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Estructura del Sistema Nervioso
Dra. María Mercedes Soberón L.
Puntos a tratar:
Estructura proteica de la membrana y
moléculas de adhesión celular.
Citoesqueleto de las neuronas y glias
Compartimentación intra e intercelular.
la colaboración metabólica (a través de sustratos) entre dos
compartimentos.
Sustratos neuronales y gliales en la
compartimentación.
Estructura de una Membrana
¿Qué tan diferente son las
membranas del sistema
nervioso de las demás
membranas?
Espesor aprox. 8nm lo cuál la hace
demasiado delgada para poder ser
observada por un microscopio
óptico.
Es rica en canales dependientes de
voltaje……
Proteínas de Membrana: Canales Iónicos
Principalmente importantes en neuronas
Excitabilidad
neuronal depende de
función de canales
iónicos.
TIPOS DE CANALES IÓNICOS
1. Abiertos por voltaje. Conformación
depende de diferencia de carga iónica a
ambos lados de membrana.
2. Abiertos por ligandos. Conformación
depende de unión con ligando
(neurotrasmisores, nucleótidos) que no
es el soluto que pasa por el canal)
Estructura General de un Canal Iónico
1) Un túnel central o poro a
través del cual fluyen iones
con respecto a su
gradiente electroquímico.
Filtro
2) Un filtro de selectividad, el
cual dicta a cuál ión se le
permitirá el paso a través Memb. celular
del poro, denominado
región P.
3) Una estructura que ejerce
la función de compuerta
controlando la probabilidad
conformacional de apertura
y cierre del canal
Memb. celular
Compuerta
Canal de Potasio Bacteriano (KcsA)
Compuestos por 4
subunidades
C/subunidad: M1 y
M2
Filtro selectividad
recubierto por
pentapéptido:
Gly-Tyr-Gly-Val-Thre.
Grupos C=O de
pentapéptido forma
recubrimiento del
filtro
Filtro
Memb. celular
Memb. celular
M2
M1
Compuerta
Canal iónico de Potasio activados por voltaje (Kv)
en Eucariotas, se abren por cambios en el voltaje
Presentan dos dominios importantes:
1. DOM. PORO:
4 subunidades homólogas
dispuestas
simétricamente con
hélices S5 y S6
conformando la
“compuerta” del poro
Filtro selectivo que
promueve paso de K+
2. DOM. SENSOR DE VOLTAJE: Hélices S1 – S4.
S4 elemento clave del sensor de voltaje.
Cambio de potencial más positivo, produce movimiento
de S4 que tira de S6 y abre compuerta
¿Cómo se
desactiva el
canal?
Péptido de
desactivación
1. Porción N-terminal de
péptido de desactivación
se ajusta dentro de
cavidad citoplasmática
del poro
2. Desactivado, liberación
de péptido y cierre de
compuerta
canales de potasio
dependientes de voltaje
KCNQ/(tipo M) ejercen un
importante control sobre la
excitabilidad neuronal.
Se han
identificado
mutaciones en los
cuatro miembros
conocidos de la
familia KCNQ que
son responsables
de ciertas formas
hereditarias de
epilepsia, de
arritmia y de
sordera en
humanos.
CAUSAS
1. Proteínas que lo forman no se ensamblen
correctamente y, por tanto, el canal queda
retenido en el interior de las neuronas y no
puede alcanzar la superficie celular.
Despolarización -50 mV
Canales de Potasio
1) Canales de K + dependientes
de voltaje (Kv)
2) Canales de potasio rectificadores hacia adentro (Kir)
Permiten el paso del potasio hacia el intracelular cuando la
membrana plasmática se encuentra a un voltaje más negativo que
su potencial de equilibrio y se encuentran cerrados a potenciales
más positivos
3) Estructura molecular de un canal de K+
sensible a ATP
receptor de sulfonilurea (SUR )
regula la apertura o cierre del
poro
(Mg-ADP lo activa)
(inhibe el canal)
Cada una de estas familias de canales de potasio puede a su vez
presentar subfamilias, dependiendo de la electrofisiología del canal o del
ligando que medie la apertura de tales proteínas
Canal Ca++
operado por
voltaje
Subunidad .
sirve de
anclaje para la
subunidad .1
Subunidad . 2
La subunidad  2
extracelular se une a
la  transmembrana
mediante un puente
disulfuro.
subunidad 
consta de 4
dominios
transmembrana
Sub unidad .1
Estructura
transmembrana
helicoidal que
consta de 4
dominios repetidos
que rodean el poro.
Canal Ca++ operado por voltaje Tipo N:
Canales Cav2
Constituido por canales de tipo N que corresponden a la
subunidad 1, se encuentran presentes en el tejido nervioso y
tienen 3 variantes : Cav2.1, Cav2.2 y Cav2.3.
Mutaciones del gen que codifica la subunidad Cav2.1 están
asociadas a enfermedades degenerativas del cerebelo y
ataxias.
Defectos en canales iónicos que son causa de
enfermedades hereditarias
Trastorno
hereditario
Tipo
canal
Gen
Consecuencia clínica
Migraña hemipléjica
familiar
Ca2+
CACNL1A4
Cefalea migrañosa
Ataxia episódica tipo 2
Ca2+
CACNL1A4
Ataxia (falta de equilibrio
y coordinación)
Ataxia episódica tipo 1
K+
KCNA1
Ataxia
Convulsiones
neonatales familiares
benignas
K+
KCNQ2
Convulsiones epilépticas
Mayoría de trastornos afectan movimiento de iones a través de
membrana de cél. musculares, nerviosas y sensoriales lo que
reduce la capacidad de estas células para desarrollar o trasmitir
impulsos
Tienen dos componentes
importantes:
1. Componente de
fijación, que protruye
al exterior de la
membrana en el
surco sináptico, y fija
el neurotransmisor
liberado de la
terminal presináptica.
1. Componente
ionóforo, que penetra
desde la membrana
al interior de la
neurona
Receptores de
Membrana
El componente ionóforo puede ser de 2 tipos:
- Un conducto de iones activado químicamente
- Conductos activados por ligando, cuyo paradigma
es el NMDA (-N-metil-D-aspartato-), verdadero
conglomerado o complejo de canales iónicos, que
pueden ser de 3 tipos principales: Canales de
sodio, Canales de potasio y Canales de cloruro.
También pertenecen a esta categoría los receptores
denominados AMPA (ácido propionico de alfa amino
3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol) /Kainate
Tipos Receptores de
Membrana
1. Ionotróficos
2. Metabotróficos
Receptores Ionotróficos
Determinan la apertura o cierre
de canales debido a que
producen despolarizaciones o
hiperpolarizaciones.
Es una respuesta rápida.
Algunos canales pueden
necesitar la unión de dos
neurotransmisores como es el
caso del receptor de Acetilcolina
o el receptor NMDA que necesita
glutamato y glicina.
La señalización tambien puede
ser intracelular, generalmente
fosforilando en la cara
citoplasmica del canal el
receptor, induciendo la apertura
del canal.
Receptores ionotrópicos de los
aminoácidos excitatorios
En razón de su afinidad por agonistas sintéticos:
NMDA, AMPA y Kainato.
a) la familia del receptor NMDA (-N-metil-D-aspartato),
b) la familia de los receptores AMPA (ácido
propionico de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol)
c) La familia de receptores KAINATO
Estudios de clonaje de receptores han
mostrado que hay un largo número de
potenciales subtipos de receptores en ambas
familias.
Estructura de
Receptores NMDA
Compuestos de
subunidades NR1 y
NR2.
Son permeables al
influjo de Ca2+ y al flujo
retrógrado de K+.
El sitio de unión del
glutamato está
localizado en la
subunidad NR2,
mientras que el sitio de
unión de su coagonista
obligatorio glicina está
situado en la subunidad
NR1.
Cuando se abre el canal regulado por
los NMDA, el Ca+2 y el Na+ entran en
la neurona y el K+ lo abandona,
dependiendo del potencial de la
membrana postsináptica.
Glutamato sólo provoca la abertura
del canal y cuando se une al receptor
NMDA, el poro se abre. Sin embargo,
con potenciales de membrana en
reposo negativos normales, el canal
se bloquea por lones Mg+2 y el
“bloqueo de magnesio” impide que
otros iones entren libremente en la
célula.
El Mg+2 sólo sale del poro cuando la membrana está desporalizada, lo que
habitualmente ocurre tras la activación de los canales de AMPA en las
mismas sinapsis y en las vecinas.
Receptor AMPA
moduladores positivos :
ciclotiazida y aniracetam.
Compuesto de cuatro
subunidades, c/subunidad
compuesta a la vez de 3
dominios transmembrana y
una solo dominio intra
citoplasmático.
Pueden ser receptores
homomérico, es decir tener
subunidad del mismo tipo
(ya sea GluR1, GluR2, GluR3
o GluR4), o como un
heterómero conformado por
4 subunidades distintas.
Antagonistas: NBQX,
GYKI y zinc.
Permite la entrada mayormente
de Na+ y sale K+, entrando sólo
determinada cantidad de Ca++
en el grupo de la subfamilia
GluR2.
Estructura del
receptor GABA-B
Se encuentra en la
membrana
plasmática tanto del
terminal
presináptico como
del terminal
postsináptico.
No está
emparentado con
canales de cloro
como el receptor
GABA-A, sino que
modulan canales de
calcio y de potasio
por una interacción
con la proteina G y
la adenil ciclasa.
Receptor
Nicotínico
Receptor de 250-270 kDa es un
pentámero formado por cuatro tipos
de subunidades distintas, 2α, β, , ,
total 5 subunidades.
Las cinco subunidades se encuentran ordenadas alrededor del eje central del
poro, que se encuentra formado por las hélices M2 de cada subunidad
presentando la estructura una simetría pentagonal.
Receptor Nicotínico
Anillo de residuos hidrofóbicos de Leu de hélices M2, se encuentran
tan próximas unas a otras que producen cierre del canal, impidiendo el
movimiento de iones.
Unión de acetil colina a subunidades , induce cambios
conformacionales alostericos originando ligero giro de hélices, que
mueve estas cadenas laterales hidrofóbicas alejándolas del centro del
canal y permitiendo el paso de iones.
cerrado
abierto
Canales iónicos operados por vías
metabólicas activadas por proteína G
El
neurotransmisor
actúa sobre el
receptor, que
activa una proteína
G, que activa la
adenil ciclasa y
que transforma el
ATP en
AMPcíclico.
Este AMPcíclico
puede actuar
sobre el canal de
membrana, que al
fosforilarlo, se
abre.
Receptores Metabotróficos
Liberan mensajeros
intracelulares
(AMPcíclico, DAG y
fosfolípidos).
Cuando el receptor
recibe el
neurotransmisor,
pone en
funcionamiento la
adenilatociclasa y el
ATP se transforma en
AMPcíclico.
Las neuronas granulares de
cerebelo en cultivo presentan
receptores metabotrópicos de
nucleótidos de tipo P2Y6, cuyo
agonista fisiológico específico
es el nucleótido, uridina
difosfato, UDP
Una vez actuado, es
destruido por la
fosfodiesterasa.
EL AMPcíclico activa
una proteinquinasa,
que fosforila una
proteína.
Las Dos Ramificaciones de la Ruta de
Fosfatidil Inositol
Molécula señalizadora
Receptor unido a
Proteína-G
Fosfolipasa C
activada
Subunidad -Prot-G
activada
Lumen del retículo
endoplásmico
Fosfolípido inositol
Proteinquinasa C
activada
Los receptores de
Ca+2, cuando
reciben el
neurotransmisor,
abren 1 canal de
Ca+2, entra Ca+2
extracelular y se
junta a la
proteína
calmodulina,
formando la
calmodulinaCa,++ que activa
una
proteinquinasa
que fosforila una
proteína.
Complejo
Ca++-calmodulina
Receptor Muscarínico
El receptor muscarínico
tiene forma de
serpentina acoplado a
una proteína G,
adenilciclasa y
fosfolipasa
Es el tipo predominante
de receptor colinérgico
en el cerebro, donde
parecen hallarse
involucrados en la
memoria y aprendizaje
(pueden estar
involucrados en
trastornos como la
depresión y manía). Los
receptores muscarínicos
superan a los nicotínicos
en un factor de diez a
cien.
Proteínas específicas presente en
SN
• La GP-350 una sialoglicoproteína, soluble unida a la
membrana, es específica del cerebro y está localizada en las
células piramidales y estrelladas.
• La sinaptina contenida en las vesículas sinápticas y en las
membranas plasmáticas de la sinapsis
• La D1, D2 y D3 son proteínas específicas del cerebro,
localizadas en las membranas sinápticas y que difieren en su
peso molecular.
• La P-400, proteína que está unida a las membranas y que se
halla solamente en el cerebelo, en las dendritas de las
células de Purkinje.
Proteína Precursora de
Amiloidea (APP)
Proteína que
pareciera ser
importante para
ayudar al
crecimiento y la
supervivencia de
las neuronas.
La APP puede
ayudar a curar a
aquellas neuronas
lesionadas y a que
algunas partes de
las neuronas se
desarrollen
después de una
lesión cerebral.
Está asociada con la membrana celular. Una vez que se ha
formado, la APP penetra la membrana de la neurona y queda
parcialmente adentro y parcialmente afuera de la célula.
CITOESQUELETO
EN SISTEMA
NERVIOSO
Función del Citoesqueleto
- Mantenimiento forma asimétrica de las
neuronas.
- Concentración diferentes elementos
estructurales en sitios específicos del
citoplasma, membrana o núcleo.
- Establecimiento de conexiones
interneurales y formación de sinapsis
Experimentos con animales en estados de
depresión han demostrado alteraciones en el
citoesqueleto: significativa reducción en
subunidad ligera de neurofilamentos
(Reines A. y col. Neuroscience 2004, 129:529-538)
Componentes del Citoesqueleto
microtúbulo
microfilamento
Filamento intermedio
o neurofilamento
Microtúbulos,
microfilamentos,
proteína unida a
microtúbulos 2 (MAP2)
Microtúbulos,
Neurofilamentos,
Proteína TAU
¿Cómo es que las vesículas y los
cargamentos sin membrana pueden
moverse a lo largo del citoesqueleto?
Proteínas motoras generan fuerzas
necesarias para mover objetos
dentro de una célula
- Cinesinas y Dineínas se mueven a
lo largo de los microtúbulos.
- Miosinas se mueven a lo largo de
microfilamentos
Cabezas
globulares
Se unen al microtúbulo y actúan
como máquinas generadoras de
fuerza que hidrolizan ATP.
Utilizan al microtúbulo como riel
Cinesina
-
+
dominio cola reconocimiento
de membrana lipídica de
vesículas a transportar,
probablemente por mediación
de las cadenas ligeras.
Tetrámero:
- Dos cadenas pesadas
idénticas
-Dos cadenas ligeras
idénticas
Transporte de
organelas mediado por
cinesina
Dineína
Cabeza generadora de fuerza
Purificada de tejido cerebral.
Consta: dos cadenas pesadas y
varias cadena intermedias y
ligeras.
Dineína
Se mueve de manera progresiva
a lo largo del microtúbulo hacia el
extremo MENOS del polímero,
contrario al sentido de la cinesina
Dineína
Cinesina
+
Sinapsis en SNC
Sitios de contacto Célula-Célula
altamente especializados
Proteínas transmembranas
de adhesión celular resultan
ser importantes en el proceso
de sinapsis:
-cadherinas,
-integrinas,
-neurexinas-neuroliginas,
-superfamilia de
Inmunoglobulinas, etc.
Moléculas de Adhesión Celular (CAM)
Ligandos
Glicoproteínas de membrana que
participan en la adhesión celular.
Extremo carboxilo terminal, se encuentra
fijo en citoplasma y en citoesqueleto.
Receptores
La región transmembrana, atraviesa la
membrana celular.
Membrana
plasmática
Citoplasma
COOH
Resto de glicoproteína se ubica
extracelularmente y termina en un
grupo amino. El aminoterminal, da
especificidad a la molécula para
unirse a otras CAMs.
Función
Se enlazan a receptores situados sobre la
superficie de las células.
Estructuralmente existen cuatro familias de
CAMS:
1.Cadherinas
2. Integrinas
Dependientes de Ca++
3.Selectinas
4. Superfamilia inmunoglobulinas
Moléculas de Adhesión Celular (CAM)
Otra
cadherina
Ligandos
Receptores
Presente en superficie de
células epiteliales.
Molécula de 700 – 750
aminoácidos
Cinco dominios: cuatro
contienen sitios de unión al Ca2+
Membrana
plasmática
Citoplasma
Cadherina
Tipos de Cadherinas
N-Cadherina, propia del tejido
neural, se expresa en el cerebro
pero también en el músculo
cardíaco y en células del
cristalino.
Integrinas
Compuestas por dos
subunidades diferentes
(heterodímeros):
subunidad alfa
(con 17 tipos
diferentes)
subunidad beta
(con ocho tipos
diferentes)
Sitio de enlace RGD (ArgGly-Asp) que reconoce la
fibronectina
Cateninas
Proteína que interviene en dos procesos totalmente distintos:
1) como proteína estructural que forma parte de uniones entre
células vecinas, constituyendo así un fuerte ensamblaje que
conecta las células entre sí.
2) Interactúan con el dominio citosólico de las E-cadherinas, pero también
se encuentran en el núcleo donde se asocian con la molécula LEF-1, la
cual favorece la expresión de determinados genes.
La unión de la proteína de adhesión a su ligando es capaz
de alterar la expresión génica de la célula.
Proteína JAB, puede
encontrar asociada a
dominio citosólico de
integrinas y también en el
interior del núcleo celular.
Que salte de un lugar a otro
dependen de si la integrina
está unida a su ligando o
no.
En el interior del núcleo
JAB1 activa a factores de
transcripción c-jun que
favorecen la expresión
génica