Download Protocolo high risk - Complejo Hospitalario de Toledo

Manuscrito: Papel de la oxigenoterapia acondicionada de alto flujo en
la prevención del fracaso respiratorio post-extubación y reintubación
en pacientes críticos de alto riesgo. Estudio clínico randomizado de no
inferioridad.
PROTOCOLO DEL ESTUDIO
INVESTIGADOR PRINCIPAL:
Dr. Gonzalo Hernández Martínez, MD, PhD. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital
Virgen de la Salud, Toledo.
1. INTRODUCCIÓN:
Tras la recuperación del proceso patológico que ha motivado la aplicación de
ventilación mecánica (VM), siempre es un objetivo fundamental su retirada lo más
precozmente posible, así como la retirada de la vía aérea artificial necesaria para la
aplicación de la VM, dadas las frecuentes e importantes complicaciones que asocian
ambas. La decisión del momento en que se realizan estas maniobras está estandarizada
internacionalmente (1), aunque los criterios no son óptimos, puesto que se asume una
tasa de fracaso respiratorio post-extubación y una tasa de reintubación en torno al 15%.
Los pacientes que necesitan ser reintubados tienen una mortalidad en UCI y hospitalaria
mayor. Aunque se han intentado optimizar los criterios de extubación, no se ha
conseguido reducir esta tasa de fracasos. De las medidas terapéuticas que se han
estudiado para prevenir el fracaso respiratorio post-extubación, sólo la ventilación
mecánica no invasiva (VMNI) aplicada en pacientes de riesgo ha demostrado utilidad.
La prevención del fracaso de la extubación en pacientes sometidos a VM
prolongada mediante el empleo de la VMNI ha sido motivo de estudio en varios
ensayos randomizados, encontrando resultados positivos. En estos estudios el empleo de
esta técnica ha sido comparado con oxigenoterapia convencional.
Recientemente se ha desarrollado una nueva tecnología que es la oxigenoterapia
humidificada de alto flujo que optimiza las condiciones de la oxigenoterapia
convencional y además añade un efecto de CPAP en la vía aérea superior (3-5 mmHg),
por lo que optimiza y combina el efecto de la oxigenoterapia y la VMNI (2, 3, 4).
Además, calienta y humedece el aire administrado al paciente, mejorando la capacidad
de expulsar espontáneamente las secreciones respiratorias de forma espontánea, reducir
la irritación de la mucosa bronquial.
Esta nueva técnica es mucho mejor tolerada por los pacientes, más barata y fácil de
aplicar, lo que teóricamente podría reducir la estancia en Unidades de Cuidados
Intensivos al ser aplicable en unidades de hospitalización convencional.
Existen unos factores de riesgo de fracaso de la extubación que condicionan la
presencia de dos poblaciones diferenciadas de pacientes:
En los pacientes que presentan estos factores de riesgo, la aplicación de la
VMNI está basada en los resultados positivos obtenidos en estudios randomizados,
controlados (reducción de tasa de reintubación de 33% a 16%, sin efecto en la
mortalidad medida a los 3 meses) (4, 5). En estos pacientes la oxigenoterapia
convencional se comparara con la VMNI. La hipótesis para esta comparación surge
porque la aplicación de la VMNI en esta indicación no se ha estudiado con
acondicionamiento del aire (humidificado y calentado), y se aplica de forma
protocolizada durante 24 horas tras la extubación. La única diferencia entre lo aplicado
con VMNI y lo que pretendemos aplicar es el soporte de presión inspiratoria (10-12
cmH2O en los estudios mencionados), pero a cambio aplicando un aire acondicionado a
la vía aérea durante un período más prolongado con la misma presión espiratoria. La
única población con riesgo teórico de infratratamiento es la de pacientes con riesgo de
fracaso de la extubación por hipoventilación (hipercapnia), motivo por el cual se
excluyen del estudio los pacientes con riesgo específico de hipoventilación. No se
permite conversión a VMNI en el grupo de pacientes de alto riesgo que sean
randomizados a CNAF en caso de presencia de criterios precoces de fracaso respiratorio
leve (6).
En pacientes con bajo riesgo de reintubación, la tasa habitual de reintubación
oscila en torno al 20%, no existiendo por el momento factores validados de detección
precoz. En estos pacientes habitualmente se aplica oxigenoterapia. Cuando estos
pacientes desarrollan fracaso respiratorio, la aplicación de la VMNI no está indicada (7).
El papel en estos casos de la oxigenoterapia humidificada de alto flujo es la prevención
del fracaso respiratorio. La hipótesis del posible efecto beneficioso de la oxigenoterapia
de alto flujo en estos pacientes radica en el efecto beneficioso sobre el manejo de las
secreciones respiratorias, mejorando la capacidad de expulsión por varios mecanismos,
como el incremento en la función ciliar, reducción de la viscosidad de las secreciones,
así como la reducción de la irritabilidad de la mucosa traqueobronquial al humedecer y
calentar el aire, pudiendo reducir el fracaso respiratorio tras la extubación por
mecanismos como disminuir la incidencia de edema glótico tras extubación,
broncoespasmo, etc. Puesto que no existe ninguna terapia preventiva en estos casos, la
comparación se realizaría con la oxigenoterapia convencional que es el soporte
empleado habitualmente.
Para la realización de este estudio se ha elegido un diseño randomizado,
controlado multicéntrico. Dado que el cegamiento no es posible, dadas las
características de los tratamiento empleados, se excluirán de las decisiones clínicas a los
investigadores del estudio.
2. OBJETIVOS E HIPÓTESIS:
PACIENTES DE ALTO RIESGO DE FRACASO DE LA EXTUBACIÓN:
Objetivo primario: tasa de fracaso respiratorio y de reintubación.
Objetivos secundarios: Mortalidad en UCI y hospitalaria, estancia en UCI y
hospitalaria, tasa de neumonía nosocomial, traqueobronquitis ambas según criterios de
la ATS (8) y fracaso multiorgánico según criterios de conferencia consenso (9), causa
de fracaso del tratamiento asignado, incluyendo confort del paciente, lesiones de piel
nasal y tiempo hasta la reintubación como variables relacionadas con la seguridad.
Hipótesis: La aplicación de oxigenoterapia acondicionada (humidificada y calentada) a
alto flujo es al menos igual de eficaz que la VMNI en la prevención del fracaso
respiratorio post-extubación tras VM prolongada en pacientes sin hipercapnia.
3. RESUMEN DEL DISEÑO DEL ESTUDIO:
Se realizará un estudio randomizado, estratificando según la presencia de
factores de alto riesgo de fracaso respiratorio tras extubación, puesto que en pacientes
de bajo riesgo el brazo control recibirá oxigenoterapia convencional (única medida
aplicada a nivel asistencia) y en los de alto riesgo el brazo control recibirá VMNI
(medida que ha demostrado prevenir el fracaso respiratorio y la tasa de reintubación).
4. POBLACIÓN DEL ESTUDIO:
PACIENTES DE ALTO RIESGO DE FRACASO DE LA EXTUBACIÓN:
Criterios inclusión: Soporte ventilatorio superior a 12 horas y extubación tras tolerar
una prueba de desconexión entre 30-120 minutos (SBT) con cualquiera de los
siguientes: >65 años, insuficiencia cardiaca congestiva como causa de la intubación,
diagnóstico al ingreso de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) al menos
moderada, APACHE II >12 el día de la extubación, BMI >30, tos ineficaz o secreciones
respiratorias excesivas (más de 2 aspiraciones en las 8 horas previas a la extubación),
más de un SBT fracasado, más de una comorbilidad, problemas de vía aérea superior
incluyendo una intubación superior a 7 días.
Los criterios de vigilancia y tolerancia de los intentos de desconexión se
realizarán según los criterios estándar internacionales (1). Tras confirmar la tolerancia
de la SBT, los pacientes serán reconectados al soporte ventilatorio con los parámetros
previamente pautados, para descanso y posteriormente serán extubados.
Criterios exclusión: traqueotomizados, cirugía o trauma reciente facio-cervical, cirugía
o trauma reciente esófago-gástrico o patología que exija la presencia de SNG para
vaciado gástrico, hemorragia digestiva alta activa, exceso incontrolable de secreciones
respiratorias, falta de cooperación del paciente, decisión de limitación del esfuerzo
terapéutico. Los pacientes que desarrollen hipercapnia durante la SBT serán excluidos
del estudio por indicación directa de VMNI (6).
5. ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO:
PACIENTES DE ALTO RIESGO DE FRACASO DE LA EXTUBACIÓN:
Estimación del tamaño muestral: Tasa de reintubación basal 20-25% en ambos
grupos, con un margen predefinido de no inferioridad del 10%. La no inferioridad se
definió con un intervalo de confianza del 95% unilateral. Para una potencia estadística
del 80% y un máximo de pérdidas del 15%, se necesitan 300 pacientes por grupo. La no
inferioridad se estableció si el límite del límite unilateral del intervalo de confianza del
95% es menor del 10% preestablecido.
En este caso el análisis principal será "por protocolo", dado el diseño del estudio,
aunque se realizará también "por intención de tratar" para detectar posibles sesgos, al
revés de estudios con diseños habituales.
Randomización: Mediante programa informático que genera una secuencia de
randomización simple, realizándose a través de llamada telefónica. Se realizará
inmediatamente antes de la extubación.
6. ADMINISTRACIÓN DEL TRATAMIENTO:
PACIENTES DE ALTO RIESGO DE FRACASO DE LA EXTUBACIÓN:
Protocolo CNAF: Inicio tratamiento: se inicia con flujo de O2 a 20 lpm para
inicialmente conseguir FiO2 100%. Progresivamente se incrementa flujo de aire hasta
conseguir el flujo máximo tolerado (mínimo 50 lpm), ajustando mezcla para FiO2 que
permita SatO2 >92%. Se ajustará la cánula para adaptación óptima para favorecer la
CPAP máxima.
La retirada de la CNAF se realizará siempre que el paciente precise FiO2 ≤40%
con flujo máximo. En caso afirmativo, se irá reduciendo progresivamente el flujo,
manteniendo la mezcla para FiO2 constante de 5-10 lpm cada 1-2 horas. Cuando se
alcance un flujo mezclado <15 se sustituirá por oxigenoterapia convencional. No se
aplicará el tratamiento en períodos fijos en ningún caso.
A los pacientes que cumplan criterios de fracaso respiratorio, serán sacados del
estudio e inmediatamente se les aplicará VMNI.
Protocolo VMNI:
Los pacientes serán ventilados con un ventilador específico para VMNI (BiPAP V60,
Respironics) usando modalidad presión soporte con aplicación de PEEP externa. Los
parámetros iniciales serán PEEPext 5-6 cmH2O, siendo incrementada en pasos de 1-2
cmH2O hasta conseguir una SatO2 mínima de 92% con la menor FiO2 posible. La
presión inspiratoria inicial será 5 cmH2O, con incrementos de 2 cmH2O para conseguir
una frecuencia respiratoria ≤25 rpm con pH ≥7.35. Se utilizará una mascarilla facial de
inicio en todos los pacientes, intercambiable con helmet o mascarilla panfacial en caso
de intolerancia o lesiones nasales. La VMNI será aplicada durante las primeras 24 horas
tras extubación con las mínimas interrupciones posibles, excepto para adaptación,
nutrición o higiene. Tras este período se sustituirá por oxigenoterapia convencional, con
FiO2 necesaria para SatO2 >92%.
7. CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO:
La CNAF es una terapia muy bien tolerada (incluso mejor que la oxigenoterapia
convencional). El único factor que puede influir es el flujo máximo aplicado a través de
las gafas nasales, ya que en pacientes aislados, flujos superiores a 40 litros por minuto
pueden ocasionar molestias locales a nivel de las fosas nasales. En estos casos,
pequeños ajustes del flujo resulten la situación. Puesto que el flujo es un factor
relacionado con el nivel de CPAP, se tendrá en cuenta el flujo que recibe cada paciente
por si tuviese relación con el grado de eficacia. Una vez estabilizado el flujo en cada
paciente este se mantiene constante. Al aplicarse a través de gafas nasales, el tiempo de
aplicación no es un factor limitante, puesto que no interfiere con la ingesta, ciclo vigiliasueño, capacidad de comunicación con familiares, etc. El control del cumplimiento se
realizará anotando el flujo aplicado a cada paciente exclusivamente.
La VMNI presenta mayores molestias a nivel facial y limita ingesta,
deambulación, relación con familiares, etc, por lo que además de los parámetros de
presión aplicados, el tiempo si puede ser un factor limitante. Aunque se aplica durante el
mayor tiempo posible las primeras 24 horas tras la extubación, es posible que no todos
los pacientes la reciban durante este período. Por lo tanto, para el control del
cumplimiento, se añadirá el tiempo real de aplicación.
8. TRATAMIENTO PREVIO Y CONCOMITANTE:
El tratamiento previo es dependiente de la indicación de la VM y será el
aplicado por los médicos responsables de cada enfermo. El único tratamiento
concomitante que podría interferir con el de objeto de estudio es la rehabilitación de los
pacientes en esta fase.
Este tratamiento incluye fisioterapia respiratoria, que se aplica por protocolo de
la Unidad en todos los pacientes con el diagnóstico de destete prolongado (más de 7
días de intentos de extubación y/o más de 3 desconexiones de VM fracasadas) o con el
diagnóstico de polimioneuropatía del paciente crítico. Es de presuponer por el sistema
de randomización que no sea una variable de confusión, aunque el estudio estadístico
incluirá un estudio multivariable en el que se añadirán estos posibles factores de
confusión.
Otros aspectos de la rehabilitación respiratoria en esta fase de evolución de los
pacientes incluye espirometría incentivada y manejo postural, principalmente la
sedestación. El protocolo de la Unidad incluye estas medidas en todos los pacientes, por
lo que no se añadirá como posible factor de confusión.
9. EVALUACIONES DEL ESTUDIO:
PACIENTES DE ALTO RIESGO DE FRACASO DE LA EXTUBACIÓN:
Monitorización: Se aplicará monitorización continua de ECG, SatO2 frecuencia
respiratoria, tensión arterial. Se analizará una muestra de sangre arterial para gasometría
a las 1-2 de iniciada la terapia para confirmar tolerancia, y posteriormente según
indicación clínica. Se considerará reintubación la necesidad de intubación tras las 72
horas siguientes a la extubación.
10. FINALIZACIÓN Y RETIRADA DE LOS SUJETOS:
La reintubación se define como necesidad de intubación orotraqueal en las 72
horas siguientes a la extubación. Si un paciente necesita ser intubado pasado este
período, se considera que la causa en independiente de la que motivó la primera
intubación. Lo mismo sucede con el fracaso respiratorio post-extubación. No obstante,
el seguimiento se prolongará hasta el alta hospitalaria para completar el estudio
epidemiológico, incluyendo estancia en Hospital.
En el caso de intolerancia a la CNAF o VMNI, el paciente sería retirado del
estudio, pero incluido en el análisis por intención de tratar. Los criterios de fracaso y
reintubación se exponen a continuación:
PACIENTES DE ALTO RIESGO DE FRACASO DE LA EXTUBACIÓN:
Criterios de reintubación inmediata: Parada cardíaca o respiratoria, pausas
respiratorias con deterioro del nivel de conciencia, gasping, aspiración masiva, agitación
no controlable con sedación, incapacidad mantenida para un manejo adecuado de las
secreciones respiratorias, bradicardia <50 lpm sintomática, deterioro hemodinámico sin
respuesta a administración de drogas vasoactivas.
Criterios de fracaso respiratorio: En las 72 horas tras extubación, al menos uno de los
siguientes: acidosis respiratoria (pH <7.35 con pCO2 >45 mmHg), SatO2 <90% o pO2
<60 mmHg con FiO2 ≥50%, taquipnea >35 respiraciones por minuto, deterioro del nivel
de conciencia (GCS ≤13 puntos) o agitación incontrolable, signos clínicos sugestivos de
fatiga muscular.
Criterios de fracaso respiratorio leve (para valoración de cambio a VMNI en
pacientes randomizados a CNAF): En las 72 horas tras extubación, al menos uno de
los siguientes: acidosis respiratoria (pH <7.35 con pCO2 >45 mmHg), SatO2 <90% o
pO2 <60 mmHg con FiO2 ≥40%, taquipnea >32 respiraciones por minuto, deterioro del
nivel de conciencia (GCS ≤13 puntos) o agitación incontrolable, signos clínicos
sugestivos de fatiga muscular.
11. MÉTODOS ESTADÍSTICOS:
Comparación de variables cuantitativas mediante Chi2 o test de Fisher´s según lo
apropiado. Las variables continuas cuantitativas se analizarán con el test de Student´s no
pareado. Los estudios de supervivencia en cuanto a fracaso respiratorio, reintubación y
mortalidad, se realizarán con curvas de Kaplan-Meier, con test de rango logarítmico
para la comparación entre los grupos. Se realizará un análisis de intención de tratar,
especialmente por el caso de pacientes de alto riesgo en que ante la presencia de
criterios de fracaso respiratorio leve se sustituya el tratamiento por VMNI. Se realizará
un test multivariable por regresión logística (forward step model), ajustando por
posibles factores clínicos de confusión.
BIBLIOGRAFÍA:
1.- MacIntyre NR. Evidence-Based Guidelines for Weaning and Discontinuing
Ventilatory Support : A Collective Task Force Facilitated by the American College of
Chest Physicians; the American Association for Respiratory Care; and the American
College of Critical Care Medicine. Chest 120: 375S.
2.- Williams R, Rankin N, Smith T, Galler D, Seakins P. Relationship between the
humidity and temperature of inspired gas and the function of the airway mucosa. Crit
Care Med 1996; 24: 1920-9.
3.- Girault C, Breton L, Richard JC, Tamion F, Vandelet P, Aboba J, et al. Mechanical
effects of airway humidification devices in difficult-to-wean patients. Crit Care Med
2003; 31: 1306-11.
4.- Chanques G, Constantin JM, Sauter M, Jung B, Sebbane M, Verzilli D, et al.
Discomfort associated with underhumidified high-flow oxygen therapy in critically ill
patients. Intensive Care Medicine 2009; 35: 996-1003.
5.- Ferrer M, Valencia M, Nicolas JM, Bernadich O, Badia JR, Torres A. Early
Noninvasive Ventilation Averts Extubation Failure in Patients at Risk. A Randomized
Trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 164-170.
6.- Nava S, Gregoretti C, Fanfulla F, Squadrone E, Grassi M, Carlucci A, Beltrame F,
Navalesi P. Noninvasive ventilation to prevent respiratory failure after extubation in
high-risk patients. Crit Care Med 2005; 33: 2465-2470.
7.- Ferrer M, Sellares J, Valencia M, Carrillo A, Gonzalez G, Badia JR, Nicolas JM,
Torres A. Non-invasive ventilation alter extubation in hypercapnic patients with chronic
respiratory disorders: randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1082-88.
8.- American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for
the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcareassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(4): 388-416.
9.- Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. 2001
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care
Med 2003; 31(4): 1250-1256.