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REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Dr. José Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatología Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República, Montevideo TIPOS DE REACCIÓN 1 REACCIÓN INESPECÍFICA: • Celular: - ADAPTACIONES CELULARES • Tisular: - INFLAMACIÓN • General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) - RESPUESTA FEBRIL - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”) 2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN) • SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO - Mecanismos de defensa - Motivo de manifestaciones clínicas - A menudo se convierten en nocivos - Sin reacción no hay enfermedad EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN 1 REACCIÓN INESPECÍFICA: • Celular: - LESIÓN CELULAR • Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA • General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADA 2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE ESTRÉS • “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE” • “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO” H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: 692-699 REACCIÓN (ESTRÉS) • Sindrome general de adaptación • La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y comportamentales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis • Privilegia sistemas de supervivencia • A veces es perjudicial: estrés: alerta general - puede favorecer enfermedades muy comunes • Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina REACCIONES BIOLÓGICAS ANTE LA AGRESIÓN • AGRESIÓN AMENAZA • REACCIÓN ESTÍMULO REAL ESTRÉS ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN • Cualquier estímulo agresivo: - biológico - físico - químico - psicosocial • Que amenace alterar el equilibrio fisiológico • Conceptos de: - homeostasis - alostasis ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 Estresores ambientales (trabajo, hogar, vecindario) Eventos vitales principales Trauma, abuso Estrés percibido (Amenaza, desamparo, vigilancia) Diferencias individuales Respuestas conductuales (lucha o huída; conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio) (genes, desarrollo, experiencia) Respuestas fisiológicas Alostasis Adaptación Carga alostática RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS 1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) 2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO REACCIÓN “NORMAL” AL ESTRÉS + Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉS • RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO SNC SNA CONDUCTUALES • RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS • RESPUESTAS INMUNITARIAS PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS • Diversidad de estímulos estresantes • Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico: circuito límbico - dolor: vías somatosensoriales - citocinas: directamente • Convergencia a nivel hipotalámico ANATOMÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS Smith S M , Wylie W V Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:383-395. LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORES • CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos • Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 • CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF • CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos - CRF liga con mayor afinidad a CRFR1 - Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2 - Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2 EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF • CRF hipotalámico: activación eje HHA • CRF extrahipotalámico: - amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo - corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa - inhibe funciones neurovegetativas → Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebral - intensa contribución a carga alostática psicobiológica - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso • CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad • CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES • Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo • Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmótica • Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH - efecto mediado por receptores V1b en células corticotrofas hipofisarias → expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V1b en células corticotropas hipofisarias significativamente en estrés crónico PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS Neurotransmisores HIPOTÁLAMO (NPV) CRF HIPÓFISIS Proopiomelanocortina AVP - ACTH esteroides SR - b - endorfina - melanocortinas GH y PRL TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas Somatostatina y dopamina (2ª fase) ACTH Y CORTISOL • • ACTH: induce esteroidogénesis - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de zona fasciculada de corteza adrenal Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductuales - activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de memoria relacionada con emociones - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal - Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de amplia distribución en cerebro y tej. periféricos Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA • Papel prominente de glucocorticoides (GC): 2 mecanismos 1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo 2) sistema rápido (no genómico) • Regulación independiente de GC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRF REGULACIÓN NEURAL DEL HHA • Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales: 1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF 3) Hipotálamo: neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores 4) Sistema límbico: hipocampo, corteza prefrontal y amígdala sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LÍMBICO) • HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrés - estimulación: actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC efecto mediado por proyecciones GABA - lesión: expresión de CRF y liberación de ACTH y GC • CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA - estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GC • AMÍGDALA: activa al eje HHA - estimulación: síntesis y liberación de GC - GC expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores - núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA responden a modalidades de estrés diferentes: . Neuronas AMe activadas por estresores emocionales . Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA) • • • • • Activado por estresores externos e internos Estimula al eje HAA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables y enfermedades CV REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (NEUROPÉPTIDOS) • Neuropéptido Y, Galanina: - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleus - NA) - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresión Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre neurotransmisión NA neuropéptido Y/galanina REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (DOPAMINA, SEROTONINA) • DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens) - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfunción cognitiva y depresión - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo • SEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos mixtos - estimulación de receptores 5-HT2A es ansiógena - estimulación de receptores 5-HT1A es ansiolítica - la expresión de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por GC Estrés temprano niveles CRH/cortisol y receptores 5-HT1A favoreciendo ansiedad y depresión Normal DIFERENTES TIPOS DE CARGA ALOSTÁTICA Estrés Actividad Recuperación Tiempo Carga alostática “Golpes” repetidos Respuesta normal repetida en tiempo Tiempo Respuesta prolongada Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 Falta de adaptación Adaptación normal Tiempo Respuesta inadecuada No recuperación Tiempo Tiempo FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA Feedback normal Hipotálamo < — CRH + < Hipófisis ACTH + Suprarrenal Cortisol Unión del cortisol a globulina transportadora Acción normal en los tejidos — FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTE Estrés Citocinas < + Hipotálamo Feedback reducido — CRH ++ < Hipófisis — ACTH ++ Suprarrenal cortisol libre circulante Citocinas, activación local de corticosteroides + Acción aumentada en los tejidos FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS • CAMBIOS CONDUCTUALES - Ansiedad, alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) • INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) • CAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - F Respiratoria y metabolismo intermediario FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS • CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares - GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo • estimula síntesis hepática de RFA • actividad anti-inflamatoria - Depresión gonadotropa - ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA • ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS • ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio • ENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa • ENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones • ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones - Síndrome de estrés postraumático EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO • LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS • APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Pérdida de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1 Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plásticos como en los destructivos de las neuronas hipocámpicas EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO • CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) - a partir de células de lámina subgranular del DG - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, antidepresivos, aprendizaje - muchos estresores crónicos pueden suprimirla REMODELACIÓN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO • En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempo • Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanos EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES: • Zona subventricular • Zona subgranular del gyrus dentado del hipocampo SISTEMA DG-CA3 EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO • AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO - Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el estrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede exacerbar estrés • MECANISMOS - Alta concentración de receptores de cortisol - Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 mediada por GC y AAE - Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante meses EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO • CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS - DURACIÓN DEL ESTRÉS • NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO PATOLÓGICO: - Motivación, Vigilia, Emoción - LTP, LTD, Modificaciones plásticas - Cambios morfológicos reversibles - Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO ESTRÉS Cortisol Tono Excitatorio Factores de Factores de Crecimiento Transcripción __________________________________________________ Radicales Libres Toxicidad del Ca Disfunción Mitocondrial Neurogénesis Gyrus Dentado Placas seniles, Atrofia, Apoptosis B E McEwen: Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:367381. Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD and in Matched Comparison Subjects From: Bremner: Am J Psychiatry, Volume 152(7).July , 1995.973-981 PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE • LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR • LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-a) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH PSICONEUROINMUNOLOGÍA • El SN inerva órganos linfoides • Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SN • Células inmunes producen péptidos neuroendocrinos • Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunes EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR • OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos (mediada en parte por GC) el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y macrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una memoria inmunológica establecida para un agente patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso. Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR - severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivación de infecciones latentes (herpes, tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones • ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA - IL-1, TNF-a, IL-6 IL-6 inductor principal de la RFA RESPUESTA DE FASE AGUDA • FIEBRE • GRANULOCITOSIS • AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda) > Su síntesis es estimulada por citocinas “inflamatorias” (s/t IL-6) > Marcadores inespecíficos de la inflamación: - PCR (opsonizante) - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES - a2-macroglobulina RESPUESTA DE FASE AGUDA (RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA) En su génesis son importantes: IL-1, IL-6, TNF-a Condicionada por la intensidad y agente de la agresión Manifestaciones clínicas Repercusión hemática: - Leucocitosis - Anemia: . múltiples causas . menor disponibilidad de hierro (retenido en los macrófagos unido a lactoferrina) INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDES LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS • Contacto con terminaciones NA • Receptores a y b adrenérgicos • Contacto con fibras que contienen neuropéptidos En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO • Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral) • Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo • ORIGEN - Células inmunes activadas que atraviesan BHE - Células de la glía - Neuronas del hipotálamo e hipocampo (se ha comprobado que estímulos estresantes producción de citocinas por neuronas y glía) EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO BENEFICIOSOS Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentes • expresión de CRH-RNAm CRH ACTH Cortisol • Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinas • Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinas • IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERJUDICIALES • IL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal (síndrome de repercusión general, demencia) • IL-1 somatostatina GHRH y GH (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos) • IL-1 GnRH (contribuye a amenorrea y de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado) • IL-1 y TNF-a TRH TSH Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)
