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La Medicina Personalizada
Juan J Gomez-Reino
Jefe de Servicio de Reumatologia
Profesor Titular de Medicina
Hospital Clínico Universitario
Universidad de Santiago de Compostela
El proyecto genoma
•
1993 – 2003
secuenciacion de todo el genoma
carrera de Celera contra NIH
•
Los retos:
registrar los genes
– Descubrir su función
– Analizar las interacciones
– Estudiar las relaciones
La primera lectura del genoma humano costó
>80 millones €…
¿Porque estamos dispuestos a pagar
tanto dinero?
Las diferencias en el genoma de todos
ellos es <0.1%
La antigua genética
• Se refería a enfermedades que:
– Había un cromosoma extra o faltaba un
cromosoma o una parte del cromosoma
• Sindrome de Down, Sindrome de Turner,
Sindrome del cri-du-chat
– Habia una mutación en un único gen
• Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan,
fenilcetonuria
La antigua genética
•
Investigacion tradicional
Intuición
•
Hipotesis
Verificacion
Realizada a traves de una hipotesis
– Se sospecha que un gen pude participar en una enfermedad
– Se analiza su funcion en los tejidos relevantes
•
“Primero se hace una hipotesis y despues se mide”
La antigua genética
• Esta enfermedades
– Importantes a nivel personal y familiar pero…
– Son muy raras
– La genética juega un papel minimo en el
tratamiento
– El cuidado fundamental es el consejo genético
 9 de las 10 causas mas importantes de muerte
en USA tienen un componente génetico
•
•
•
•
?
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•
•
•
1. Enfermedades cardiacas
2. Cancer
3. Accidentes cardiovasculares cerebrales
4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
5. Accidentes
6. Gripe y neumonias
7. Diabetes
8. Suicidio
9. Enfermedades renales
10. Enfermedades hepáticas
No solo el genoma determina la salud
Enfermedad
de
Huntington
Esquizofrenia
Genes
Ambiente
Artritis
Reumatoide
Niveles de
HDL
0% 20% 40% 60% 80% 100%
No solo un gen determina la salud
a1, b1, c1
Gene 1
a5, b5, c5
a4, b4, c4
Gen 2
Gen 5
Gen 4
Gen 3
Ambiente
a2, b2, c2
a3, b3, c3
Las diferencias en la producción de un
mismo fenotipo (enfermedad)
Genes a, b, c….Mecanismo A
Genes d, e, f….Mecanismo B
Genes g, h, i….Mecanismo C
Sinovitis
Artritis Reumatoide
Las diferencias en la producción de un
mismo fenotipo (enfermedad)
Artritis Reumatoide
GENES
Respuesta a los
medicamentos
Remision o
curación
Comorbilidad
Las diferencias en la producción de un
mismo fenotipo (enfermedad)
Genes a, b, c….Mecanismo A
Genes d, e, f….Mecanismo B
Genes g, h, i….Mecanismo C
Sinovitis
Artritis Reumatoide
¿Que es un gen?
Un trozo de DNA que regula la producción de RNA
DNA
RNA(s)
Proteina(s)
GENE
Transcripción / traslación
FUNCION (es)
regulador
codificante
espaciador
1 Gen -> 1 o mas funciones
DNA
RNA(s)
Proteína(s)
Transcripción / translación
de 2 a 5
expresión génica
GEN
30 000 genes?
Adaptada de UNIFR Rusconi 2002
2-5 FUNCIONES
~ 150 000 funciones
El gen(OMA) y otros miembros de la
saga de las 'omicas'
TCACCATGCGT
CCTA
Genomica
estructural
ACGGATCA
AAAGTA
TTTAGAACAGGT
Genomica Funcional
(transcriptomica)
Genomica Funcional
(Proteomica)
Funcionomica
Morfonomica
UNIFR Rusconi 2002
mas
???
glicomica?
metabolomica
lipidomica
Organismo -> mas de 105 funciones
controladas por unos 30 000 genes
2m
2 mm
0.2mm
0.02mm
0.001mm
DNA
RNA Proteina
UNIFR Rusconi 2002
Los genes y las enfermedades
• Estudiar el genoma (30 000) e investigar su
asociación con la enfermedad
• Estudiar la expresión de los genes en los tejidos
enfermos
La contribución de la genómica/proteómica al
estudio de la artritis reumatoide
FUNCIÓN
PROTEOMA
GENOMICA ESTRUCTURAL
TRANSCRIPT.
GENOMICA FUNCIONAL
GENOMA
FARMACOGENOMICA
APLICACIÓN
CLINICA
DESARROLLO DE
MEDICAMENTOS
Investigación en genómica
•
gran capacidad de analisis
Datos
•
•
Analisis
Hypotesis
Investigación generada por los datos, sin sesgos, “Primero medir, luego
hacer la hipotesis”
IMPOSIBLE
(demasiados datos)
Decenas de miles de genes
Investigación en genómica
Gran capacidad
Gran capacidad
de screening
de analisis
Datos
Hipotesis generada por
inteligencia artificial
Interpretacion
Hipotesis
El desarrollo de las nuevos medicamentos
Una de las utilidades de la genómica
Genoma
30,000 Genes
diana
Descubrimiento
genes relevantes
Screening
medicamento
seleccion
Descubrimiento
medicamento
preclinica
Desarrollo
medicamento
Ensayo
clinico
Fase I
Fase II
Fase III
Mil millones$
10 años
Fase IV
medicamento
Diferentes genes diferentes medicamentos: Selección del medicamento
Las diferencias en la producción de un
mismo fenotipo (enfermedad)
Artritis Reumatoide
GENES
Respuesta a los
medicamentos
Remision o
curación
Comorbilidad
La farmacologia
variante
efectos adversos (farmacocinetica)
Efectos
efecto terapeutico (farmacodinamia)
variante
dosis
bueno
aceptable
inaceptable
• La farmacocinética o que hace mi cuerpo
con el medicamento
• La farmacodinamia o que hace el
medicamento con mi cuerpo
farmacocinetica
farmacodinamia
Acontecimientos adversos en pacientes
tratados con medicamentos
• Estimación en pacientes ingresados (1994):
– Serios: 6.7% (2.2 millones)
– Fatales: 0.3% (106,000)
(Lazarou et al. JAMA 1998)
• De los 27 medicamentos citados en la mayoría
de los estudios que se refieren a
acontecimientos adversos:
– 59% estan metabolizados por un enzima con una variante
allelica que metaboliza lentamente
(Phillips et al. JAMA 2001)
Las diferencias en la producción de la
respuesta a los medicamentos
variante
efectos adversos
Efectos
efecto terapeutico (eficacia)
variante
dosis
bueno
aceptable
inaceptable
Farmacogenomica
• El uso de la secuenciación de DNA para
predecir la respuesta a un medicamento
– Personalizar los medicamentos
– Producir menos acontecimientos adversos
Farmacogenética y Farmacogenómica
Definiciones sencillas
• Farmacogenética
– Variaciones individuales en el metabolismo y
distribucion de un medicamento controlado por los
genes
• Farmacogenómica
– Farmacogenetica + variación individual en la respuesta
a un medicamento
“El estudio de los factores genicos que
determinan la eficacia y la toxicidad de un
medicamento”
La farmacogenómica precedera al uso de la
genómica en otros campos de la medicina
• La relación entre el genotipo y el fenotipo es facil de
detectar.
• La variación genética es con frecuencia causada por un
solo gen o un numero limitado de genes bien
estudiados.
• Enzimas que metabolizan los medicamentos
• Dianas terapéuticas
• Los encimas que metabolizan los medicamentos son
mas variables que los otros genes.
• La experimentación es posible.
• La toxicidad puede tener implicaciones medico-legales.
Incentivos económicos para la
farmacogenómica
• Industria farmaceutica
Farmacogenomica => segmentación del mercado, pero:
– Ensayos clínicos mas faciles de realizar.
– Se podran recuperar algunos medicamentos.
• La industria relacionada con el diagnóstico médico
– Desarrollo de nuevos tests
• Los sistemas de salud
– Aumento del coste eficacia:
• Disminución de la toxicidad
• Aumento de la eficacia
• Menor uso de medicamentos
Lo que permitirá la farmacogenómica
• Medicamentos individualizados basados en su
eficacia y seguridad segun genotipo
• Reutilizacion de medicamentos rechazados por
sus efectos adversos
• Nuevos medicamentos para los diferentes
subtipos de enfermedades
Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y
“Medicina individualizada”
• Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos
huerfanos
– Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes
– Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de
tratar.
– Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados
• Intimidad genética
– Estratificacion de las poblaciones por su genotipo
– Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos
Un modelo de medicina individualizada
Información individual
Genoma
Transcriptoma
Proteoma
Metaboloma
Historia
clinica
Kit del
experto
Analisis en tiempo real
El paciente visita al medico
Mejor diagnostico y
tratamiento