisiológico
• Conceptos de: - homeostasis
- alostasis
RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS
1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA
(ALOSTÁTICA)
2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA
AMENAZA HA PASADO
REACCIÓN
“NORMAL” AL
ESTRÉS
+
Mc Ewen, NEJM
NEJM (1998),
(1998),
338: 171
-179
171-179
ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA
Mc Ewen, NEJM (1998),
338: 171-179
RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉS
• RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO
→ SNC
→ SNA
→ CONDUCTUALES
• RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS
• RESPUESTAS INMUNITARIAS
PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS
• Diversidad de estímulos estresantes
• Activación de diferentes vías (según estímulo):
- estrés psicológico: → circuito límbico
- dolor: → vías somatosensoriales
- citocinas: → directamente
• Convergencia a nivel hipotalámico
PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS
Neurotransmisores
↓
HIPOTÁLAMO (NPV)

↓

CRH → HIPÓFISIS → ↑ Proopiomelanocortina

- ↑ ACTH → esteroides SR

- ↑ β − endorfina

→ ↑ GH y PRL

→ ↑ AVP


→ TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA

↓

catecolaminas

-→ Somatostatina y dopamina (2ª fase)
PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS
• LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES
(corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN
EFECTO INMUNODEPRESOR
• LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY
ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E
INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-α) ACTIVAN LA LIBERACIÓN
HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH
FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL
ESTRÉS
• CAMBIOS CONDUCTUALES
-
Ansiedad, alerta (↑ tono simpático)
Analgesia (↑ opioides endógenos)
Depresión (↓ serotonina)
↓ conductas alimentaria y sexual: Anorexia, fiebre,
cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)
• CAMBIOS CARDIOVASCULARES
- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica
- ↑ FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular
FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL
ESTRÉS
• CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES
- Aumento de hormonas contrainsulares
- ↑ GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al
músculo
• estimula síntesis hepática de RFA
• actividad anti-inflamatoria
- Depresión gonadotropa
- ↑ ADH (Sindrome SIADH)
- Activación SRAA
• ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA
- Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas
FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA NO ESTRESADO
Hipotálamo
<
Feedback normal
—
CRH
+
<
Hipófisis
ACTH
+
Suprarrenal
↓
Cortisol
Unión del cortisol a
globulina transportadora
↓
Acción normal en los tejidos
—
FUNCIÓN DEL EJE HHA EN
SITUACIONES DE ESTRÉS
Estrés
Citocinas
+ Hipotálamo
<
Feedback reducido
—
CRH
++
<
Hipófisis
—
ACTH
++
Suprarrenal
↑
cortisol libre circulante
↑cortisol
Citocinas, activación local de
corticosteroides +
↓
Acción aumentada en los tejidos
DIFERENTES
TIPOS DE
CARGA
ALOSTÁTICA
Mc Ewen, NEJM
(1998),
338: 171
-179
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EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS
• ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
- Hipertensión arterial, infarto de miocardio
• ENFERMEDADES DIGESTIVAS
- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal
- Colon irritable, colitis ulcerosa
• ENFERMEDADES INFECCIOSAS
- Reactivación de infecciones
• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS
- Ansiedad, angustia, depresión
- Adicciones
- Síndrome de estrés postraumático
EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL
CEREBRO
• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO
- Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el
estrés
- Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede
exacerbar estrés
•
MECANISMOS
- Alta concentración de receptores de cortisol
- ↑ Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo
temporal que contribuyen a memoria de corto plazo
- Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3
mediada por GC y AAE
- Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar
muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se
prolonga durante meses
EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE
EL CEREBRO
• APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE
ENVEJECIMIENTO
- Pérdida de neuronas piramidales
- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1
→ Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y
AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en
los procesos plásticos como en los destructivos de las
neuronas hipocámpicas
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO
ESTRÉS
↑ Cortisol
↑ Tono Excitatorio
↓ Factores de
↑ Factores de
Crecimiento
Transcripción
__________________________________________________
↑ Radicales Libres
Toxicidad del Ca
Disfunción Mitocondrial
↓ Neurogénesis
Gyrus Dentado
↓
Placas seniles, Atrofia, Apoptosis
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA
INMUNE
• LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A
CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR
• OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES
- Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos
(mediada en parte por GC)
→ el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y
macrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una
memoria inmunológica establecida para un agente
patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso.
Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o
autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA
INMUNE
• ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA
INMUNIDAD CELULAR
- ↑ severidad de enfermedades infecciosas comunes
- favorece reactivación de infecciones latentes (herpes,
tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones
• ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA
- ↑ IL-1, TNF-α, IL-6
→ IL-6 inductor principal de la RFA
RESPUESTA DE FASE AGUDA
• FIEBRE
• GRANULOCITOSIS
• AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS
EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda)
> Su síntesis es estimulada por citocinas
“inflamatorias” (s/t IL-6)
> Marcadores inespecíficos de la inflamación:
- PCR (opsonizante)
- Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) ↑ VES
- α -macroglobulina
2
PSICONEUROINMUNOLOGÍA
• El SN inerva órganos linfoides
• Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones
sobre el SN
• Células inmunes producen péptidos neuroendocrinos
• Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y
actividad de células inmunes
INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDES
LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS
• Contacto con terminaciones NA
• Receptores α y β adrenérgicos
• Contacto con fibras que contienen neuropéptidos
→ En general producen inhibición de la proliferación y
actividad de las células inmunocompetentes
La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la
susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a
las situaciones de estrés prolongado
CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO
• Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-α) en
vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)
• Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo
• ORIGEN
- Células inmunes activadas que atraviesan BHE
- Células de la glía
- Neuronas del hipotálamo e hipocampo
(se ha comprobado que estímulos estresantes ↑
producción de citocinas por neuronas y glía)
EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO
BENEFICIOSOS
Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en
respuesta a cambios homeostáticos o estímulos
estresantes intermitentes
• ↑ expresión de CRH-RNAm → CRH → ACTH → Cortisol
• Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre:
- eje HHA
- neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de
citocinas
• Mantención de concentraciones homeostáticas de
hormonas y citocinas
• IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF
EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO
PERJUDICIALES
• IL-1, IL-6, TNF → anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal
(síndrome de repercusión general, demencia)
• IL-1 → ↑ somatostatina →↓ GHRH y GH
(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del
crecimiento en niños inmunodeprimidos)
• IL-1 → ↓ GnRH
(contribuye a amenorrea y ↓ de espermatogénesis en
situaciones de estrés prolongado)
• IL-1 y TNF-α → ↓ TRH
↓ TSH
↓ Tiroides (directamente)
(agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto
cerebral directo)